1、-内酰胺酶抑制剂合剂专家共识浅读,浙江省新华医院呼吸科 江劲,革兰阴性菌分离率70%,CHINET 2005-2016,肠杆菌科细菌耐药现状,2016CHINET,非发酵菌耐药现状,2016CHINET,-内酰胺酶是最重要的耐药机制,N Engl J Med. 2008;358:1271-81.Current Opinion in Microbiology. 2010, 13:558-64,1944年首次报导葡萄球菌可产生-内酰胺酶，而现知超过90%金葡菌株可产生-内酰胺酶1965年首次从革兰阴性菌中分离鉴定TEM-11970年发现TEM-1和TEM-2可通过质粒介导扩散至肠杆菌和假单胞菌属此
2、后-内酰胺酶的种类和数量不断增加,-内酰胺酶发现简史,超广谱-内酰胺酶（ESBLs）,ESBLs是由质粒介导的-内酰胺酶，能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等-内酰胺类抗生素，对碳青霉烯类和头霉素类不能水解。ESBLs多由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌最为常见,-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,真实,伪装,头孢菌素酶（AmpC),AmpC酶通常是由染色体介导，优先底物是头孢菌素，根据能否被-内酰胺类抗生素诱导，以诱导酶和非诱导酶分布于不同细菌中诱导性AmpC酶存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、不动杆菌属、粘质沙雷菌、小肠结肠炎耶尔森菌、摩根菌属、吲哚阳
3、性变形杆菌以及铜绿假单胞菌等非诱导性AmpC酶常由质粒携带，存在于大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属等，其表达不受-内酰胺类抗生素等诱导,AmpC酶流行现状,全国10家教学医院肠杆菌科细菌的流行病学调查显示，AmpC酶阳性为13.3%其中以阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯阳性率较高AmpC阳性菌株对-内酰胺类药物耐药率超过50%，显著高于非产酶株。,-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,碳青霉烯酶流行现状,产碳青霉烯水解酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药的重要机制。该类酶包括A类KPC酶，和B类金属酶IMP及VIM，NDM-1，以及D类的OXA-23和OXA-48中国CRE产生最主要
4、的碳青霉烯水解酶为KPC-2，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等多省市，其中长江三角洲地区发生率达30%左右,-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,blaKPC菌株分布及基因型,blaKPC基因型,KPC-1/2,菌 株 分 布,KPC-22,KPC-3,KPC-4,.,肺炎克雷伯菌,沙门菌,产酸克雷伯菌,枸橼酸杆菌,铜绿假单胞菌,大肠埃希菌,鲍曼不动杆菌,肠杆菌科,阴沟肠杆菌,非发酵菌,http:/www.lahey.org/studies/,以KPC-2和KPC-3型最为流行,2005-
5、2016 CHINETCarbapenem resistance rate of K. pneumoniae （%）ime,应对-内酰胺抗生素耐药策略,开发对-内酰胺酶更稳定的抗生素 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代） 碳青霉烯类 开发-内酰胺酶抑制剂的复合制剂 开发其他抗菌药物（替加环素等）利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案,-内酰胺酶抑制剂,抑制耐药菌产生的-内酰胺酶常与-内酰胺类抗生素联合使用能使抗生素中的-内酰胺环免遭水解，保护抗生素的抗菌作用根据-内酰胺酶抑制剂的结构分为含有-内酰胺环结构的抑制剂不含-内酰胺环结构的抑制剂,中国抗生素杂志.2013;38(11):805-80
6、9,主要的-内酰胺酶抑制剂,常用的-内酰胺酶抑制剂主要有：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦三者均含有-内酰胺环结构，为不可逆竞争性化学合成抑制剂,中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809,克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比较,中国临床药学杂志.1999;8:77-79.,舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同他唑巴坦的抑酶强度、稳定性较好克拉维酸易诱导产酶，舒巴坦诱导产酶作用较小,FEMS Microbiol Lett. 1999 Jul 1;176(1):11-5.,30,42,4,36,56,154,11.5,179,大肠(产TEM-1),大肠(产K-1),肺克(产TEM-1),肺克(产K-
7、1),膜穿透系数*,*：膜通透系数值越低表明通过外膜的能力越强,酶抑制剂穿透细菌外膜能力区别,舒巴坦他唑巴坦,FASS RJ, et al. AAC 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦具有内源性抗菌活性，抑制不动杆菌,微弱的抗菌作用，对多数质粒介导的和部分染色体介导的-内酰胺酶有强大的抑制作用舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦抗菌作用主要取决于内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性不增加不良反应,三种常用-内酰胺酶抑制剂作用特点,-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂需要考虑的组成原则,-内酰胺类本身具有较强的抗菌活性、特殊的抗菌谱-内酰胺类已在临床广泛
8、应用，细菌耐药机制主要由于产生-内酰胺酶-内酰胺类与酶抑制剂的配伍比例需要科学优化-内酰胺类与酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合药物相互作用与安全性,临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂,临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂,常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂的适应症,-内酰胺酶抑制剂复合制剂的抗菌作用,-内酰胺酶抑制剂复合制剂药代动力学参数,24,-内酰胺酶抑制剂合剂的临床适应证,产内酰胺酶细菌感染轻、中、重度感染的经验治疗需氧菌与厌氧菌的混合感染口服制剂也可用于社区常见感染的治疗,BLICs在社区获得性肺炎的应用,阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有高危因素的社区获得性肺炎的抗菌
9、治疗方案阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯,对于早发性医院获得性肺炎，肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺链为最常见病原菌，阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择；晚发性医院获得性肺炎，经验性治疗常需覆盖假单胞菌、不动杆菌，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重要的选择,BLICs在医院获得性肺炎感染的应用,根据2010版IDSA复杂腹腔感染诊指南及国家抗微生物治疗指南推荐，对于轻、中症腹腔感染，一般推荐代头孢菌素联合甲硝唑，或内酰胺酶抑制剂复合制剂，重症腹腔感染推荐首选碳青霉
10、烯类抗生素或内酰胺酶抑制剂复合制剂。哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对原发及继发性腹膜炎、腹腔脓肿及腹腔脏器感染（胰腺感染、胆囊炎、胆管炎）等均具有较好的治疗效果，临床上可作为社区获得性及院内腹腔感染的首选用药。,BLICs在腹腔感染的应用,-内酰胺酶类/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,BLICs在粒缺伴发热的应用,低危患者：口服阿莫西林-克拉维酸或喹诺酮，不能耐受者静脉高危患者：静脉使用覆盖假单胞菌的药物：头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯初始治疗不常规覆盖耐药阳性菌,中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床使用指南. 中华血液学杂志 2012,BLICs在尿路感染的应
11、用,静脉：头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸口服：阿莫西林克拉维酸,林泉，等.成人尿路感染的病原菌调查与耐药性分析.中华医院感染学杂志.2014;24(5):1107-1109,病原菌构成比（%）,BLICs在盆腔感染的应用,比例（%）,中华医院感染学杂志.2014;15,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,BLICs在不动杆菌治疗的应用,CRRAB感染：常采用联合治疗方案,高剂量舒巴坦制剂是基础 （头孢哌酮/舒巴坦 1：1 2gq6h）根据感染部位联合不同的药物 （中枢感染、血流感染：优先联合多粘菌素； 腹腔感染：可以联合
12、替加环素）人工材料去除是治疗成功的重要措施,选自第五届阴性菌感染诊治高峰论坛俞云松教授PPT,BLICs在铜绿假单胞菌治疗的应用,青霉素类： 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟酶抑制剂合剂：头孢哌酮-舒巴坦 哌拉西林-他唑巴坦 替卡西林-克拉维酸碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南氟喹诺酮类：环丙沙星氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素,TMP-SMZ左氧氟沙星米诺环素,头孢哌酮/舒巴坦替卡西林/克拉维酸替加环素黏菌素莫西沙星,BLICs在嗜麦芽的临床应用,联合治疗,常以SMZ-TMP为基础，联合头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类、替卡西林/克拉维酸重症患者可选择头孢
13、哌酮/舒巴坦联合喹诺酮不能耐受SMZ-TMP患者最常用联合药物头孢哌酮/舒巴坦、氟喹诺酮类,BLICs在产ESBLs肠杆菌科细菌中的应用,尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染，如果没有继发重症脓毒症和脓毒性休克的患者可选用高剂量的内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂，疗效不佳时改用碳青霉烯类抗生素重症感染患者（重症脓毒症和脓毒性休克患者）首选碳青霉烯类抗生素,院内常见G-菌耐药率排名2016年CHINET,CLSI（ Clinical and Laboratory Standards Institute）美国【临床实验室标准化协会】,卫生部84号令：超过30%，应当及时预警；超过40%，应慎重经验用药；超过50%，应参照药敏结果选用；超过75%，暂停针对此目标细菌的临床应用。,总结,BLICs是有效的对抗-内酰胺酶介导耐药的策略BLICs组方应符合相应的原则BLICs对临床常见革兰阴性菌具良好抗菌作用BLICs是耐药革兰阴性菌引起呼吸系统、腹腔、盆腔、泌尿系统等多部位感染的重要选择药物,
