1、精神分裂症病因学进展,提 纲,对精神分裂症病因学探索的历史神经生化学说神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发,2,精神分裂症研究历史100年,Kraepelin提出“早发性痴呆”,“多巴胺假说”,Bleuler 首次提出精神分裂症的名词,“谷氨酸假说”,“神经发育性疾病” Stefan, Murray,1997,灰质体积减小 脑室体积增大,Hegarty, J. D One hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 14091416 (1
2、994).,3,精神分裂症名词的由来,精神分裂症被命名于1908年4月24日由Bleuler医生在为德国精神病学协会的一次报告中正式提出，以替代之前的早发性痴呆Bleule认为，该病既非一种痴呆，也并不一定是“早发”，因此他用希腊语schizein(分裂)和希腊语phren(灵魂、精神、心灵)的结合，表达心理功能的断裂或分裂，而更准确地描述该病症状,该阶段将精神分裂症定义为功能疾病,4,对病因学艰难的探索,临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研究进展缓慢精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段，没有公认的一致结果,Hegarty, J. D One
3、 hundredyears of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome Literature.Am. J. Psychiatry151, 14091416 (1994).,5,病因学研究的主要方向,6,近年来的新突破,神经生化假说尤其DA假说仍然是解释精神分裂症发病的主流学说MRI、PET、MEG、EEG等研究方法广泛应用，转化研究(translational research)为精神分裂症的诊断和治疗提供了新思路神经发育假说的发展，有望成为对病程进展的主流解释,7,提 纲,对精神分裂症病因学的探索历史神经生化学说进展神经发育假说进展精神分
4、裂症病因学进展对治疗的启发,8,9,脑内多巴胺能神经元通路,黑质纹状体通路,减低：阴性症状认知损害,亢进:阳性症状,Adapted from Inoue and Nakata. 2001,因此，控制精神分裂症的所有症状，不能单纯的增加或是减少DA的含量，而是针对不同区域进行调节,9,多巴胺假说：第一版,20世纪50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下试验发现抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢利血平可以抑制多巴胺的再摄取促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板行为等类精神分裂症症状,Carlsson A, Lindqvist M. Effect of chlorp
5、romazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh).1963;20:140144,20世纪70年代形成第一版多巴胺假说：抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对多巴胺受体抑制实现的,10,多巴胺假说第一版的缺陷,未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症状、阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状尚可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷对疾病
6、的影响缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的真实表现,O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version IIIThe Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549562, 2009,11,多巴胺假说：第二版,20世纪90年代Davis发表重要文章，重建多巴胺假说最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释精神分裂症所有症状进展为不同部位多巴胺代谢解释不同症状,Davis KL, Kahn RS, Ko G, Dav
7、idson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am J Psychiatry. 1991;148:14741486,12,多巴胺假说第二版的缺陷,该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶皮层多巴胺水平降低的直接证据简单的以高多巴胺能、低多巴胺能来解释，后来人们才明白，皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴胺水平复杂当时神经发育的理论还未出现，多巴胺理论无法解释精神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何出现的,O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine H
8、ypothesis of Schizophrenia: Version IIIThe Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549562, 2009,13,第二版后，新证据不断涌现,1991年以后，有超过6700篇关于多巴胺理论的新文献报道,O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version IIIThe Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no.
9、3 pp. 549562, 2009,14,多巴胺理论：第三版,2009年，学者提出第三版多巴胺假说，包含四要素最终共同通路概念：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水平异常，导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调节功能的异常猜想多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡，引起了精神分裂症样症状认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症，后者尚需要其他理论解释,O. D. Howes & S. Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version IIIThe Final Comm
10、on Pathway Schizophrenia Bulletin vol. 35 no. 3 pp. 549562, 2009,15,多巴胺理论第三版的特点,结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、压力和创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多巴胺能神经元强调5-HT等其他递质与多巴胺的相互作用再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病，希望以某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实际的,16,5-HT和DA平衡拮抗理论,Meltzer HY 等提出5-HT2/D2 拮抗假说前额叶皮层多巴胺系统的抑制解除可以改善精神分裂症的阴性症状和认知症状阻滞5-HT2A同样可以改善阴性症状说明D2与
11、5-HT受体可能存在相互作用5-HT能拮抗剂能解除多巴胺系统的受抑制状态，从而缓解抗精神病药诱导的EPS,Horacek J, Bubenikova-Valesova V, Kopecek M, et al. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs. 2006;20(5):389-409.,17,DA与5-HT系统的交互影响,产生阳性症状,产生阴性症状,平衡的锥体外系统,18,PET研究多巴胺水平对功能的影响,Okubo Y, Suh
12、ara T, Suzuki K, et al. Decreased prefrontal dopamine D1 receptors in schizophrenia revealed by PET. Nature. 1997;385:634636,未治疗精神分裂症患者脑部PET扫描，以11C-FLB标记D2R分布，红色表示多巴胺水平高，蓝色表示低,纹状体D2R增高与阳性症状有关,19,多巴胺假说对复发机制的研究,高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原因之一，这也已成为全球公共卫生难题在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多巴胺理论亦进行了解释,20,多巴胺受体随社会压力增大而上调,37例正常志
13、愿者以精神心理和生活事件问卷(RLCQ)反映社会压力可见多巴胺受体随RLCQ评分增高而上调，5-HT受体随评分增高而下调,The relationships between daily life events and the availabilities of serotonin transporters and dopamine transporters in healthy volunteersA dual-isotope SPECT study,21,环境压力作用下复发可能的机制探讨,社会压力,环境,DA受体上调5-HT受体下调,遗传背景,DA , 5-HT受体数量 DA/5HT 受体比
14、例,药物剂量相对不足引起复发,22,目前的多巴胺假说,特点是强调环境因素、基因、应激、神经结构改变在精神分裂症发病的综合作用,The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia: Version IIIThe Final Common Pathway,23,提纲,对精神分裂症病因学的探索历史神经生化学说神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发,24,Nature：精神分裂症是一种神经发育性疾病,Thomas Insel, Rethinking schizophreniaNature(2010).,精神分裂症神经发育假说 遗传因素以及一些早期环境因素干扰了神
15、经系统的正常发 育，导致神经元增殖、分化异常，胞突过度修剪，突触异 常联系 幼年期尚不出现精神症状，仅表现为记忆力下降等认知症 状；青春期后内分泌和其他生理功能剧烈变化，神经发育 系统发育缺陷开始显现，临床表现为分裂样症状。随着疾 病进程，神经结构的损害更为严重，造成恶性循环,25,John Csernansky. May,2002,China,-6 - 4 -2 0 2 4 6 8 10,神经发育假说：对精神分裂症进程的最好解释,从精神分裂症症状变化来看，呈发作到缓解、缓解到发作的波动状态，但多次复发后症状趋向于逐渐加重这与观察到的神经结构的进展性异常改变相吻合,26,目前已经发现的证据,C
16、OS=儿童期发病的精神分裂症; CSF=脑脊液; FE=首次发作; FL=前额叶; NC=正常对照者; SZ=精神分裂症,27,研究显示，精神分裂症患者较健康人脑萎缩明显，与病程呈正相关侧脑室前角的扩大、颞叶及边缘系统结构存在萎缩且体积减少约8精神分裂症阳性症状组的病人有白质萎缩或皮层下结构萎缩；而阴性症状为主的精神分裂症病人不仅有上述结构异常，同时有皮层萎缩， 且皮层萎缩可能是继发性的提示阴性症状为主患者预后更差,Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9) 5-9. Sheitman BA, et al. Psychiatri
17、c Res. 1998:32:143-150.,影像学的研究：大脑灰质进行性减少,28,影像学的研究：大脑灰质进行性减少,Lieberman JA, et al. J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9) 5-9. Sheitman BA, et al. Psychiatric Res. 1998:32:143-150.,发生于精神分裂症患者早期和晚期的灰质缺失,早期缺失,5年后（相同的受试者）,29,首发精神分裂症的脑体积变化: 一个为期1年的随访研究,首发精神分裂症患者 (n=34) 匹配的健康对照者 (n=36) 在研究入组时点和随访1年时进行 MRI 测量治疗
18、2年时进行疗效评估全脑体积和大脑灰质体积显著减小，与健康对照组比较，患者组的侧脑室体积显著增大,Adapted from Cahn W et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59:1002-1010.,30,Talairach coordinate (中轴): z=3,基线,精神分裂症组在基线和5年随访时的灰质密度低于健康对照组,van Haren NEM et al. Neuropsychopharmacology. 2007 Feb 28; Epub ahead of print,随访,Talairach coordinate (中轴): z=3,31,提纲,对
19、精神分裂症病因学的探索历史神经生化学说神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发,32,多种学说共同解释精神分裂症全貌,33,精神分裂症病因学进展对治疗的需求,34,非典型抗精神分裂症药物对中脑边缘系统D2受体强效拮抗作用,1. Farde J Clin Psychopharmacol 1995, 15:195-235. 2. Norstrome Bio Psychiatry 1993, 33: 227-35.,非典型抗精神病药物D2受体结合率与药物治疗窗,35,利培酮5-HT2AD2平衡拮抗,阻滞前额叶皮层5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性症状、认知损害症状和抑郁症状阻滞中脑边缘D
20、A受体改善阳性症状，但此DA通路缺乏5-HT投射，故SDA类不能抑制该部位拮抗的DA功能阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少EPS,Kaplan and Sadocks Synopsis of Psychiatry,36,针对进展性脑组织缺失的特点应采取的治疗策略,Parikh V, et al. Schizophr Res. 2003;60:117-123.,是否可以逆转疾病进程？受损神经元得到修复？是否可以延缓神经衰退？复发是导致神经衰退的主要因素，是否可以预防复发？,37,抗精神病药促进神经修复的动物研究,第一代抗精神病药几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经修复没有作用实际上发现氟哌啶
21、醇具有神经毒性：诱导神经元凋亡,Henry A Impaired Neuroplasticity in Schizophrenia and the Neuro-regenerative Effects of Atypical Antipsychotics Medscape Psychiatry,38,第二代抗精神病药 与氟哌啶醇相反，几种非典型抗精神病药 (除了氯氮平)均报道可以刺激大鼠的神经元再生利培酮帕立哌酮奥氮平喹硫平氯氮平阿立哌唑：没有研究齐拉西酮：没有研究 Nasrallah HA, 2008,嗅神经上皮细胞数据,抗精神病药促进神经修复的动物研究,Henry A Impaired N
22、europlasticity in Schizophrenia and the Neuro-regenerative Effects of Atypical Antipsychotics Medscape Psychiatry,39,抗精神病药神经修复的MRI人体研究,第二代抗精神病药: 利培酮 :治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰剂 (Bartzokis , 2007)。作者认为利培酮可以刺激胶质细胞增生，利培酮组灰质体积均比安慰剂大，左侧尾状核及腹膈核灰质体积奥氮平 :防止大脑灰质体积在1-2年内的缩小，氟哌啶醇没有这样的作用(平均全脑体积缩小: - 3.7 cc vs. - 12.
23、8 cc)奥氮平和喹硫平：可以增高首发躁狂患者的 NAA(神经元标记) ，用 MR扫描技术,Henry A Impaired Neuroplasticity in Schizophrenia and the Neuro-regenerative Effects of Atypical Antipsychotics Medscape Psychiatry,40,长效利培酮注射剂与口服利培酮对首发精神分裂症患者髓鞘改变的作用,影像证据显示，精神分裂症患者存在额叶髓鞘的衰退，表明白质体积的减少临床证据显示，尽早治疗可以增加额叶白质体积，延缓疾病的进程慢性期白质体积的减少与药物不依从有关，因此长效针剂
24、有可能改变这一过程，进而改善额叶白质相关的认知功能,Keith H. Nuechterlein UCLA精神卫生中心（2011.7）,Long acting injection versus oral risperidone in first-episode schizophrenia: Differential impact on white matter myelination trajectory Schizophr Res. 2011 Jul 16. Epub ahead of print,41,研究方法,随机对照试验，观察6个月长效利培酮组：11人 口服利培酮组：13人 健康对照组：
25、 14例使用MRI的IR序列观察额叶白质体积，并采用定量评分进行研究通过反应时间测试患者的认知功能,Long acting injection versus oral risperidone in first-episode schizophrenia: Differential impact on white matter myelination trajectory Schizophr Res. 2011 Jul 16. Epub ahead of print,42,结果：长效针剂组白质体积保持稳定,随访6个月后长效针剂组额叶白质体积保持稳定口服利培酮组白质体积显著下降，具有统计学显著差异
26、白质体积下降显示髓鞘功能的衰退,Long acting injection versus oral risperidone in first-episode schizophrenia: Differential impact on white matter myelination trajectory Schizophr Res. 2011 Jul 16. Epub ahead of print,43,研究还显示，白质体积的减少与反应时间的延长具有显著相关性，显示认知功能的下降,结果：白质体积、髓鞘功能与认知功能相关,白质体积,白质体积,工作记忆测试反应时间,情景转移测试反应时间,Long
27、acting injection versus oral risperidone in first-episode schizophrenia: Differential impact on white matter myelination trajectory Schizophr Res. 2011 Jul 16. Epub ahead of print,44,研究结论,长效利培酮针剂可以抑制首发患者髓鞘功能的衰退，增加额叶白质的体积，从而达到改善认知功能的疗效长效针剂的作用与其增强患者依从性有关研究还提示，通过MRI测量患者额叶白质体积，可以反映患者的认知功能,45,长效利培酮：改善患者认
28、知功能,研究口服非典型制剂换用长效利培酮后对认知功能的改善26周前瞻性研究,46,长效利培酮：改善患者认知功能,结果显示反映认知功能的倒背数字试验、语言学习试验、威斯康辛卡片分类试验均有显著改善PANSS、SOFAS和SUMD评分亦显著改善认知功能的改善与临床症状具相关性,Sung-Wan Kim Effects of switching to long-acting injectable risperidone from oral atypical antipsychotics on cognitive function in patients with schizophrenia Hum. Psychopharmacol Clin Exp 2009; 24: 565573,47,总 结,人类对精神分裂症病因的探索持续了100年，多巴胺假说仍然是解释精神分裂症的主流学说，经历了三版修订，目前较为完善神经发育假说的发展，已成为对疾病起病和进展的主流解释，得到越来越多人认同这些学说的进展，对治疗提出了新的要求：要求药物具有D2受体和5-HT受体平衡抑制，要求能预防复发，要求具有神经保护作用，要求具有改善认知作用等目前证据显示，一些非典型药物具有以上新的特性，是与病因学进展趋势相吻合的,48,THE END,
