1、CTD 格式申报资料撰写要求（制剂）一、目 录3.2.P.1 剂 型及产品组成3.2.P.2 产 品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制 剂3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2.P.2.4 包装材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生 产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5 工艺验证和评价3.2.P.4 原 辅料的控制
2、3.2.P.5 制 剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的验证23.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对 照品3.2.P.7 稳 定性3.2.P.7.1 稳定性总结3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.P.1 剂型及 产品组 成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也
3、应列出。成分 用量 过量加入 作用 执行标准盐酸吉西他滨 227.7mg 无 主要活性成分公司内控质量标准甘露醇 200mg 无 赋形剂中国药典 2010年版二部醋酸钠 12.5mg 无 pH 调节剂中国药典 2010年版二部注射用水 5ml 无 溶剂 中国药典 2005年版二部药用碳 2.5mg 无 有吸附作用 中国药典 200530.2g 规格注射用盐酸吉西他滨采用 20ml 中性硼硅注射剂瓶包装，1.0g 规格注射用盐酸吉西他滨采用 50ml 中性硼硅注射剂瓶包装。（2） 如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。（3） 说明产品所使用的包装材料及容器。3.2.P.2 产品开
4、发提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：3.2.P.2.1 处 方组成3.2.P.2.1.1 原料药参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。结构式： NONH2HOOHF，HCl分子式：C 9H11F2N3O4HCl分子量：299.66 溶解性：本品在水、0.1mol/L HCl、0.1mol/L NaOH 中溶解；在 95%乙醇中极微溶解；在无水乙醇、氯仿、丙酮、二氯甲烷中几乎不溶。原料药与辅料的相容性：本品采用的辅料种类和
5、用料均与原研厂家一致，仅仅是原辅料的供应商不一致，原辅料的相容性研究同时也是对 pH 值确认的研究，具体结果详见 3.2.P.2.2.1 处方开发过程中 pH 值年版二部4的确定结果，结论为各项检测指标质量稳定，既说明在 pH2.5-4.0 范围内质量稳定，也说明本品的原料药和辅料及包材是相容的。与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性：本品原料药无多晶型，在水和酸中溶解，故符合盐酸吉西他滨质量标准的原料药可用。3.2.P.2.1.2 辅料说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。参考
6、 FDA 网站上批准的礼来公司的健择 说明书，处方组成内容R为：Vials of Gemzar contain either 200mg or 1 g of gemcitabine HCl(expressed as free base) formulated with mannitol (200mg or 1g, respectively) and sodium acetate (12.5mg or 62.5mg, respectively) as a sterile lyophilized powder. Hydrochloride acid and/or sodium hydroxide
7、may have been added for pH adjustments. 【1】译成中文为：每瓶含 200mg 或 1g 的盐酸吉西他滨（以吉西他滨计），200mg 或 1g 的甘露醇，12.5mg 或 62.5mg 的醋酸钠。盐酸或氢氧化钠调节 pH 在 2.73.3。对健择 处方进行分析，辅料仅为甘露醇与醋酸钠，甘露醇用量为R每瓶 200mg 或 1g，醋酸 钠 用量为每瓶 12.5mg 或 62.5mg。甘露醇作为冻干制剂最常用的赋形剂，而醋酸 钠则为药剂学上常用的 pH 缓冲剂。辅料的安全性方面，甘露醇静脉注射不代谢，肾小管重吸收极微，80%在 3h 内尿中排泄。一般公认是安全的
8、，LD50 17.3g/kg（大鼠， 经口），每日允许摄入量 0-50mg/kg【2】。醋酸钠的安全性，本品 LD50 4.4-5.6g/kg（小鼠，口服），一般公认为是安全的，每日允许摄入量未作限制性规定 【3】。美国 FDA 非活性成分数据库中，对醋酸钠作 为静注的使用限度为50.969%，而在本品中使用浓度为 0.25%，故是安全的。甘露醇的使用限度是 30%，而在本品中使用浓度为 4%，故也是安全的 【4】。根据以上分析，健择 处方组成合理，用量安全。根据辅料在处方R中作用分析，甘露醇为赋形剂，主要影响产品的外观成型；而醋酸钠为pH 缓冲剂，使主 药保持在最 稳定的 pH 值范围内。因
9、此我们将健择 处R方定为我们注射用盐酸吉西他滨的处方，主要对制备工艺进行筛选研究。3.2.P.2.2 制 剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过 程参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。（1） 处方设计健择 说明书中用
10、法用量项下，配制方法：每瓶（含吉西他滨R200mg）至少注入 0.9%氯化钠注射液 5ml（含吉西他滨浓度 40mg/ml）【5】，参照健择 样品，每瓶灌装体积为 5ml（200mg）或 25ml（1.0g），故将R配制时注射水的用量定为每瓶加水至 5ml（200mg）或 25ml（1.0g）。根据以上资料，拟定预试处方如下：规格：0.2g（以吉西他滨计）盐酸吉西他滨 227.7mg（0.2/263.16299.66）甘露醇 200mg醋酸钠 12.5mg6注射用水 至 5ml盐酸或 NaOH 调节 pH 在 2.73.3制成 1 瓶以外观性状、冻干成型性、pH 值、澄清度作 为初步评价指标，
11、对处方工艺进行筛选。（2）溶配过程筛选盐酸吉西他滨为一水溶性药物，较易配成溶液。为了保证在冻干前溶配过程中主药稳定， 对溶配过程中注射用水的温度及溶液放置时间进行考察，以含量、有关物质和 pH 值的变化情况作 为评价指标，确定溶配工艺。操作过程：首先，称取主药，加 约 80%冷至室温的注射水搅拌溶解，再将甘露醇和醋酸钠加入处方中，搅拌溶解完全，定容至量。测定溶液 pH 值，将此溶液作 为对照参考溶液， 编号为 1。其次，将上述溶液用安瓶分装并熔封，将其编号，分别置不同温度的水浴锅中保温不同时间， 结果见表 3-？.表 3-？ 溶液在室温和 80不同时间 下的稳定性编号 温度（ ） 时间（h）
12、含量（% ） pH 值1 室温（25 ） 0 97.65 2.932 25 4 98.36 2.933 25 6 97.40 2.924 25 12 97.48 2.925 80 0.5 - -6 80 1.5 96.13 2.927 80 3 94.81 2.918 80 4 95.03 2.90以上结果表明，主药溶液在室温条件下至少能稳定 12h，在 80下，主药含量明显下降，说明溶配主药时水温不能太高，按上述方法降低温度至 50-60，考察主药在溶液状态下的 稳定性，结果见表 3-？。表 3-？ 溶液在 55下的稳定性7编号 温度（ ） 时间（h） 含量（%） 有关物质（%） pH 值1
13、 室温 0 98.78 0.06（图 8-1） 2.922 55 1.5 98.01 0.09（图 8-2） 2.913 55 3 98.56 0.14（图 8-3） 2.914 55 6 98.70 0.21（图 8-4） 2.92以上结果表明，主药溶液在 55条件下考察 6 小时，含量无明显变化，但有关物质明显增加，故配液时应在室温下配制。（3） 活性炭用量的筛选在配制注射液过程中，一般都需要加入针用活性炭去除热原，活性炭的用量、吸附温度和吸附时间需要筛选，因主药在高温下质量不稳定，故采用常温下进行吸附。吸附时间以生产车间常用的 15 分钟以上，既要能达到除热原的目的，又要活性炭对主药不产
14、生吸附，故以内毒素和吸附前后含量的变化情况来确定活性炭的用量。但因内毒素的检验方法在处方筛选时尚未确定，故先以含量的变化来确定活性炭用量，等内毒素检测方法确认后再验证是否能达到除热原的要求，结果见表 3-？ .表 3-？ 活性炭用量对吸附前后含量的影响处方号项目 处方 1 处方 2 处方 3 处方 4活性炭用量（g/100ml ） 0.5 0.3 0.1 0.05吸附时间（分钟） 15 15 15 15吸附前含量（%） 98.78 98.78 97.65 97.65吸附后含量（%） 97.72 97.76 97.78 97.74根据以上结果，活性炭用量在 0.05%0.5%(g/ml）均未对主
15、药含量产生吸附,从实际生产操作的简易性和保证产品质量综合考虑，初步选择活性炭用量为 0.1%。（4）处方工艺筛选8根据资料设计预试处方，批号为 080101。预试处方如下：（规格：0.2g）制备过程1.溶配：称取处方量的甘露醇、醋酸钠和主药，加冷至室温的注射用水约 100ml，搅拌使其溶解完全，量筒定容至量。2.除热原：加入溶液总量 0.1%的针用活性炭， 搅拌后静止 15 分钟以上。3.粗滤：0.45m 微孔滤膜除去大部分粗颗粒及活性碳。4.精滤：0.22m 微孔滤膜进行无菌过滤。5.分装：按分装体积为 5ml，装入 20ml 的西林瓶内。6.盖塞：将丁基橡胶塞塞入已装好药液的西林瓶瓶颈上部
16、，送入冻干机。7.预冻：将板层温度设定为-40，待样品温度降到 -35左右，保持4 小时，再将冷凝器制冷，降至-70，启动真空 泵，干燥箱真空度约为1030Pa。8.第一次干燥：维持真空，板层温度设定为-10 ，升温时间设定为10 小时，缓 慢升温至-10后，保温 16 小时 。9.第二次干燥：将板层温度设定为 10，升温时间为 10 小时，保温 6 小时。10.第三次干燥：将板层温度设定为 20，升温时间为 5 小时，升温批号 080101盐酸吉西他滨 227.7mg甘露醇 200mg醋酸钠 12.5mg注射用水(ml) 至 5ml制成 1 瓶9至 20后，维持 20 小时。11.压塞：在干
17、燥箱内，真空自动压塞。12.压轧铝盖：将已压塞的样品取出冻干箱，压轧铝盖。从试验结果看出，生产过程易操作控制，样品外观成型性好， pH值 3.0，恰好在控制范围中间值，水分合格，但溶液的颜色与澄清度检测项出现不合格， 针对出现的问题，分析可能的原因，设计如下试验方案： 只冻 主药，看是否是因为主药本身的原因。只冻辅料，看是否是因为辅料影响成品的澄清度检测。主药加醋酸钠，看是否和其中的辅料会产生不溶性的物质。主药加甘露醇，看是否和其中的辅料会产生不溶性的物质。处方同 080101，改变溶配工艺，考察溶配主药时的水温对成品的澄清度是否有影响。具体试验方案见表 8-4。表 3-？ 针对样品澄清度不合
18、格的设计方案批号 080102 080103 080104 080105 080106盐酸吉西他滨2.28g - 2.28 2.28 2.28甘露醇 - 2g - 2 2醋酸钠 - 0.125g 0.125 - 0.125注射用水至50ml 50ml 50ml 50ml 50ml制成 10 瓶 10 瓶 10 瓶 10 瓶 10 瓶10制备过程：080102080105：按处方量称取原辅料，用冷至室温的注射水溶解并定容至量，加 0.1%的针用活性炭，搅拌后静置 15 分钟以上，用0.45m 的滤膜粗滤后用 0.22m 的滤膜精滤 。测定中间品 pH 值，记录数据。中间 品按 5ml/瓶进行灌装
19、并加半胶塞，并用记号笔在胶塞上编号以示区别。080106：按处方量称取主药，加入到 40ml 温度为 50的注射水中，并保温 15 分钟，降温至室温后加甘露醇和醋酸钠，溶解完全后定容至量，加 0.1%的针用活性炭，搅拌后静置 15 分 钟以上，用 0.45m 的滤膜粗滤后用 0.22m 的 滤膜精滤。 测定中间品 pH 值，记录数据。中间品按 5ml/瓶进行灌装并加半胶塞，并用记号笔在胶塞上编号以示区别。将 080102080106 批样品放入冻干箱内，按 080101 批冻干曲线进行冻干。试验结果见表 8-5。表 8-5 溶液的澄清度与颜色考察结果080102080106 批样品为同一冻干曲线制备，5 批样品澄清度与颜色均不合格。080102 只冻主药，也产生乳光，说明可能的原因有冻干曲线不合适、原料药质量有问题、原料与内包材相容性的问题；080103批号考察项目080102 080103 080104 080105 080106溶液的澄清度与颜色有乳光 有乳光，最浅有乳光 有乳光 有乳光pH 值 2.13 6.98 2.99 2.20 3.01外观性状白色粉末，不成型白色疏松块状物白色粉末，不成型白色疏松块状物白色疏松块状物
