1、心血管疾病危险因素综合防治,全球糖尿病持续高发，至2030年患病人数还将增加54%,Shaw JE, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Jan;87(1):4-14.,荟萃91个国家研究，计算全球各地区20-79岁成人在2010年和2030年患病率和估算的患者数。世界范围内糖尿病患病率为6.4%，约有2.85亿成人患病。预计到2030年，糖尿病患病率将增加到7.7%，影响达4.39亿人。,各地区患病率按照当年世界年龄分布标准化。 EMME，即东地中海和中东地区。,糖尿病性视网膜病变,是成人失明的主要原因1,2,糖尿病肾病,是终末期肾病的主要原因3,4,心
2、血管疾病,中风,心血管死亡和中风增加2-4倍5,糖尿病神经病变,是导致下肢非创伤性截肢的主要原因7,8,糖尿病患者中，10例患者有8例死于CV事件6,2型糖尿病引发的并发症严重危害患者健康,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch
3、 ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,糖尿病患者常合并多重心血管危险因素,从糖尿病数据库中抽取4616例2型糖尿病患者资料，其中腹型肥胖64%；全身性肥胖56%；高血压45%；高TG血症39%；低HDL-C 血症25%；蛋白尿21%。共计有3537例（76.6%）糖尿病患者合并2 个以上的代谢异常。,许樟荣, 等. 中国糖尿病杂志. 2006;14(4):250-2.,心
4、血管疾病是2型糖尿病患者最常见的死因,Brun E, et al. Diabetes Care. 2000 Aug;23(8):1119-23.,VDS研究纳入5,818例45岁的2型糖尿病患者，随访10年，共有2,328例患者死亡，974例患者因心血管原因死亡。VDS研究中，心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死因。,可控性危险因素高血压血脂异常超重/肥胖或缺乏运动吸烟精神紧张动脉粥样硬化性心血管并发症是2型糖尿病致死致残的主要机制合理应用抗血小板药物对于改善患者心血管预后至关重要1,2肾脏也是2型糖尿病最常累及的靶器官之一研究显示，微量白蛋白尿是早期肾脏损害的可靠标志，并与患者心血管预后密切相
5、关3,4,不可控性危险因素增龄男性性别早发心血管病家族史种族,1. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al. Diabetes Care 2007;30:162-172.2. Antithrombotic Trialists(ATT) Collaboration. Lancet 2009;373:1849-1860.3. Garg JP, Bakris GL. Vasc Med 2002;7:35-43.4. Klausen K, Borch-Johnsen K, Feldt-Rasmussen B, et al. Circulation 2004;110
6、: 32-35.,2型糖尿病患者需干预多重心血管危险因素,2011年ADA糖尿病防治指南：除非有禁忌，都应接受多重风险干预,糖尿病患者预防心血管并发症：异常风险因素（包括：血脂异常、高血压、吸烟、阳性家族史、早发冠心病和其他微血管、大血管疾病）都应被治疗，患者必要时应同时接受阿司匹灵、他汀、ARB或ACE抑制剂治疗，除非对该类药物存在禁忌。,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2011 Jan;34 Suppl 1:S11-61.,ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南推荐：心血管疾病患者应综合控制多重危险因素,Lars Ry
7、dn, et al. Eur Heart J (2007) 28(1): 88-136.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,达到治疗目标值患者比例 (%),HbA1c 6.5%,总胆固醇 175 mg/dL,甘油三酯 150 mg/dL,收缩压 130 mmHg,舒张压 80 mmHg,15%,72%,46%,72%,58%,在众多代谢指标中,血糖控制情况不甚理想,Gaede P, et al. N Engl J Med 2003; 348:383393.,控制血糖，是否是心血管风险管理中必不可少的组成部分？,控制血糖与并发症关系的探索与实践,1970,1990,2000,2
8、010,关于控制血糖与并发症关系的世纪之争,哈佛医学院Joslin糖尿病中心Alexander Marble,糖尿病并发症是否可以预防？,耶路医学院Philip Bondy,与往常一样，这场争论热闹非凡但是没有得出任何结论，大家都认为需要前瞻性研究来回答这个问题。 Josilin糖尿病学,控制血糖可以预防糖尿病并发症,控制血糖不能预防糖尿病并发症,UGDP研究首次探讨控制血糖能否减少糖尿病并发症,研究名称：大学组糖尿病计划研究（University Group Diabetes Program）研究目的：评估控制血糖能够降低糖尿病并发症发生风险研究设计：前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照8
9、23例新诊断的糖尿病患者，随机分为胰岛素剂量调整组（n=204）、胰岛素剂量标准治疗组（n=210，1016U/天）、甲苯磺丁脲组（n=204，1.5g/天）和安慰剂组（n=205，剂量同甲苯磺丁脲组），随访5年。,Goldner MG, et al, JAMA. 1971, 218(9): 1400-10.,“由于未能表明“改善血糖控制”预防或延缓并发症的作用，在医学界掀起了激烈的争论。虽然UGDP是值得称赞的尝试，但毫无疑问，若放在今天，其研究方案肯定不同。然而由于无法重复这一研究，该结论被忽视，只是在磺脲类药物说明书中提及该类药物需谨慎使用。”Joslin糖尿病学,DCCT研究：控制血糖
10、与1型糖尿病并发症关系的探索,研究名称：糖尿病控制和并发症试验（Diabetes Control and Complication Trial)研究目的：确定强化治疗对1型糖尿病慢性并发症的影响研究设计：1441例1型糖尿病患者随机分入传统治疗组(避免出现高血糖或低血糖临床症状，每日注射胰岛素1或2次，测血糖1次)或强化治疗组（控制血糖接近正常水平），平均随访6.5年。,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-986,强化降糖组微血管并发症显著降低,视网膜病变,
11、76%,微量白蛋白尿,34%,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-986,常规治疗组,强化治疗组,常规治疗组,强化治疗组,患者百分比（%）,患者百分比（%）,研究时间（年）,研究时间（年）,强化治疗组,常规治疗组,EDIC研究(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)即糖尿病干预和并发症流行病学研究：对参加DCCT研究的1型糖尿病队列人群的观察性随访研究。纳入1388例(96%)DCC
12、T的生存者。EDIC研究将亚临床动脉粥样硬化作为指标，检测颈动脉内膜中层厚度,分析随访期间血糖控制情况、内膜中层厚度，以及与心血管事件的关系。,“记忆效应”的提出：DCCT/EDIC研究,DCCT/EDIC研究HbA1c变化情况,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-986,常规组7.81.3,强化组7.91.3,常规组9.11.5,强化组7.4 1.1,研究时间（年）,DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med.
13、 2005;353:2643-53.,任一心血管事件风险*,Time (years),42% Risk(9%63%)P = 0.02,57% Risk(12%79%)P = 0.02,心血管死亡，非致死性心梗,卒中*,0,0.12,0.08,0.10,0.06,0.04,0.02,0,5,10,15,20,0,0.12,0.08,0.10,0.06,0.04,0.02,0,5,10,15,20,DCCT ends,DCCT ends,A1C 7.1% vs 8.9%,*累计发生率,DCCT/EDIC： 强化降糖长期效应心血管终点改善,UKPDS研究：控制血糖与2型糖尿病并发症的里程碑,研究名称
14、：英国前瞻性糖尿病研究（the United Kingdom Prospective Diabetes Study）研究目的：强化降糖、降压治疗对2型糖尿病慢性并发症的影响研究设计：多中心、随机、对照研究5012例新诊断2型糖尿病患者，其中4209例随机分为强化降糖组（磺脲类或胰岛素，超重患者用二甲双胍）或饮食控制组，随访时间平均为10年。,UKPDS Group ,Lancet 1998; 352: 83753,强化降糖组微血管并发症显著降低但大血管并发症未见显著降低,利于饮食控制组,UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.,UKPDS后续10年随访,19
15、97# in survivor cohort,2002,2007# with final year data,2,118磺脲类/胰岛素,Clinic,Questionaire,1,010磺脲类/胰岛素,880常规治疗,Clinic,Questionaire,379常规治疗,2,79二甲双胍,Clinic,Questionaire,136二甲双胍,Mean age 62 8 years,Mortality 44%(1,852)Lost-to-follow-up 3.5%(146),Rury R. Holman,et,al. N Engl J Med 2008;359:1577-89.,UKPDS
16、研究后续10年患者HbA1c变化,UKPDS研究结果公布,UKPDS研究结果公布,常规治疗组,常规治疗组,强化治疗组：磺脲类/胰岛素,强化治疗组：二甲双胍,Rury R. Holman,et,al. N Engl J Med 2008;359:1577-89.,早期血糖控制带来长久收益,After median 8.5 years post-trial follow-up,RRR=Relative Risk Reduction(相对风险下降) P=log Rank,终点事件：强化血糖控制的“记忆”,Rury R. Holman,et,al. N Engl J Med 2008;359:1577
17、-89.,“在20世纪末完成的这两项研究给糖尿病患者和他们的治疗团队一个明确的结论，严格控制血糖可改善预后，终于结束了这个有关治疗的核心问题上长达50年的争论。”Joslin糖尿病学,DCCT/UKPDS两大里程碑式研究结束“血糖控制与并发症关系”的世纪之争,特定的降糖药物能否降低糖尿病并发症，尤其是心血管疾病发生风险？,探索：特定的降糖药物,评估吡格列酮对2型糖尿病患者大血管病变的影响：PROactive研究,研究名称：吡格列酮前瞻性大血管事件临床研究（PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events）研究设计：前
18、瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组5238例T2DM随机分组：安慰剂组（n=2633）和吡格列酮组（n=2605例），剂量为15mg qd开始，逐渐加至45mg qd，最短治疗2.5年。两组受试者均维持原治疗方案进行降糖、控制饮食，调脂及抗血栓等不变。,Dormandy JA, et al, Lancet 2005; 366: 1279-1289.,吡格列酮降低主要终点未获得统计学差异，但显著降低次要终点16%,事件发生比率(%),随机分组后时间(月),按3年时间估测的主要终点包括：全因死亡，非致死性心梗（包括无症状心梗）、卒中、急性冠脉综合症，腿部截肢，冠脉血运重建或腿部血运重建
19、。次要终点包括：全因死亡，非致死性心梗（包括无症状心梗）或卒中。,John Dormandy,et, al , Lancet 2005; 366: 1279-1289.,吡格列酮组(n=2605)（514例事件）安慰剂组（n=2633）（572例事件）,吡格列酮组(n=2605)（301例事件）安慰剂组(n=2633)（358例事件）,事件发生比率(%),随机分组后时间(月),主要终点,次要终点,16%,STOP-NIDDM研究：阿卡波糖显著降低IGT人群2型糖尿病风险,Chiasson JL,et,al,Lancet 359: 2072-2077, 2002,进展为2型糖尿病的比例,随访时间
20、（天）,阿卡波糖,安慰剂,阿卡波糖是唯一被证实能够降低IGT人群心血管风险的降糖药物,多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，纳入1429例IGT患者。比较其使用拜唐苹干预3年后，对心血管疾病的影响，共714例患者接受拜唐苹100 mg每日3次治疗，结果显示：拜唐苹能够显著降低IGT患者高血压，心肌梗死和任一心血管事件的发病风险。,任一心血管事件定义为：心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、血管再通术、卒中/脑血管意外、外周血管病变、心绞痛,Chiasson JL, et al. JAMA. 2003; 290(4):486-94.,P=0.0059,P=0.0226,P=0. 0326,-34%,-9
21、1%,- 49%,高血压,心肌梗死,任一心血管事件,风险降低（%）,探索：特定的血糖控制目标,特定的血糖控制目标是否可减少糖尿病并发症,尤其是心血管疾病发生风险?,HbA1c控制目标,ACCORD研究,研究名称:糖尿病控制心血管危险行动(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)研究目的：评估强化血糖控制、调脂以及强化血压控制，能否有效降低心血管风险。研究设计：多中心、随机、双重22析因分析10251例2型糖尿病患者（合并两种以上心血管危险因素或已患心血管疾病）随机分为强化降糖组（目标HbA1c6%）和标准治疗组（目标HbA1c 7%7
22、.9%），平均随访3.5年,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, N Engl J Med 2008;358:2545-59.,强化降糖组主要终点未见显著降低，全因死亡风险显著高于常规治疗组,主要终点：复合终点，至首次发生非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中或心血管原因死亡 次要终点：全因死亡,发生事件的患者（%）,The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, N Engl J Med 2008;358:2545-5
23、9.,发生事件的患者（%）,常规治疗组,常规治疗组,强化治疗组,强化治疗组,主要终点,全因死亡,时间（年）,时间（年）,VADT研究,研究名称:退伍军人2型糖尿病血糖控制与血管并发症研究(Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes)研究目的：评估强化血糖控制对病程较长2型糖尿病患者心血管事件的影响研究设计：1791例美国退伍军人，均为高危中老年2型糖尿病患者，有40%受试者在受试前发生过CVD事件，入组时HbA1c为9.5%，强化血糖治疗组的治疗目标是将HbA1c控制在6.0%以下,标准
24、组为89%，随访时间11.5年,William Duckworth, et, al, New England Journal of Medicine.2009, 360:129-139.,强化治疗组主要终点和心血管死亡未有显著改善,William Duckworth,et,al, New England Journal of Medicine.2009, 360:129-139.,主要终点：首次发生任意心血管复合终点事件（心肌梗死、卒中、心血管死亡、新发或恶化的充血性心衰）、需要手术的心血管、脑血管或外周血管病变、手术不能治愈的冠心病、截肢或缺血性坏疽。,时间（年）,时间（年）,生存率,生存率
25、,强化治疗组,强化治疗组,常规治疗组,常规治疗组,主要终点,心血管死亡,特定的 降糖药物,+,特定的 血糖控制目标,特定的降糖药物、特定的血糖控制目标是否可减少糖尿病并发症,尤其是心血管疾病发生风险?,探 索,ADVANCE研究The Action in Diabetes and Vascular Disease：Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation,研究目的：评估强化血糖控制和强化血压控制对大血管和微血管的影响研究设计：多中心、随机、双重22析因分析11140例2型糖尿病患者，患者平均年龄66岁，平均病程8
26、年，平均HbA1c水平7.5%。强化降糖治疗组(HbA1c靶目标值6.5%)或标准治疗组(HbA1c靶目标值根据当地指南制定),The ADVANCE Collaborative Group, N Engl J Med 2008;358:2560-72.,强化降糖组主要大血管事件和全因死亡率无显著差异,The ADVANCE Collaborative Group, N Engl J Med 2008;358:2560-72.,强化降糖缘何未获得预期心血管收益？三大机构发布联合声明为强化降糖解惑,美国糖尿病学会（ADA）,美国心脏学会（AHA）,美国心脏病学会基金会（ACCF）,ACCORD,
27、 ADVANCE和VADT研究的结果是什么？ACCORD研究强化治疗组死亡率增加的可能解释？强化治疗为何未获得预期心血管收益？研究结果对临床诊治的启示？,JAY S. SKYLER ,et ,al, Diabetes Care. 2009, 32:187-192.,启示:终点收益的前提把握干预时机,启示:“一刀切”的控制目标不适合所有患者,启示血糖目标“个体化”对于糖尿病病程短、预期寿命较长且无明显心血管疾病的患者，在不发生严重低血糖和其他治疗相关不良反应的情况下，可将HbA1c控制在50,Pyrl K, Pedersen TR, Kjekshus J, et al. Diabetes Car
28、e. 1997;20:614-620. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, et al. Circulation. 1998;98:2513-2519. Garber AJ. Diabetes Obes Metab. 2002;4(suppl 1):S5-S12.,STENO-2研究：多重危险因素干预显著降低心血管事件和全因死亡风险,多重危险因素干预：降压、降糖、降低胆固醇和甘油三酯水平主要复合终点：复合CV死亡、非致死性心梗、CABG、PCI、非致死性卒中、因PAD截肢或手术,Peter Gde,et, al N Engl J Med 2008;358:580-91.,任何心血管事件累计发生率（%）,累计死亡率（%）,随访时间（年）,随访时间（年）,常规治疗组,强化治疗组,P0.001,常规治疗组,强化治疗组,P=0.02,累计死亡率,任何心血管事件累计发生率,总 结,糖尿病患者常常合并多重心血管风险因素，同时干预，获益更多大量心血管领域血糖管理的探索与实践为心血管疾病血糖管理的临床收益奠定坚实基础。临床研究的启示：心血管疾病血糖管理应早期干预，个体化治疗策略，重视降糖药物的心血管安全性，避免低血糖，多重危险因素综合管理。,
