1、他汀的多效性与心血管保护,深圳市人民医院心内科,董少红,血脂与动脉硬化他汀的心血管作用机制围PCI期他汀的作用临床试验证据,心脑血管疾病是动脉粥样硬化进展的结果,.,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,LDL-C促进动脉粥样硬化的发生、发展,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913,CV-1104-CR-0042,五种主要类型斑块中，四种类型斑块的进展均可导致ACS和心源性猝死的发生,William Insull, Jr. Th
2、e American Journal of Medicine. 2009; 122, S3S14,动脉粥样硬化性斑块发生的机制,Kampoli AM, et al. Trends Mol Med. 2009 Jul;15(7):323-32.,内皮功能紊乱、血脂异常和炎症是动脉粥样硬化性斑块发生的核心,LDL-C氧化导致动脉粥样硬化的机制,HDL-C抗动脉粥样硬化的机制,Yamashita S, et al. J Atheroscler Thromb. 2010;17(5):436-51.,HDL,Ballantyne CM, et al. Circulation.2008;117(19):2
3、458-2466,升高HDL-C水平与逆转动脉粥样硬化斑块相关,他汀的作用机制,他汀的作用机制,他汀的分子作用途径,Ray K, Cannon C. J Am Coll Cardiol. 2005;46:142533,罗俊等.心血管病学研究进展. 2010;31(6):872-4.,他汀具有的心血管保护的多效性,抑制心脏电生理重塑及调节心脏植物神经功能,稳定粥样硬化斑块,抑制心肌重塑及心肌细胞凋亡,抗血小板聚集和抑制血栓形成,改善血管内皮功能,抑制炎症及抗氧化反应,他汀,李瑜等.心血管病学研究进展. 2010;31(1):127-9.,哪些多效性与他汀在PCI围手术期的获益相关,内皮受损炎症反
4、应氧化应激损斑块易损斑块,ACS患者的病理生理特点：不稳定易损斑块，伴随活跃的炎症反应,PCI改变了冠脉血管壁状态,PCI无法改变什么？,血管壁损伤炎症血栓内皮,ACS, acute coronary syndrome(with or without ST-segment elevation). Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808.,除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS),患者(%),79% 的患者有 2个破损斑块,N=24,0,5,10,15,20,25,30,0,1,2,3,4,5,ACS患者除罪犯斑块外，常同时有多个易损斑块，
5、随时会发生破裂,PCI无法改变潜伏的易损斑块,残余风险,PCI围术期仍然存在心脏不良事件风险,两种支架的PCI术后30天均存在不同程度的MACE风险,Kazumiki Nomoto, et al. Circ J 2008;72:10541058,裸金属支架,药物涂层支架,9.1%,3.9%,MACE发生率%,MACE定义为心源性死亡、再发心梗、靶血管血运重建,PCI手术还加重了什么？ 加重了炎症反应,前 24h 48h 7days,14,12,10,8,6,4,0,IL-6(pg/ml),3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.0,前 24h 48h 7days,CRP(mg/ml),58
6、名PCI术患者，评估术后各炎症因子情况,Clin Chem Lab Med 2002;40:769774.,*与基线相比p0.05, *与基线相比p0.01,*与基线相比p0.05, *与基线相比p4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,VOYAGER,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,他汀治疗可有效升高HDL-C,VOYAGER：一项大型荟萃分析，共分析
7、了37项研究期4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,Barter PJ, et al. J Lipid Res. 2010;51(6):1546-53.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,VOYAGER,瑞舒伐他汀有效降低hs-CRP,瑞舒伐他汀降低hsCRP水平达37%,Ridker P et al. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-207.,*,*,*,*,*P2.0 mg/L)的受试者，随机基于瑞舒伐他汀20mg/d或安慰剂治疗，随访1.9年，评估瑞舒伐他汀
8、治疗对主要复合终点事件（包括心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛需要血运重建和住院，以及心血管死亡）的影响。,无论基线hs-CRP水平，瑞舒伐他汀均可显著降低hs-CRP水平,CORONA研究,McMurray JJ, et al. Circulation 2009;120;2188-2196,研究纳入1556例C反应蛋白3ULN 术后6和12小时，肌钙蛋白I3ULN次要终点住院期间死亡、心梗或再次血运重建,术前24小时80mg未用过他汀人群N=338,阿托伐他汀术前12小时80mg/d术前2小时40mg/d(n=96),主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）,非ST段
9、抬高的ACS患者给予早期介入治疗（30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或 NSTE-ACS 患者,造影前12小时阿托伐他汀80 mg 造影前2小时阿托伐他汀40 mg（ 177例）,主要终点:30天心脏死亡, MI, TVR（靶血管重建）发生率,术前尽早强化他汀治疗可显著降低PCI术后近期和远期的主要心脏事件风险,韩国研究设计,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51; Int J Cardiol 2010.04.052,30天研究的主要终点：30天内出现的围手术期心梗12个月研究的主要终点：在12个月期间出现的MACEs(心源性死亡、非
10、致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建),注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,CV-1107-CR-0160,韩国研究30天研究结果：瑞舒伐他汀显著减少心肌受损,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,CV-1107-CR-0160,韩国研究30天研究结果：瑞舒伐他汀对LDL-C和hs-CRP的影响,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,CV-1107-CR-0160,韩国研究30天研究结果：瑞舒伐他汀
11、显著降低围手术期心梗和MACEs风险,不良心脏事件(MACEs)：死亡, Q波心梗, 目标血管重建, 缺血性卒中,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,CV-1107-CR-0160,针对NAPLES II 专家述评,“PROVE IT研究中观察到的早期获益现在出现在了导管室。” “ 临床实践中，临床医生应该在ACS患者一入院和进行PCI前夜就开始强化他汀治疗。”,Dr Christopher Cannon (Brigham and Womens Hospital, Boston, MA),http:/
12、 ACC/AHA UA/NSTEMI指南强调ACS患者应早期、积极启动他汀治疗,虽然目前的UA/NSTEMI指南推荐所有UA/NSTEMI患者均应在入院24小时检测血脂但这些指南又同时推荐，无论基线LDL-C水平，均应给予他汀治疗所有患者均应在出院时处方他汀,Circulation, 2008;118,入院后24小时内血脂检测结果已不是ACS的患者他汀治疗的前提，不论患者血脂水平如何都应立即启动他汀治疗,2008年 加拿大AMI治疗质量监测指标制定小组建议,合理应用抗血小板、抗凝、他汀类、受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等药物能够明显降低PCI围手术期及术后长期不良心血管事件风险
13、，对达到PCI预期效果和改善患者预后具有重要意义。中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2009),PCI患者围手术期药物治疗至关重要,伴有急性冠脉综合征（ACS）的患者推荐在ACS住院的头1-4天期间开始高剂量他汀治疗，使LDL-C达1.8mmol/l对于使用高剂量他汀存在不良反应风险增加的患者(如老年人、肝损伤、肾损伤或与合用药物具有潜在药物相互作用)，应考虑应用较低剂量的强效他汀在ACS后而他汀的剂量也相应地进行调整4-6周重新评估血脂，以确定血脂是否达标和相关的安全性问题，接受经皮冠脉介入（PCI）的患者在即将PCI前应考虑使用高剂量他汀强化治疗作为常规治疗，即使患者之前已接受了长期的他汀治疗
14、(推荐等级 IIb B),2011欧洲血脂管理指南在ACS和PCI患者中降脂药物的推荐,PCI患者围手术期使用他汀治疗可显著降低心脏不良事件和死亡率ARMYDA-ACS和瑞舒伐他汀的韩国研究均证明， PCI术前大剂量他汀序贯治疗可显著降低术后主要心脏不良事件术前 : 上游负荷他汀治疗术后1-2个月 : 下游强化他汀治疗术后至少两年: 延续强化他汀治疗在ACS和PCI患者他汀治疗进一步探讨：高剂量他汀安全性有待进一步实践证实。临床使用选择首剂强效的他汀尤为重要。,总结,围手术期非Q波心梗是PCI术后常见并发症，也是影响预后的重要因素 1现有的数据提示术前3-7天开始服用他汀可以预防围手术期心梗
15、2-3 单次高负荷量阿托伐他汀（80mg）（ 24小时内）是否可以减少围手术期心梗?,NAPLES II：背景,1 Hermann J. Eur Heart J 2005; 25: 24932 Pasceri V. et al. . Circulation 2004;110:674-8 3 Briguori C et al. Eur Heart J 2004;25:1822-8,NAPLES II：研究设计,前瞻性、随机、双组、2中心、临床自发性研究,冠状动脉内新病灶，择期PCI未服用他汀心肌坏死标记物阴性（包括SAP和UAP）,术前24h阿托伐他汀 80 mg（ 338名）,术前24小时不服
16、用阿托伐他汀（330名）,阿司匹林氯吡格雷(术前 300 mg 负荷量),择期 PCI,术后6hrs和12hrs CKMB 3X ULN (围手术期心梗),Presented in ACC 2009,针对ARMYDA-RECAPTURE专家述评,“ 无论他汀获益的机制如何，这一结果一旦被其他更大规模的研究证实，将有可能改变临床实践。很显然，他汀应该成为首先使用的药物，与阿斯匹林和氯吡格雷一样。” “我相信他汀治疗正成为非常上游使用的药物”,http:/ Germano Di Sciascio (Campus Bio-Medico University, Rome, Italy),韩国研究设计,
17、Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51; Int J Cardiol 2010.04.052,30天研究的主要终点：30天内出现的围手术期心梗12个月研究的主要终点：在12个月期间出现的MACEs(心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血导致的血管重建),注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,CV-1107-CR-0160,韩国研究30天研究结果：瑞舒伐他汀显著减少心肌受损,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,CV-1107-CR-0160,韩
18、国研究30天研究结果：瑞舒伐他汀对LDL-C和hs-CRP的影响,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,CV-1107-CR-0160,韩国研究30天研究结果：瑞舒伐他汀显著降低围手术期心梗和MACEs风险,不良心脏事件(MACEs)：死亡, Q波心梗, 目标血管重建, 缺血性卒中,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,CV-1107-CR-0160,韩国研究30天研究结果：瑞舒伐他汀对各个不良心脏事件的影响,Y
19、un KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,CV-1107-CR-0160,两项他汀在ACS患者PCI术前大剂量序贯治疗的临床研究比较,Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51Yun KH, et al. Int J Cardiol 2010.04.052Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:1272-8,小 结,1.研究证实，PCI前使用他汀，能使患者获益。2.ARMYDA-ACS与韩国研究证实，ACS患者PCI前使
20、用大剂量强化他汀能使患者获益。,CRP的作用贯穿动脉粥样硬化性成的各阶段,Bisoendial RJ, et al. Eur Heart J. 2010 Sep;31(17):2087-91.,CRP介导的炎症作用可导致斑块不稳定及破裂,Ishwarlal Jialal, et al. JACC .2006; 47(7):1379-81,CRP是一种五聚体蛋白(pentraxins)，外径为102 A，由5个相同的单体以非共价键结合，形成双面的环形结构，每个单体的配体识别位点或受体结合位点分别位于五聚体两个平面上，分别组成配体识别相和效应器相，从而构成特殊的二相性结构：,一面为配体识别相，含有
21、磷酸胆碱(phosphorycholine，PCh)结合位点，能够使CRP识别在病理条件下暴露出PCh的凋亡细胞、酶修饰低密度脂蛋白(enzyme modified low density lipoprotein，E-LDL)等。E-LDL是天然低密度脂蛋白(native Low density lipoprotein，N-LDL)在多种蛋白酶，如胰蛋白酶、神经氨酸酶、胆固醇酯酶等作用下的代谢产物，其主要特点是结构发生改变(N-LDL大小均匀，平均直径25030 A，E-LDL大小差异极大，直径为100-2000 A)，暴露磷酸胆碱位点，能够被CRP识别；,另一面为效应器相，能够与巨噬细胞、单核细胞表面受体FcRa结合，介导巨噬细胞、单核细胞识别及吞噬凋亡、坏死细胞作用。CRP的效应器相也可以结合Clq，但一般仅在结合配体的条件下具备激活补体的能力。,
