1、,肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题及其对策,南方医院肿瘤中心,南方医科大学南方医院肿瘤中心罗荣城 容,肿瘤分子靶向治疗的定义与分类肿瘤体细胞治疗与细胞因子治疗肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗的展望,南方医院肿瘤中心,何谓肿瘤分子靶向治疗？,南方医院肿瘤中心,肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。分子靶向治疗药物特点：特异性地作用于肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞；对正常组织细胞的毒性很
2、小。,肿瘤分子靶向治疗的分类,南方医院肿瘤中心,按分子大小分类小分子靶向药物大分子靶向药物按作用机制分类激酶阻断靶向治疗（TKI）抗肿瘤新生血管靶向治疗凋亡激动靶向治疗放射免疫靶向治疗,肿瘤分子靶向治疗的分类,按靶点多少分类单靶点靶向药物多靶点靶向药物按治疗模式分类单用靶向药物联合靶向药物生物化疗/生物放疗放射免疫靶向治疗,南方医院肿瘤中心,已上市的分子靶向药物,南方医院肿瘤中心,已上市的分子靶向药物,南方医院肿瘤中心,小分子与大分子靶向药物的不同点,与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子量小、可口服给药、并且易于化学合成、生产成本比较低廉；缺点在于其半衰期只有几小时、需每天服用。大
3、分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周，一般每14周给药1次。,南方医院肿瘤中心,肿瘤分子靶向治疗的定义与分类肿瘤体细胞治疗与细胞因子治疗肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗的展望,内 容,南方医院肿瘤中心,体细胞治疗与细胞因子治疗,南方医院肿瘤中心,体细胞治疗,通过分离获取的患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内。此类细胞包括LAK细胞、CIK细胞、 TIL细胞CD3AK细胞、AKM细胞、DC/CTL细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等多种
4、肿瘤及癌性胸（腹）水具有很好的疗效，且毒副反应轻微。,南方医院肿瘤中心,DC的成熟过程,树突状细胞治疗,南方医院肿瘤中心,Ag /MHC Class II,BA46, Her-2, Bcg-1 and cytokine introduction by rAAV virus infection,Ag/ MHC Class I,CD4,Activation,Breast CA, BA46, Her-2, Bcg-1 positive,Cytokines,CD8,TUMOR LYSIS,Activation,Dendritic cell,CD40,SV40,p5,Her-2 Neo,TR,TR,Ge
5、netically modified dendritic cell-basedadoptive immunotherapy for BREAST CA,integrated AAV provirus gives continuous Ag, cytokine expression,南方医院肿瘤中心,r-AAV/Her-2 pulsing of DC results in a high killing of Breast cancer cell (two patients),南方医院肿瘤中心,52%,48%,48%,43%,K-cells A Liver B C B-cells D Lung,r
6、-AAV/BA46-pulsing of DC results in a high killing of primary breast cancer cell (A, B, C & D patients),南方医院肿瘤中心,体细胞治疗与细胞因子治疗,细胞因子疗法 是一类由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）所合成、分泌，具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进伤口愈合和参与肿瘤消长等功能的小分子多肽类活性分子。临床应用较多的主要包括干扰素（IFN-, IFN-, IFN-)、白介素（IL-2、IL-4
7、、IL-7、IL-12等）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等）、肿瘤坏死因子（TNF-）、修复因子（GMl、 EGF、BFGF等）。,南方医院肿瘤中心,内 容,肿瘤分子靶向治疗的定义与分类肿瘤体细胞治疗与细胞因子治疗肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子靶向治疗的展望,南方医院肿瘤中心,肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 分子靶向治疗的疗效预测分子靶向药物的耐药性分子靶向治疗与中医药的有机结合,南方医院肿瘤中心,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,体液免疫 细胞免疫,南方医院肿瘤中心,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响,早
8、期的靶向治疗主要是利用抗体直接封闭肿瘤细胞膜表面相关抗原，如 CD20、CD33、CD52等，但这些抗原在正常淋巴细胞中也有表达，所以抗CD20抗体等药物会严重影响机体的免疫功能。,南方医院肿瘤中心,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响,利妥昔单抗（rituximab，美罗华）：一种抗CD20的人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，主要用于B细胞NHL。CD20抗原在所有正常B细胞均表达，干细胞表面无CD20抗原表达。多项研究结果均显示，利妥昔单抗在封闭肿瘤细胞膜表面CD20抗原的同时，可以导致正常B淋巴细胞的减少，出现免疫功能的抑制和机会性感染风险的增加。,南方医院肿瘤中心,Lim SH,et al.
9、Leuk Lymphoma. 2008,49(1):152-3.Prajapati V, et al. Skin Therapy Lett. 2007,12(6):6-9. Fanale MA, et al. Drugs. 2007,67(3):333-50.,利妥昔单抗对机体免疫功能的影响,国内一项研究观察了rituximab联合化疗治疗B细胞NHL的疗效和毒副反应，共25例患者接受治疗，其中2例出现低免疫球蛋白血症（其中1例持续达半年），3例因免疫功能受损并发肺部感染（2例发生真菌感染）；出现免疫系统毒副反应（低免疫球蛋白血症）和肺部感染主要考虑与rituximab封闭正常B淋巴细胞表面的
10、CD20抗原，造成浆细胞的减少有关。,南方医院肿瘤中心,张明智,等. 肿瘤基础与临床, 2008,21(2):129-30.,阿仑单抗对机体免疫功能的影响,阿仑单抗（Alemtuzumab, Campath-1H）：一种抗CD52的人源化单克隆抗体，美国FDA批准其用于难治性CLL。CD52抗原几乎在人类所有的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞表明都表达，但在红细胞、血小板或骨髓干细胞表面不表达。目前，阿仑单抗治疗存在的主要问题是伴随B/T淋巴细胞减少的同时，出现明显的免疫抑制和机会性感染风险的增加，特别需要注意的是巨细胞病毒（CMV）的再激活。,南方医院肿瘤中心,Keating MJ, et al
11、. Blood,2002,99:3554-61.Rai KR, et al. J Clin Oncol,2002,20:3891-7.,阿仑单抗对机体免疫功能的影响,在接受阿仑单抗治疗前，患者应预防性应用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑和一种抗病毒药物（如阿昔洛韦），以降低发生严重机会性感染的风险。阿仑单抗治疗的患者也有发生真菌感染的可能，但目前不推荐预防性应用抗真菌药物。由于正常淋巴细胞和单核细胞都表达CD52，因此与利妥昔单抗相比，阿仑单抗对免疫功能的抑制作用更明显。,南方医院肿瘤中心,Keating MJ, et al. Clin Lymphoma,2004,4:220-7.Enblad G
12、, et al. Blood,2004,103:2920-4.,伊马替尼对机体细胞免疫功能的影响,伊马替尼（imatinib）：一种选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同时还是PDGFR和干细胞因子受体c-Kit的强抑制剂。目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤（GIST）。由于依赖于abl蛋白的信号通路与T淋巴细胞激活相关，因此伊马替尼有可能影响到体内的T淋巴细胞反应。,南方医院肿瘤中心,伊马替尼对机体细胞免疫功能的影响,目前国外有两项实验研究了伊马替尼在体外对T淋巴细胞的作用，结果均显示，伊马替尼可以明显抑制CD8+和CD4+T淋巴细胞的增殖，同时减少了IFN-的分泌和CD
13、3+T淋巴细胞表面活性标志的表达，伊马替尼对T淋巴细胞的抑制作用呈剂量依赖性，但并不诱导T淋巴细胞的凋亡，因此，在停药后这种抑制作用可以恢复。,Cwynarski K, et al. Leukemia,2004,18(8):1332-9.Seggewiss R, et al. Blood,2005,105 (6):2473-9.,南方医院肿瘤中心,伊马替尼对机体细胞免疫功能的影响,另外有两项实验研究了伊马替尼对树突状细胞（DC）的影响作用：一项结果显示， 伊马替尼在体外可作用于CD34+造血干细胞，抑制CD34+细胞分化为DC细胞，同时降低了DC细胞表面CD1a以及共刺激分子CD80和CD40
14、的表达，进而抑制了细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的免疫反应。另一项实验同样证实， 伊马替尼不仅仅抑制了转染bcr-abl基因的DC细胞的分化和成熟，同时还降低了其介导的T淋巴细胞增殖反应。,Appel S, et al. Blood,2004,103(2):538-44.Boissel N, et al. J Leukoc Biol,2006,79(4):747-56.,南方医院肿瘤中心,伊马替尼对机体细胞免疫功能的影响,以上研究结果均证实， 伊马替尼具有较明显的细胞免疫抑制作用，这点需要我们高度重视。,南方医院肿瘤中心,Dasatinib对机体细胞免疫功能的影响,Dasatinib（BMS
15、-354825）：一种选择性抑制 src-abl酪氨酸激酶的小分子化合物，它对abl蛋白的抑制作用显著高于imatinib，目前主要用于慢性粒细胞白血病，对部分imatinib耐药的患者同样有效。多项研究结果均显示，dasatinib可以显著抑制T淋巴细胞的增殖、活化以及细胞因子的分泌，对机体的免疫功能具有较明显的抑制作用。,Blake S, et al. Clin Immunol,2008,127(3):330-9. Schade AE, et al. Blood,2008,111(3):1366-77.,南方医院肿瘤中心,舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响,舒尼替尼（sunitinib）：一
16、种多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可竞争性抑制VEGFR、PDGFR及c-Kit等。目前， 舒尼替尼主要用于转移性肾透明细胞癌、GIST等的治疗。一项最新的研究结果显示，sunitinib能够明显抑制人T淋巴细胞的增殖，这种现象不仅仅在肾细胞癌患者，在其他肿瘤患者以及健康志愿者身上均可以发现。,南方医院肿瘤中心,Motzer RJ, et al. JAMA, 2006, 295(21):2516-24.,舒尼替尼对机体细胞免疫功能的影响,Sunitinib并不诱导T淋巴细胞的凋亡，它主要通过促进细胞周期阻滞在G0/G1期、抑制细胞因子的分泌、下调细胞表面活性标志的表达以及阻断Zap-70蛋白信
17、号肽，从而抑制T淋巴细胞的增殖。因此，这种抑制作用是可逆性的，在停药后可以恢复。,南方医院肿瘤中心,小 结,以上结果提示我们，在分子靶向治疗过程中，需要高度重视分子靶向药物对患者免疫功能的抑制作用；为了降低这种影响，在分子靶向治疗的基础上同时联合细胞免疫治疗，如CIK/IL-2等，将是值得研究的重要课题之一。当然，分子靶向治疗对机体免疫功能的影响方面的研究还处于初步阶段；随着研究的深入，分子靶向药物对于正常细胞与癌细胞的生物学效应以及对机体免疫功能的影响，将会更为清晰，对临床应用的指导作用将更为明确。,南方医院肿瘤中心,肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 分子靶向
18、治疗的疗效预测分子靶向药物的耐药性分子靶向治疗与中医药的有机结合,南方医院肿瘤中心,胃肠间质瘤（GIST）,GIST是软组织肉瘤的一种病理亚型，大多数起因于一种蛋白酪氨酸激酶受体c-Kit （即CD117）的突变，8595 GIST出现CD117阳性，而5 GIST表现为 CD117阴性。GIST中c-Kit基因的突变主要涉及11号、9号、13号和17号四个外显子，其中以11号外显子为最常见；除c-Kit之外，部分GIST有PDGFR基因的激活突变，突变的PDGFR具有不依赖配体的自磷酸化功能，从而导致肿瘤的发生。,南方医院肿瘤中心,GIST中c-Kit和PDGFR突变,外显子 9 (11%)
19、,外显子 11 (67.5%),外显子 13 (0.9%),外显子 17 (0.5%),c-Kit,PDGFR,总突变率: 87.4%,外显子 12 (0.9%),外显子 14 (0.3%),细胞膜,细胞质,外显子 18 (6.3%),南方医院肿瘤中心,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484.Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.,南方医院肿瘤中心,基因型指导伊马替尼的治疗剂量,外显子9突变的患者应用Glivec治疗的剂量应为每日800mg。而外显子11突变的患者
20、可为每日400mg。,总体上：400mg仍是治疗初治的转移性GIST患者的标准剂量， 出现疾病进展时可加量。检测突变有助于选择治疗剂量。,南方医院肿瘤中心,吉非替尼与EGFR突变,吉非替尼（gefitinib）：一种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在不同类型的肿瘤中具有抗肿瘤作用，尤其是对于NSCLC。Lynch首次报道了EGFR突变与吉非替尼疗效的关系，提出存在EGFR突变的患者对于吉非替尼治疗更敏感。Bell对来自IDEAL1、IDEAL2、INTRACT1以及INTRACT2等4项临床试验的患者标本进行了研究，发现EGFR酪氨酸区域的基因突变与患者对吉非替尼的治疗反应相关。,Lynch
21、TJ, et al. N Engl J Med, 2004,350:2129-39.DaphneW Bell, et al. J Clin Oncol, 2005,23:8081-92.,南方医院肿瘤中心,吉非替尼与EGFR突变,Shih经过多元回归分析指出EGFR突变是预测吉非替尼治疗反应的独立指标。Riely分析了EGFR突变类型与生存期的关系，发现存在外显子19缺失突变的患者较外显子21突变的患者有更长的中位生存期。Tokumo在对术后接受吉非替尼治疗的患者分析发现，外显子21 L858R点突变的患者较外显子19缺失突变的患者有更长的总生存期。IPASS试验结果进一步表明了EGFR突变的
22、可以作为很好的疗效预测因子。,Jin-Yuan Shih, et al. Int J Cancer,2006,118:963-9.Gregory J Riely, et al. Clin Cancer Res, 2006,12 (3):839-44.TokumoM, et al. Annals of Oncology, 2005,11:1167-73.,南方医院肿瘤中心,EGFR单克隆抗体西妥昔单抗,西妥昔单抗 （cetuximab, Erbitux）：一种抗EGFR的人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，能特异性的阻断配体（EGF、TGF-）介导的EGFR信号传导。西妥昔单抗主要用于治疗转移性结直
23、肠癌（mCRC）、局部晚期及复发/转移头颈部鳞癌（SCCHN），并取得了非常好的疗效。,南方医院肿瘤中心,Karapetis CS, et al. N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Bonner JA, et al. N Engl J Med, 2006,354(6):567-78.Vermorken JB, et al. N Engl J Med,2008,359(11):1116-27.,EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、 TGF- ）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。,EGFR单克隆抗体的作用机制,南方医院肿瘤中心
24、,西妥昔单抗与k-Ras基因,目前的研究证实，表达野生型k-Ras基因的结直肠癌患者，对西妥昔单抗和化疗联合治疗的疗效较好；而k-Ras基因为突变型的患者，则在化疗的基础上加用西妥昔单抗并没有表现出额外的益处。,南方医院肿瘤中心,Karapetis CS, et al. N Engl J Med,2008,359(17):1757-65.Normanno N, et al. Nat Rev Clin Oncol,2009,6(9):519-27.Jean GW, et al. Pharmacotherapy, 2008,28(6):742-54.,CRYSTAL III期临床研究,南方医院肿瘤
25、中心,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2),CRYSTAL研究k-Ras基因表达分析,回顾性研究ErbituxFOLFIRI一线治疗mCRC，观察肿瘤的k-Ras基因表达状态对有效率和PFS的影响。k-Ras可评估人群的疗效再评价从存放的肿瘤组织标本中提取基因组DNA测序方法检测k-Ras基因第12、13密码子的突变状态,南方医院肿瘤中心,CRYSTAL研究：k-Ras基因表达可评估人群,南方医院肿瘤中心,按照k-Ras基因表达状态评估的患者人群基线分析,南方医院肿瘤中心,CRYSTAL研究k-Ras表达状态
26、和疗效的相关性次要终点: 有效率,k-Ras野生型 (n=348)p=0.0025,k-Ras突变型 (n=192)p=0.46,南方医院肿瘤中心,CRYSTAL研究：ITT人群与k-Ras不同状态患者疗效数据对比,南方医院肿瘤中心,CRYSTAL 研究k-Ras表达状态和疗效的相关性次要终点：总生存期（OS）,南方医院肿瘤中心,CRYSTAL研究：结论,ErbituxFOLFIRI对于野生型k-Ras基因的患者获益更显著。PFS（HR=0.68，p=0.017）有效率 59% vs 43% （p=0.0025）k-Ras表达野生型和突变型的患者在3/4度毒副反应发生率相似。,南方医院肿瘤中心
27、,OPUS研究k-Ras基因表达分析,回顾性研究ErbituxFOLFOX一线治疗mCRC，观察肿瘤的k-Ras基因表达状态对有效率和PFS的影响。,南方医院肿瘤中心,OPUS 研究：k-Ras基因表达可评估人群,南方医院肿瘤中心,OPUS 研究：患者人群基线分析,南方医院肿瘤中心,OPUS 研究：k-Ras基因表达状态对有效率的影响,k-Ras野生型：n =134（58%）p= 0.011,南方医院肿瘤中心,OPUS 研究：ITT人群与k-Ras不同状态患者疗效数据对比,南方医院肿瘤中心,OPUS 研究：结论,对于k-Ras表达野生型患者FOLFOX联合Erbitux可以显著提高：有效率提高
28、达24 （61% vs 37%, p=0.011）PFS（p=0.016）复发转移风险降低43FOLFOX联合 Erbitux 安全性良好,南方医院肿瘤中心,西妥昔单抗在mCRC的治疗总结,k-Ras基因的表达状态可以作为西妥昔单抗治疗mCRC的疗效预测因子。西妥昔单抗开辟了mCRC个体化治疗的新纪元。Van Cutsem教授指出，在肿瘤治疗领域，我们已经真正进入了个体化治疗时代，可以根据患者的具体情况进行个体化治疗。,南方医院肿瘤中心,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol,2009,20 (4)49-50.,小 结,尽管分子靶向药物伊马替尼、吉非替尼及西妥昔单抗在各自
29、的治疗领域取得了重大进展，然而，在其他肿瘤领域，类似的研究仅仅处于初步阶段，要达到真正意义上的分子标志指导下的个体化治疗，还有大量的工作需要完成。如意大利学者发现，在接受西妥昔单抗联合FOLFIRI或DP治疗的胃癌患者中，存在k-Ras或BRAF突变与否与疗效无明确相关性国内沈琳教授的EXTRA研究中，血清EGFR配体TGF-的表达与疗效和TTP有明显相关性，值得进一步探讨,南方医院肿瘤中心,肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 分子靶向治疗的疗效预测分子靶向药物的耐药性分子靶向治疗与中医药的有机结合,南方医院肿瘤中心,分子靶向药物的耐药性,目前多药耐药基因（MDR
30、1基因）扩增及其编码产物P-糖蛋白（P-gp）的过度表达是已发现的最重要的一种MDR机制，它是通过将肿瘤药物排出细胞外，降低肿瘤细胞内的药物浓度，从而产生耐药。分子靶向药物主要通过抑制肿瘤表面相关生长因子受体或信号传导，从而使肿瘤细胞生长受到抑制，其耐药机制与传统化疗药物完全不同。信号传导是一个多因素、多环节、交叉对话的网络调控系统，分子靶向药物耐药因素是多方面的。,南方医院肿瘤中心,吉非替尼的耐药,EGFR突变与吉非替尼耐药性的研究主要集中于外显子20 T790M突变。Tokumo报道了2例病例，均携带2种EGFR突变类型，分别为外显子20 T790M 合并外显子21 L858R 和外显子2
31、1 L858R合并外显子19 D761Y，2例患者均出现了对吉非替尼的耐药。Susumu报道了1例对吉非替尼耐药的71岁老年男性患者，携带外显子20 T790M和外显子21 L858R突变。,南方医院肿瘤中心,Masaki Tokumo, et al. Lung Cancer, 2006,53: 117-21.Kobayashi S, et al. N Engl J Med, 2005, 352 (8):786-92.,吉非替尼的耐药,Jeffrey A 利用H3255 细胞（L858R突变）经过逐渐增加剂量后筛选出吉非替尼耐药细胞株H3255GR，测序结果显示， H3255GR存在T790M
32、突变而亲本细胞未发现，提示T790M突变可能更广泛的存在，是吉非替尼耐药的标志。目前多认为外显子20 T790M突变合并其他突变是引起吉非替尼耐药性的原因之一。,南方医院肿瘤中心,Jeffrey A Engelman, et al. J Clin Invest, 2006, 116: 2695-706.,HER-2抑制剂赫赛汀的耐药,细胞表面粘蛋白如MUC4位阻HER-2受体，导致赫赛汀无法有效与HER-2结合，从而产生耐药。,南方医院肿瘤中心,Price-Schiavi SA, et al. Int J Cancer, 2002, 99(6): 783-91.Nagy P, et al. C
33、ancer Res, 2005, 65(2): 473-82.,HER-2抑制剂赫赛汀的耐药,通过其它受体旁路启动HER-2下游的信号通路导致赫赛汀耐药。HER-2与EGFR的同时过表达与赫赛汀耐药有关，西妥昔单抗能在一定程度上克服赫赛汀耐药，提示同时抑制HER-2和EGFR有可能逆转赫赛汀耐药HER-2及磷酸化的p95都能与HER-3形成稳定的异源二聚体并活化下游PI3K及MAPK信号通路，提示共表达HER-3可能是赫赛汀耐药机制之一,南方医院肿瘤中心,Ritter CA, et al. Int J Clin Pharmacol Ther, 2004, 42(11): 642-3.Robin
34、son AG, et al. Clin Breast Cancer, 2006, 7(3): 254-61.,HER-2抑制剂赫赛汀的耐药,通过其它受体旁路启动HER-2下游的信号通路导致赫赛汀耐药。EGFR/HER-2酪氨酸激酶双重抑制剂lapatinib能抑制赫赛汀耐药株的增殖新一代的重组人源化HER-2单抗pertuzumab（帕妥珠单抗）能通过阻断EGFR/HER-2和HER-2/HER-3的异源二聚化及其启动的下游信号通路，在逆转赫赛汀耐药方面发挥一定的作用,南方医院肿瘤中心,Konecny GE, et al. Cancer Res, 2006, 66(3): 1630-9.Agu
35、s DB, et al. Cancer Cell, 2002, 2(2): 127-37.,HER-2抑制剂赫赛汀的耐药,HER-2下游PI3K/AKT及Ras/MAPK信号通路的持续活化。赫赛汀耐药株中PI3K/AKT信号通路即使在赫赛汀存在的情况下仍持续活化，持续活化的AKT导致赫赛汀介导的细胞生长抑制的缺失，从而产生耐药PTEN功能缺失导致PI3K/AKT信号通路持续活化及赫赛汀耐药，通过蛋白酶体抑制剂增加PTEN表达水平后，能恢复耐药株对赫赛汀的敏感性热休克蛋白90（HSP90）抑制因子17-AAG 能够抑制PDK1的活化，使AKT失活，逆转赫赛汀耐药。过度活化的IGF-IR信号通路有
36、可能旁路活化PI3K和MAPK信号通路导致赫赛汀耐药,南方医院肿瘤中心,Chan CT, et al. Breast Cancer Res Treat, 2005, 91(2): 187-201.Fujita T, et al. Anticancer Drugs, 2006, 17(4): 455-62.Zsebik B, et al. Immunol Lett, 2006, 104(1-2): 146-55.Nahta R, et al. Cancer Res, 2005, 65(23): 11118-28.,单抗类EGFR抑制剂的耐药,目前对单抗类EGFR抑制剂耐药机制的研究主要集中于信号
37、通路的旁路活化，推测EGFR抑制剂获得性耐药可能与以下几点有关：丰富的EGFR旁路，如IGF-1R、PDGFR等，其活性超过EGFR而直接活化其下游的信号通路功能性PTEN抑癌基因的失活引起AKT通路的过度活化EGFR下游效应分子的结构性活化，如Ras活化引起Raf-MAPK的上调，与EGFR失去偶联,南方医院肿瘤中心,Jones HE, et al. Endocr Relat Cancer, 2004,11(4): 793-814.Kokubo Y, et al. Br J Cancer, 2005, 92 (9):1711-9.She OB, et al. Clin Cancer Res,
38、 2003,9 (12):4340-6.,EGFR 信号通路,EGFR 可被配体（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可导致受体的二聚体化 受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程,南方医院肿瘤中心,Baselga, et al. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR靶点的重要作用,抑制细胞凋亡促进细胞增殖促进细胞的低分化促进血管生成促进细胞的转移和侵袭,南方医院肿瘤中心,Baselga, et al. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR抑制剂西妥昔单抗的耐药,
39、目前的研究已证实，k-Ras 突变会导致结直肠癌患者对西妥昔单抗原发性耐药，所有考虑给予西妥昔单抗治疗的患者，必须首先进行k-Ras基因型的检测，如果是突变型，则没有必要给予这类的昂贵药物治疗。与结直肠癌不同，目前研究者们对西妥昔单抗用于头颈部鳞癌并没有进行条件限制。,南方医院肿瘤中心,Raoul JL, et al. BMC Cancer, 2009,14(9):112.Jean GW, et al. Pharmacotherapy, 2008,28(6):742-754. Karapetis CS, et al. N Engl J Med,2008,359(17):1757-1765.,南
40、方医院肿瘤中心以5-8F（人鼻咽癌细胞株）为研究对象，采用逐步增加剂量法，成功诱导建立了西妥昔单抗耐药细胞5-8F/Erbitux。耐药细胞5-8F/Erbitux不存在与传统化疗药物相似的MDRh-Ras基因扩增与过表达是导致5-8F/Erbitux对西妥昔单抗耐药的主要机制之一，其升高的原因与过度活化的IGF-1R信号通路有关未发现PTEN缺失或突变与5-8F/Erbitux对西妥昔单抗耐药相关,EGFR抑制剂西妥昔单抗的耐药,南方医院肿瘤中心,Qiang Zuo, Rongcheng Luo, et al. biomedicine & pharmacotherapy, 2010.,小 结
41、,分子靶向药物的耐药机制研究是目前的研究热点，但仍处于起始阶段。探讨分子靶向药物的耐药机制以及寻找能预测其疗效的生物学指标对于预防耐药、个体化治疗是十分重要的。我们希望通过进一步了解分子靶向药物的作用机制、耐药机制以及寻找预测其疗效的生物学指标，从而更好地选择治疗目标人群，提高治疗的有效率，预防或逆转耐药的发生。,南方医院肿瘤中心,肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题,分子靶向治疗对机体免疫功能的影响 分子靶向治疗的疗效预测分子靶向药物的耐药性分子靶向治疗与中医药的有机结合,南方医院肿瘤中心,分子靶向治疗与中医药的有机结合,中医药治疗是我国传统医学，具有鲜明的特色；中医药治疗肿瘤的特长就是着眼于整体
42、，往往可以改善患者的临床症状，提高生活质量，这与分子靶向药物的细胞稳定剂理念异途同归、不谋而合，两者联合是否具有协同作用，很值得尝试。,南方医院肿瘤中心,分子靶向治疗与中医药的有机结合,协同抗肿瘤治疗 中医药减轻分子靶向药物的毒副作用,南方医院肿瘤中心,协同抗肿瘤治疗,分子靶向治疗主要作用机理以抑瘤为主，而不是杀瘤，其控制症状作用较好；中医药主张治病求本，扶正祛邪，用药灵活，辨证施治；二者的有机结合可起到协同抗肿瘤的作用。国内一项研究探讨了吉非替尼联合康莱特注射液治疗NSCLC的有效性和安全性，初步结果显示，联合组在疾病控制率和症状改善率方面均高于单药组，认为此类联合治疗是否能够延长吉非替尼治
43、疗NSCLC 的TTP，值得扩大病例进一步探讨,南方医院肿瘤中心,减轻毒副作用,分子靶向药物的毒副反应主要表现为疲乏、恶心、腹泻、皮疹、皮肤干痒以及肝功能异常等。出现皮疹、皮肤干痒等症状时，可按辨证施治方法进行治疗，主要分为肺胃壅热型、气血郁滞型及痰瘀结聚型等3型，以药液外敷为主 出现腹泻等症状时，可辨证为湿热内蕴型、脾虚湿困型、肝郁脾虚型及肠络瘀阻型分别进行治疗出现恶心、呕吐、呃逆及嗳气等消化道反应时，治宜健脾和胃理气少数患者出现肝区疼痛、肝功能异常，治宜疏肝利胆、清热利湿,南方医院肿瘤中心,内容,肿瘤分子靶向治疗的定义与分类肿瘤体细胞治疗与细胞因子治疗肿瘤分子靶向治疗面临的若干问题肿瘤分子
44、靶向治疗的展望,南方医院肿瘤中心,存在问题及展望,开发新的分子靶向药物 对机体免疫功能的影响还有待进一步分析 许多潜在的不良反应和耐药因素还未发现 疗效预测对于大多数分子靶向药物或肿瘤来说仍然是未知数 克服耐药方面的研究还仅仅处于起始阶段 与中医药联合缺少大样本的多中心随机对照临床试验，无法得到有足够说服力的循证医学证据,南方医院肿瘤中心,总 结,分子靶向治疗已成为目前肿瘤生物治疗的生力军，其实施过程充分体现了个体医学模式和循证医学模式。分子靶向治疗对机体免疫功能的影响、疗效预测以及耐药机制的研究已取得了一定进展，然而仍有相当多的问题需要解决。随着基础研究、临床试验技术及分子生物学技术的不断发展，在肿瘤治疗领域，在“规范化”的前提下，我们将真正进入个体化治疗时代，可以根据患者的具体情况进行个体化治疗。,我们要走的路仍然很长、很长,南方医院肿瘤中心,男子汉的爱,衷心谢谢您！,不见大漠，不知天地之广阔。不见胡杨，不知生命之伟大。,
