1、第三十四章 抗菌药物概论,The Principle of Antibacterial Agent,十四世纪一场可怕的“黑死病”（鼠疫）席卷欧洲，夺去了2500万人，几乎占整个欧洲国家1/2的生命； 20世纪的8大瘟神： 爱滋病 结核 疟疾 肝炎 流感 斑疹伤寒 霍乱 鼠疫,病毒,(细菌、放线菌、 支原体、衣原体、立克次体、螺旋体),真菌,非细胞型微生物：,原核细胞型微生物：,真核细胞型微生物：,二菌四体,机体、化疗药物及病原微生物的相互作用关系,抗病能力,体内过程,致病作用,防治作用与不良反应,抗菌作用,耐药性,机体,病原体,化疗药,定义 ：应用化学药物对病原体所致疾病进行预防或治疗。,病原
2、微生物寄生虫肿瘤细胞,抗微生物药抗寄生虫药抗肿瘤药,化学治疗(chemotherapy, 化疗),化疗药物,抗微生物药,理想的化疗药,对病原体选择性高,对机体 选择性低,如何评价化疗药物的安全性？,* 是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标， 常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动 物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ ED50， * 或者用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表示：LD5/ED95。 * 化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用 价值越高。 * 对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒 性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。,化疗指数（
3、 chemotherapeutic index，CI）：,抗生素(antibiotics),人工合成抗菌药,天 然,人工半合成,抑菌药杀菌药,某些微生物（如放线菌、真菌、细菌）在代谢过程中产生的，具有抑制或杀灭其他病原微生物的化学物质。,定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。广谱抗菌药：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。,抗菌谱（antibacterial spectrum）,抑菌药（bacteriostatic drugs） 仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺
4、胺类等。 杀菌药（bactericidal drugs） 具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。评价指标：最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度（MBC）,抗菌活性（antibacterial activity）,最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC） 测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。 指在体外培养细菌1824h后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC） 是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。 能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少
5、99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。 有些药物的MIC和MBC很接近，如氨基苷类抗生素，有些药物的MBC比MIC大，如-内酰胺类抗生素。,抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长繁殖仍受到持续抑制的效应。PAE长的药物可延长用药间隔时间，且疗效不减。例：青霉素t1/2=0.5-1h，肌注一日2次。,二、抗菌药物的主要作用机制,抑制细菌细胞壁的合成 2. 改变胞浆膜的通透性 3. 抑制蛋白质的合成 4. 影响核酸和叶酸代谢,每一种新的抗菌药研发需要10年左右，而细菌获得该药的耐药性平均只需2年！,三、细菌对抗
6、菌药物的耐药性,定义：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。分类：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。,耐药性（drug resistance）,细菌耐药性产生的原因 * 天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以 抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质 * 人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用 于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌 药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的 灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。,耐药性的种类,* 固有耐药（intrin
7、sic resistance） 又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变 的，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。 * 获得性耐药（acquired resistance）。 获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代 谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生-内酰胺酶而对-内酰胺类抗生素耐药。,耐药性产生机制,(1) 药物不能达其靶部位降低药物进入细胞内加强主动流出系统,（2）产生灭活酶水解酶：如 -内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类合成酶（钝化酶）：催化某些化学基团结合到药物分子上使药物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷
8、化酶等,质的改变，导致无效,量的改变，作用减弱,（3）改变靶位结构,改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白,（4）其他：如增加代谢拮抗物,耐药基因转移方式,突变（mutation）转导（transduction）接合（conjugation）转化（transformation）,突变（mutation）：,对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。 喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。,转导（trans
9、duction）,转导由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代。,转化（transformation）,细菌将环境中的游离DNA（来自其它细菌）掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分的改变， 肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表现，耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合蛋白（PBPS），该PBPS与青霉素的亲和力低。,接合（conjugation）,细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一。某些编码耐药性蛋白的基因
10、位于转座子，可在细菌基因组或质粒DNA的不同位置间跳动，即从质粒到质粒，从质粒到染色体，从染色体到质粒。,耐药方式,病原菌,抗菌药物,灭活酶,改变靶位结构,胞浆膜通透性,代谢途径,链霉素利福霉素类青霉素G,氨基糖苷类四环素类某些广谱青霉 素类及头孢类,磺胺类,-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶,耐药性产生的原因,滥用 局部用 剂量不足 单独用 长期用,某男，咽喉炎，发烧、头痛，找医生开了阿莫西林、氟嗪酸，每天3次，吃一周，他感觉好些了，停了药。四天后，咽喉炎复发了，他把剩下的药吃了，症状缓解。10天后，病又犯了，他不得不再次去医院开药。这是典型的抗生素滥用者，在侵袭他咽喉的几百万个链
11、球菌中，对阿莫西林的抵抗力并不是一样的。 他自行缩短了疗程，用药不足，一般的细菌被杀死了，强壮的少数却可能幸存下来，生成新的菌株。再次用药，会杀死他们的大部分，但最强壮的少数仍可能侥幸逃生，生成抵抗力更强的菌株。结果，抗药性产生。,世界卫生组织发出警告： 滥用抗菌药将使人类回到 无抗菌药的时代！,避免细菌耐药性的措施,1合理应用2努力开发新药,四、抗菌药物的合理使用,（一）合理用药的原则,1. 严格据适应证选药 ，防不合理应用： 病毒感染 局部应用 病因或发热原因不明 用药剂量、疗程 常规使用广谱抗菌药或新上市的药,2.合理用药根据细菌学诊断合理选药根据抗菌药的药动学与感染部位合理用药针对患者
12、的情况合理用药适当的剂量和疗程严格控制预防性应用、避免局部应用,（二）抗菌药物的联合治疗,1. 联合用药的目的增强疗效 减少不良反应 延缓或减少耐药性产生 扩大抗菌谱,2. 联合疗法的适应征： 病因未明的严重感染 单一抗菌药不能有效控制的混合感染或严重细菌感染 较长时期用药易产生耐药性者 联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量 药物不易渗入的部位感染临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。,3. 联合用药中药物的相互作用抗菌药物依其作用性质可分为四大类：类：繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；类：静止期杀菌，如氨基苷类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；类：速效抑
13、菌剂，如四环素、氯霉素类与大环内酯类类：慢效抑菌剂，如磺胺类等。联合用药可获得协同（+）、拮抗（+） 、相加（+）、无关或相加（+）四种效果。,4.患者的其它因素与抗菌药物的应用,* 肾功能减退： 应避免使用主要经肾排泄的 而对肾脏有损害的抗菌药物； * 肝功能减退：避免使用主要经肝代谢的而 对肝脏有损害的抗菌药物； * 对新生儿，儿童，孕妇和哺乳妇用药药谨 慎，一定要选用安全的抗菌药物。,时间依赖性抗菌药 -内酰胺类、糖肽类、大环内脂类、克林霉素、恶唑烷酮类浓度依赖性抗菌药 氨基糖苷类、喹诺酮类,小结,1. 掌握基本概念：抗菌药、抗生素、抗菌谱、抗菌活性、MIC、MBC、CI、PAE、耐药性。2. 掌握抗菌药物的主要抗菌作用机制。3. 理解抗菌药物合理应用的基本原则以及抗菌药物联合用药的适应征。 4. 了解耐药性产生的机制,
