1、肾脏血管炎,赵明辉北京大学第一医院肾脏内科北京大学肾脏病研究所,系统性血管炎systemic vasculitis,血管炎的概念血管壁的炎症/纤维素样坏死血管炎的分类继发性如系统性红斑狼疮原发性1994年Chapel Hill血管炎命名意见,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）,大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki 病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）显微镜下型多血管炎（Micros
2、copic polyangiitis, MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,大血管炎,巨细胞性（颞）动脉炎Takayasu（高安）动脉炎,Takayasu动脉炎,亚洲和非洲多见，青年女性为主侵犯主动脉及其分支，可有动脉瘤肾动脉狭窄少见表现为主动脉弓综合征、跛行、无脉症和肾血管性高血压，血沉快炎症多从中层开始，急性期炎症细胞浸润，可有轻度局灶坏死，可有肉芽肿。慢性期为透壁的纤维化很少有肾实质动脉受累和肾小球肾炎,大动脉炎累及肾动脉，内膜和中层增厚，管腔狭窄。内膜与中层交界
3、处慢性炎细胞浸润。HE x 10,巨细胞性（颞）动脉炎Giant cell (temporal) arteritis,多见于50岁以上白种人，特别是北欧血统50%伴有风湿性多肌痛（PMR，polymyalgia rheumatica），特点为颈、肩、髋疼痛和僵硬，血沉快易侵犯颈外动脉的颅外分支，50%为颞动脉炎，特点为沿动脉壁的结节、压痛、血管变硬或脉搏减弱病理表现同Takayasu动脉炎，肉芽肿以内弹力膜为中心很少有肾实质动脉受累和肾小球肾炎,中等血管炎,结节性多动脉炎（PAN）Kawasaki（川崎）病,结节性多动脉炎polyarteritis nodosa, PAN,易侵犯内脏动脉及其分
4、支，合并微小动脉以下血管受累则称为MPA非特异性症状：发烧、乏力、体重下降特异性临床表现因部位而异血管造影可有动脉血管瘤肾脏受累可表现为肾梗死,PAN肾脏受累,PAN肾脏小动脉瘤,PAN肾内动脉受累，纤维素样坏死，炎细胞浸润,Kawasaki Disease（川崎）病,常见于5岁以下儿童皮肤粘膜淋巴结综合征：发烧、多型性红斑疹、粘膜炎症，水肿，指（趾）尖脱皮（或脱屑）和非化脓性淋巴结病易侵犯冠状动脉导致心肌梗死病理表现同PAN,冠状动脉分枝血管炎,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）,大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎
5、）Kawasaki 病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,IIF staining patterns of ANCA and ANA,ANCA 相关小血管炎,系统性自身免疫性疾病西方国家较为常见我国发病率不清80年代认识不足90年代后期逐年增加本
6、科室近8年诊断700例,Xin et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62. Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405,认识水平提高方法学的改进,我国ANCA相关小血管炎的特点,流行病学及人口学特点夏秋季多发平均年龄56.1（583）岁 76/426（41.3%） 65岁38/426（8.92%） 20 岁男:女=199:227（1:1.14）儿童：:ANCA的靶抗原84% 识别MPO或PR3MPO:PR3=213:32（6.7:1),Xin et al. Clin Di
7、agn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen et al. Postgrad Med J 2005 In press,我国ANCA相关小血管炎的特点,疾病构成WG: 87/426（20.4%）MPA: 337/426 （79.1%） CSS: 2/426 （0.5%） 误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6 （3-1460）天中位数 60天 23.2% 为 30 内确诊11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累,Xin et al. Clin
8、 Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen et al. Postgrad Med J 2005 In press,我国WG的特点,WG89例 （ACRChapel Hill共识）pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3: 34/89 (38.2%) 双阳性: 1/89（1.1%)病理证实的WG-15例 10/15例为MPO-ANCA肾活检（n=12）: 8/4肺活检 （n=2）: 2/0鼻粘膜活检（n=1）: 0
9、/1,Chen et al. Kidney Int 2005 In press,ANCA亚型与病情活动,部分患者缓解期ANCA仍为阳性IgG亚型是否相关？,IgG3更能够反映病情活动,于峰等. 中华内科杂志 2003;42:27-30,我国ANCA相关小血管炎,误漏诊多，如何解决？熟悉诊断标准，提高认识临床和病理表现药物相关的ANCA相关小血管炎,美国1990年WG分类诊断标准,鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WGcANCA/抗PR3抗体阳性
10、？,1990年美国PAN及MPA诊断标准,体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,哮喘史血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断,小血管炎肾损害,血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性免疫病理和电镜阴性光镜襻坏死新月体形成病变不平行,小血管炎肾损害病理检查,ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理,多数
11、为阴性8/40（20%）：免疫球蛋白沉积（+）有免疫沉积：蛋白尿多,于峰等。中华肾脏病杂志 2003;19(4):219-222,Falk RJ et al. The Kidney. 2002;pp1314,肺受累的表现,咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿,肺活检-肉芽肿形成,头颈部受累的表现,眼“红眼病”、畏光流泪、视力下降耳中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄,其他脏器受累,外周神经系统多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-食道炎，溃
12、疡，出血前列腺炎，睾丸炎,皮肤，肌肉和外周神经受累,董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。抗酸治疗无效。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎（5/22），ANCA阴性。按小血管炎治疗后完全痊愈。,应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎,应用强的松后2.5个月复查胃镜正常,陈旻等。中华肾脏病杂志 2002;18(3):230-231,药物诱发的 ANCA 阳性血管炎,丙基硫氧嘧啶 (PTU) 肼本哒嗪普鲁卡因酰胺苯妥英,病例 1,F/20服用PTU治疗甲亢2年6 月前发现贫血, Hb99g/L5 月前发现关节痛, 皮疹2 月前发烧、咳嗽、咯血、蛋白尿和血
13、尿1 月前, Hb35g/L体重下降: 4kg,诊断: PTU-诱发的小血管炎急性肾衰竭ARDS,治疗停用 PTUPE: 2L x 2甲强冲击: 0.5g x 3结果完全缓解 3年ANCA 持续阳性6个月内停用激素和免疫抑制剂,入院当天,入院后4天,李x，F/76，PTU引起的ANCA阳性血管炎，肺间质纤维化。治疗前后CT的变化,治疗前后肺通气功能的变化（1个月）,PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎,甲亢：ANCA 阳性？甲亢本身是否ANCA阳性？药物诱发ANCA?ANCA的发生率？临床血管炎的发生率？PTU可诱发 ANCA发生率达到22.6%6/22（27.3%）有血管炎,Gao Y, e
14、t al. Endocr Res 2004;30:205-213,研究血管炎和ANCA产生的理想模型,服用PTU 治疗的患者,ANCA 阳性无血管炎,ANCA 阳性有血管炎,治疗后缓解,原发性ANCA相关小血管炎,?,收集了45例ANCA阳性患者17例：有血管炎28例：无血管炎,PTU-ANCA与原发性小血管炎ANCA的比较,多克隆 B细胞活化PTU诱发的抗MPO抗体 高滴度低亲和力 缺乏IgG3亚型识别的抗原决定簇限局,Gao Y, et al. Endocr Res 2004;30(2):205-213Ye et al. Clin Exp Immunol 2004;138(1):179-1
15、82Gao et al. Clin Immunol 2005 In pressYe et al. Clin Exp Immunol 2005 In press,研究血管炎和ANCA产生的理想模型,服用PTU 治疗的患者,ANCA 阳性无血管炎,ANCA 阳性有血管炎,?,治疗后缓解,原发性ANCA相关小血管炎,收集了45例ANCA阳性患者17例：有血管炎28例：无血管炎,PTU诱发的ANCA阳性患者出现血管炎的危险因素?,Yu et al. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):569-574Gao et al. Clin Immunol 2005 In pressYe
16、et al. Clin Exp Immunol 2005 In pressYe et al. Unpublished data,ANCA相关小血管炎的治疗,诱导治疗：3-12个月维持治疗：1-2年长期肾脏保护不推荐单独应用糖皮质激素,诱导治疗：糖皮质激素和CTX,强的松剂量：1mg/kgd10-15mg/d 维持 0.5-1 年CTX口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解months to one to two years,诱导治疗：预防卡氏肺孢子虫感染,TMP-SMX：复方新诺明Trimethoprim：甲氧苄啶Sulfamethoxazole：磺胺甲恶唑
17、，新诺明激素合并细胞毒药物的小血管炎患者推荐应用推荐小剂量维持One double-strength tablet Tiw 急性感染期的剂量？ 8-16片,甲基强的松龙（MP）冲击疗法,肺出血 小动脉/或袢坏死新月体MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3个疗程注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留,指征,方案,血浆置换疗法（PE）,合并抗GBM抗体急性肾衰竭依赖透析肺出血,维持治疗,CTX: 0.6-0.8g, 2-3个月1次，18个月Azathioprine2mg/kg/d， 1-2年糖皮质激素: 小剂量或停用,维持治疗：其它细胞毒药物,霉酚酸酯 (MMF)1.5
18、-2.0g /d，1-2年可引起严重贫血来氟米特20-30mg/d，1-2年可引起严重高血压,ANCA相关小血管炎的预后,130例患者的随访研究诱导缓解期： 105/130 (88.5%) 达到完全或部分缓解维持缓解期：随访期 29.7(1108)月1年和5年死亡率13.1%和 22.4%, 1年和5年进展至ESRD: 15.9%和 27.1%,Chen et al. Postgrad Med J 2005 In press,系统性血管炎命名分类（Chapel Hill， 1994）,大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki 病
19、小血管韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis, WG）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome, CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192,免疫复合物性小血管炎,过敏性紫癜儿童多见，可累及关节、皮肤、消化道和肾脏。免疫病理以IgA沉积为主。冷球蛋白血症性血管炎多发于50-60岁，可有紫癜、关节痛、外周神经炎和肾小球肾炎。血清中有冷球蛋白和低补体血症
20、，与丙肝病毒感染关系密切。皮肤白细胞碎裂性血管炎局限于皮肤，但也可为其它系统性小血管炎的皮肤表现,皮肤紫癜可见于各种小血管炎,HSP皮肤紫癜，急性坏死性微小动脉炎，HE X 300,HSP-皮肤活检-IgA血管壁沉积,白细胞碎裂性血管炎,冷球蛋白血症Cryoglobulinaemia,感染、风湿性疾病、淋巴增殖性疾病等,循环免疫球蛋白,沉淀,溶解,各种临床表现,遇冷,加热,I型：单克隆免疫球蛋白多发性骨髓瘤华氏巨球蛋白血症II型：单克隆（IgM ）类风湿因子抗多克隆IgGIII型：多克隆IgM或IgG类风湿因子抗多克隆IgG,冷球蛋白血症的分型,冷球蛋白血症,混合性冷球蛋白血症：包括II型和I
21、II型II型中90-95%、III型中30-50%由HCV所致,类风湿因子: 一种自身抗体,Fab,Fc,Rheumatoid factor,HCV-MC的发病机制,免疫复合物性血管炎,HCV感染CD81阳性细胞,B细胞活化,自身免疫现象冷球蛋白血症性血管炎,恶性肿瘤,多克隆IgM RF 单克隆IgM RF（亚型）,肝炎肝硬化肝癌,冷球蛋白血症性血管炎,系统性血管炎慢性、反复发作和缓解紫癜70%关节痛50%外周神经病或多发性单神经炎干燥综合征，肺间质纤维化，角膜溃疡，雷诺征系统性血管炎平均较肾损害早4年长期随访：1/3缓解；1/3反复发作；少数进展至肾衰竭,冷球蛋白血症性血管炎肾损害,肾炎综合
22、征（25%）肾病综合征（20%）ARF大量管腔内血栓形成坏死性血管炎新月体形成高血压,冷球蛋白血症性血管炎病理,紫癜：皮肤白细胞碎裂性血管炎肾损害毛细血管内增生性肾小球肾炎膜增殖型肾小球肾炎膜型肾病,Abdelrahman M et al. Renal Failure 2003;25(3):331-339,冷球蛋白血症性血管炎肾脏病理,典型病理表现大量细胞增生，单核细胞活化1/3患者有毛细血管腔内血栓形成GBM增厚，双轨明显1/3有小动脉或中等动脉肉芽肿形成内皮下沉积可突入管腔直接免疫荧光IgM, IgG, C3-系膜、GBM和管腔内沉积电镜内皮下为主的不定型、纤维样或晶格样物质指纹征、微管样,刘xx，丙肝病毒感染引起的冷球蛋白血症，皮肤紫癜活检,刘xx，丙肝病毒感染引起的冷球蛋白血症，皮肤紫癜活检,微血栓形成、新月体形成,刘xx，丙肝病毒感染引起的冷球蛋白血症，肾活检,冷球蛋白血症，C3在肾脏颗粒样沿毛细血管、系膜区和血管腔内沉积。HE X 250,HCV感染CD81阳性细胞,B细胞活化,冷球蛋白血症,恶性肿瘤,多克隆IgM RF 单克隆IgM RF（亚型）,肝炎肝硬化肝癌,冷球蛋白血症性血管炎,手术、放化疗,血浆置换,糖皮质激素CTX,抗病毒治疗,治疗策略,
