1、第 二 章,药物效应动力学(Pharmacodynamics),药物效应动力学,研究药物对机体的作用及作用机制。,定义,药物与细胞靶点之间相互作用所引起的生化、生理和形态学变化。药物作用的全过程和分子机制。,内容,第 一 节,药物的基本作用,一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应三、量效关系四、构效关系,药物作用（drug action）药物与细胞靶点结合所引起的反应。启动因素药理效应（pharmacological effect）药物引起机体生化、生理功能或形态学变化。结果,一、药物作用与药理效应,兴奋（excitation）抑制（inhibition）,松弛的睫状体悬韧带,前凸的晶状
2、体,收缩的睫状肌,阿托品,毛果芸香碱,药物作用类型,兴奋（excitation）抑制（inhibition） 病理状态 生理状态 肾上腺素BP休克正常血压 阿司匹林退热发热正常体温 呋噻米尿量肾衰 正常尿量 胰岛素血糖糖尿病正常血糖,药物作用类型,药理效应选择性（Selectivity）,定义：指药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。选择性高：作用靶点专一、效应范围窄选择性低：作用位点多、效应范围广 药物选择性低是产生药物副作用的基础。,药理效应特点,表现：相同、相反或双向 去甲肾上腺素、肾上腺素形式：直接、间接 兴奋受体升高血压 直接作用 去甲肾上腺素 升压负反馈心率减慢 间接作用产生
3、速度：快、慢,效应速度,快慢与作用机制有关作用于膜受体、离子通道 快作用于胞内受体 较慢耗竭递质或激素 缓慢临床意义指导医生用药患者理解、积极配合,药物效应的产生,作用靶点达到有效浓度作用靶点 药物效应的性质和药物作用的选择性病原体与人组织细胞的结构差异青霉素诺氟沙星（氟哌酸）不同病原体之间组织细胞的结构差异磺胺 抗菌乙胺嘧啶 抗疟甲胺蝶呤 抗肿瘤,第 一 节,13,药物的基本作用,一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应三、量效关系四、构效关系,治疗作用（therapeutic effect）, 符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用,“急则治其标，缓则治其本”,不良反应,不符合用药目的
4、，并引起患者其他病痛或危害的反应。,机制相关的不良反应副反应、毒性反应、后遗效应、停药反应机制不相关的不良反应变态反应、特异质反应,不良反应分类,图中 ：代表连续给药维持期间,不良反应与药物浓度关系示意图,side reaction,toxic reaction,after effect,withdrawal reaction,allergic reaction,idiosyncrasy,withdrawal,最小有效浓度,最小中毒浓度,drug concentration,time,副作用 (side effect), 治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用原因：药物作用的选择性低特点 一般较
5、轻微的、可逆的功能性变化 随治疗目的改变而改变 药物固有的、治疗量下发生的，常难以避免 一般可预知，有些可设法纠正, 剂量过大或用药时间过长，使体内药物蓄积过多引起的严重的不良反应。特点严重的、不可逆的功能性变化或器质性损伤，可危及生命可预知的，应设法避免 急性毒性慢性毒性（特殊毒性：致癌、致畸胎、致突变反应）,毒性反应 (toxic reaction),后遗效应 (after effect) 阈浓度下残留的药理效应停药反应 (withdrawal reaction) 长期用药，突然停药后，病情恶化。变态反应 (allergic reaction)常见于过敏体质病人与剂量无关、药物原有效应无关
6、，不易预知特异质反应 (idiosyncrasy) 见于少数特异体质病人,第 一 节,22,药物的基本作用,一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应三、量效关系四、构效关系,药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系。量反应 (graded response) 效应可用连续数值表示的反应：血压、心率或尿量的升降等质反应 (quantal response, all-or-none response) 效应用全或无的方式表现的反应：阳性或阴性、有效和无效、生存或死亡,量效关系(Dose effect relationship),量反应的量效曲线,直方双曲线图,量-效曲线图,剂量或浓度,药物浓
7、度的对数值,对称S型曲线,量反应的量效曲线,lgC,最大效应,量反应的量效曲线特定位点,最小有效量（minimum effective dose）或称最小有效浓度（minimum effective concentration）指能引起效应的最小药量或最小药物浓度。或称阈剂量或阈浓度斜率（slope）定义：量效曲线在效应量的大约16 - 84%的区段大致呈直线，该段直线与横坐标夹角的正切值。斜率大：微小剂量变化即可引起效应明显改变,效能（efficacy）又称最大效应（maximal effect, Emax) 药物的药理效应的最大值。,效价强度（potency intensity）引起等效反
8、应（一般采用50%效应量）的相对浓度和剂量。药理作用性质相同的药物之间等效剂量的比较。其值越小则效价强度越大。,量反应的量效曲线特定位点,效能比较：,A=C=DB,效能与效价比较,BACD,效价比较：,效应（%）,100,50,比较各种利尿药的效能和效价,个体差异（individual variability）,给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。,平均值 (average value),标准差(standard deviation),质反应量效曲线,a. 常态分布曲线,按药物浓度或剂量的区段出现阳性反应频率作图。,b. S型量效曲
9、线,按剂量增加的累计阳性阳性反应百分率作图。,a,b,药物效应和毒性,半数有效量,半数致死量,50% effective dose, ED50,50% lethal dose, LD50,药物效应和毒性,安全范围 (margin of safety) LD1 ED99的值或 LD5ED95之间的距离,药物安全性指标,药物效应和毒性的量效曲线,治疗指数（therapeutic index, TI）,TI = LD50/ED50 ，表示药物的安全性如量效曲线与剂量毒性曲线不平行，则TI值不能完全表示药物安全性,治疗指数、安全范围等无法提示剂量无关的过敏性休克或特殊类型的慢性毒性反应。,35,量效关
10、系小结,药理效应,第 一 节,药物的基本作用,一、药物作用与药理效应二、治疗作用和不良反应三、量效关系四、构效关系,构效关系(structure activity relationship, SAR), 结构与药理活性或毒性之间的关系 化学结构相似的药物与相同的靶点可通过分子间力的相互作用相结合，引起相似或相反的效应。 构型改造 基本结构 药效/毒性改变意义：深入认识药物的作用机制指导临床用药 开发新药,第 二 节,药物的作用靶点,药物作用靶点,靶点（target） 药物与机体细胞结合的部位。器官组织细胞分子水平：受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等,作用机制,受体：药物作用的主要
11、靶点对酶的影响理化反应参与或干扰细胞代谢 影响生理物质转运作用于细胞膜的离子通道影响核酸代谢非特异性作用基因治疗,第 三 节,药物与受体,一、受体分类,受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置,G蛋白偶联受体配体门控离子通道受体酶活性受体 细胞内受体,原则,亚型,G-蛋白偶联受体,胞外：N-端、识别配体中段：7次跨膜 -螺旋胞内：C-端和连接第5、6个跨膜螺旋的胞内环上都有G蛋白的结合位点。,通过cAMP、三磷酸肌醇（IP3）、二酰基甘油（DG）及Ca2+等，产生生物效应。,一类由GTP结合调节蛋白组成的受体超家族。,结构,信号传导,如：N型ACh、GABA、5-HT受体,配体门控离子通
12、道受体,构成：配体结合部位 + 离子通道,酶活性受体,45,位于细胞膜上，由受体和胞膜内侧的蛋白激酶组成。酪氨酸激酶受体：胰岛素、表皮生长因子受体非酪氨酸激酶受体：生长激素、干扰素,胞外：配体结合区中段：跨膜胞内：酪氨酸残基（磷酸化）,又称细胞核激素受体，存在于细胞质和细胞核内。形成激素-受体复合物后，在核内产生调控基因转录作用。 如：肾上腺皮质激素受体 甲状腺素受体 维生素A、D受体,细胞内受体,46,二、药物-受体相互作用与细胞内信号转导途径,47,细胞跨膜信息传递(transmembrane signaling),配体,受体,第二信使,效应蛋白,生理效应,信号中止,G-蛋白,49,细胞内
13、信号转导途径,2+,细胞信息转导系统与药物,影响信息分子作用拟似药、拮抗药影响信息分子代谢酶AChE、MAO、ACE影响信息接收系统通道阻滞药影响细胞内信息转导磷酸二酯酶抑制药消除外源性有害信息抗生素,50,三、受体的调节,受体的数量、亲和力和效应力受到生理和药理因素影响。,调节方式,受体脱敏：对受体激动药反应下降。 激动药特异性脱敏、激动药非特异性脱敏 受体增敏：长期用拮抗药造成 突然停药可致“反跳”。,四、药物与受体相互作用的学说,1908年，Ehrlich进提出受体（receptor）概念。药物必须与受体进行可逆性和非可逆性结合才可产生作用。受体的基本特点：特异性识别与之相结合的配体（l
14、igand）或药物；药物-受体复合物可引起生物效应。,受体概念的提出,1878年，Langley提出细胞内存在能与药物结合的物质。,受体和配体,受体的特性特异性（specificity）饱和性（saturability)竞争性（competitive)可逆性（reversibility)内源性配体（endogenous ligand）神经递质、激素、活性肽等外源性物质化学结构与内源性配体相似的药物或毒物,药物与受体相互作用的学说,（一）占领学说 （occupation theory） Hill（1909）、Clark（1926）、 Gaddum (1937) 受体只有与药物结合才能被激活并产生
15、效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。,Ariens（1954）： 药物与受体结合不仅需要有亲和力，还需要有内在活性（intrinsic activity，）。内在活性：药物与受体结合后产生效应的能力。Stephenson（1956）提出：储备受体：活性高的药物秩序与一部分受体结合就能产生最大效应，剩余未结合的受体称为储备受体。沉默受体：激动药占领受体必须达到一定阈值才开始出现效应，阈值下被占领的受体称为沉默受体。,（一）占领学说,(二) 速率学说 （rate theory）,Paton ，1961药物效应产生的重要因素:药物分子和受体结合与分离的速率，即药
16、物分子与受体碰撞的频率。效应的强弱与其占有受体的速率成正比，与其占领受体的数量无关,药物与受体相互作用的学说,（三）二态模型学说 （two-state model theory）,药物均可与R*和R两态受体结合，其选择性取决于对两态受体的亲和力。,药物与受体相互作用的学说,同一受体有两种构型状态：,R*与R处于动态平衡，可相互转变。,二态模型示意图,L,L,R*,R,LR*,LR,激动药: L,部分激动药: P,拮抗药: I,R*与R处于动态平衡箭头粗细表示亲和力大小,五、作用于受体的药物分类,（一） 激动药（agonist）（二） 拮抗药（antagonist）,激动药(agonist),既
17、有亲和力又有内在活性（），能与受体结合并激动受体而产生效应的药物。激动药分类：根据内在活性完全激动药（full agonist）： =1部分激动药（partial agonist）： YZ,Figure B亲和力: A=B=C, 内在活性：ABC.,三种激动药与受体亲和力和内在活力比较,受体与药物反应动力学,73,特异性调控受体活性的实验技术,Zhang F, Nat REV, 2007,Optogenetics,470 nm,589 nm,loxP,lox2272,flip and excision(FLEX) system,Optogenetic stimulation of A2AR n
18、eurons in the NAc,A2ARp,CRE,AAV,Durieux et al., Nat Neurosci 2009,The FLEX cassette places the ChR2 gene into the cassette in reverse order and so a non-sense transcript is always produced. The presence of cre-recombinase however reverses the sequence and permits transcription. This design confers g
19、reat selectivity with respect to channel expression in the CNS.,Optogenetics,Gero MiesenbckOxford University,Karl DeisserothStanford Univ.,Boris ZemelmanUniv. Texas,Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs,77,Bryan L. RothUniversity of North Carolina School of Medicine,DREADD “desi
20、gner receptors exclusively activated by a designer drug”,loxP,lox2272,flip and excision(FLEX) system,DREADD stimulation of A2AR neurons focally in mice,AAV,A conditional “DREADD” system,hM3Dq,pA,hSyn,WPRE,ITR,ITR,hM3Dq = stimulatory GPCRhM4Di = inhibitory GPCR,hM4Di,pA,hSyn,WPRE,ITR,ITR,I.p. Clozapine-N-oxide (CNO)-activated DREADDs:,WPRE, woodchuck hepatitis virus posttranscriptional regulatory element,Pharmacogenetic modulation of orexin neurons alters sleep/wakefulness states in mice,Sasaki et al., PLoS ONE 2011,hM3Dq stimulatory GPCR,hM4Di inhibitory GPCR,
