1、肺曲霉菌病诊疗现状,河北省呼吸疾病研究所河北医科大学第二医院呼吸内科 阎锡新,酵母Yeasts,霉菌Moulds,念珠,隐球,曲菌,接合菌,临床常见致病真菌及形态,曲菌分类,超过185种 约有20种可导致机会性感染A. fumigatus烟曲霉（70%）A. flavus黄曲霉（20%）A. niger黑曲霉（低于10%）A. clavatus棒曲霉 A. glaucus灰绿曲霉 A. nidulans构巢曲霉 A. oryzae米曲霉 A. terreus土曲霉A. ustus焦曲霉A. versicolor花斑曲霉,烟曲霉,黄曲霉,黑曲霉,三种最常见人类致病性曲霉菌菌落形态,1、烟曲霉菌,
2、在SDA培养基上菌落生长快，棉花样，开始为白色，2 3天后转为绿色，数日后变为深绿色，呈粉末状。分生孢子头的顶囊烧瓶状，小梗单层，排列成木栅状，布满顶囊表面3/4，顶端有链形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，绿色,2、黄曲霉菌,在SDA培养基上菌落生长快，黄色，表面粉末状。分生孢子头顶囊球形或近球形，小梗双层，第一层长，布满顶囊表面，呈放射状排列，黄色，顶端有链形孢子,3、土曲霉菌,在SDA培养基上菌落生长快，小，圆形，淡褐色或褐色。分生孢子头的顶囊半球形，小梗双层，第一层短，第二层长，呈放射状排列，分布顶囊表面2/3，顶端有链形孢子,肺部曲菌病临床分类,腐生曲菌病(曲菌球)过敏性支气管肺曲菌病
3、慢性坏死性曲菌病 (半侵袭性曲菌病)肺侵袭性曲菌病(IPA) (acute tracheo-bronchitis, bronchiolitis, bronchopneumonia, obstructing bronchopulmonary aspergillosis)血管侵袭性曲菌病,侵袭性肺部曲菌感染的困惑,肺曲霉菌感染的定位不同地区、不同医疗环境发病率没有病理证据下的确诊非肿瘤患者肺曲菌感染临床特点抗曲菌经验治疗（升阶梯还是降阶梯？）非肿瘤患者肺曲菌感染疗程,侵袭性肺真菌病诊断标准,确诊：病人有感染的危险因素；有临床症状；微生物培养阳性；组织检测阳性；临床诊断：病人有感染的危险因素高分辨C
4、T出现阳性的影像特征1-3-D葡聚糖试验(G试验)阳性.并且比值上升广谱抗生素应用无效疑似：病人有感染的危险因素；有临床症状或微生物检测呈阳性结果,北京某大医院1953-1993年尸检深部真菌感染情况,类酵母菌(包括念珠菌、隐球菌等) 占15% (13/85) , 霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85% (72/85)肺部真菌感染占70% (60/85),85/3447=2.47%深部真菌感染,杜斌,张海涛,陈德昌,等.中华医学杂志. 1996; 76(5):352-354,感染率%,1989年与1994年日本严重真菌感染病因比较,Yamazaki T, et al. Journal Of Cli
5、nical Microbiology, 1999, 37:17321738,日本1989年后引入氟康唑,美国19801997年间侵袭性真菌感染死亡率趋势,McNeil MM, et al, Clin Infect Dis 2001;33:641,1981,1986,1991,1996,率/10万人,年度,0.0,0.2,0.6,0.4,河北省306例非肿瘤患者侵袭性肺部真菌感染病原分布阎锡新、齐天杰整理,21.1%,43.2%,念珠菌/曲霉混合感染,8,11,12,尸检检出率(%),1989-1993年,1994-1998年,1999-2003年,Chamilos G,et al.Haemat
6、ological.2006;91:986-989,混合型真菌感染的发病率也逐年上升,肺曲霉菌感染影像学特点,河北省306例侵袭性肺部真菌影像学特点,所入选各病例多有以下改变的2-3种，甚至达5种之多,其中50例为曲霉菌感染,曲霉菌形成空洞性病变70.4%，但只有4例患者形成了典型的“晕轮征” 或“空气半月征” ；念珠菌有14.4%伴空洞，未见“晕轮征”。,Angioinvasive aspergillosis,halo of ground-glass attenuation 晕轮征,Saprophytic aspergillosis (aspergilloma) 腐生性曲菌病(曲霉肿),腐生性
7、曲菌病(曲霉肿),air crescent sign空气新月征,肺曲菌病病灶演变,Halo,Atypical,Air crescent,Allergic bronchopulmonary aspergillosis,Semi-invasive (ChronicNecrotizing) Aspergillosis,Necrotizing bronchial aspergillosis,Airway-invasive Aspergillosis,Obstructing bronchopulmonary aspergillosis,69-year-old man with chronic bronc
8、hitis for 30 years and recurrent episodes of asthma,肺部隐球菌肺炎,李铁一 等主编胸部影像学,AIDS合并肺孢子菌肺炎,赵患，男54，主因咳嗽、咳痰1个月，加重伴发热、憋气1周于2007-4-30入院。患者于1月前咳嗽、咳少量白粘痰，1周前咳嗽、咳痰加重，同时伴发热，体温最高38，憋气，活动受限，并逐渐加重。血沉114mm/h，4月24日胸片示两侧肺纹理增多紊乱，以双上肺为著，4月27日CT考虑1.双上肺炎性病变；2. 纵隔淋巴结肿大。给予抗感染治疗效果不佳，故转本院。有糖尿病史10年。,曲霉菌培养阳性患者曲霉病类型,Perfect JR,
9、et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:182433,侵袭性曲霉菌感染相对容易培养阳性,肺疾病与过敏性支气管肺曲菌病(ABPA),7-14%激素依赖型哮喘为ABPA 6%囊性纤维化伴有ABPA,Basich JE, Graves TS, Baz MN, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in corticosteroid-dependent asthmatics. J Allergy Clin Immunol 1981;68:98-102.Schwartz HJ, Greenberge
10、r PA. The prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma, determined by serologic and radiologic criteria in patients at risk. J Lab Clin Med 1991;117:138-42.Mroueh S, Spock A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Chest 1994;105:32-
11、6.,曲霉菌感染易感因素,易感宿主增加诊断真菌感染的水平提高移植技术的进步免疫抑制剂应用增多抗生素预防性治疗增加，如氟康唑预防性抗真菌治疗,Singh,N. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:16926,长期服用皮质激素(LTGCT: 强的松30 mg/d for 30 days)与肺侵润性病灶前瞻性研究,LTGCT最易并发曲霉菌(33%)和金葡菌感染 (36%)LTGCT并发肺炎死亡率高(50%)，尤其是接受机械通气治疗延误诊断(9天)预示预后不良,Agusti C, et al. Chest, 2003; 123:488498,美国24所医学中心曲
12、菌培养阳性调查1,1995.1.1 to 1995.12.31.,*ABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis.1Perfect JR, et al. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:182433,制霉菌素,两性霉素B (1958),灰黄霉素,5-FC,咪康唑,酮康唑,氟康唑,伊曲康唑,L-AmB ABCD ABLC,特比萘芬,粪壳菌素,药物数量,肺曲霉菌感染治疗-抗真菌药物与治疗指南,抗侵袭性真菌药物分类,多烯类两性霉素B的各种剂型拟核苷类氟胞嘧啶(flucytosine)棘球白素Caspofungi
13、n卡泊芬净Micafungin米卡芬净Anidulafungin阿尼芬净,吡咯类Ketoconazole酮康唑Itraconazole伊曲康唑Fluconazole氟康唑Vericonazole伏立康唑 Posaconazole泊沙康唑 Ravuconazole雷夫康唑,抗真菌药物治疗靶位,侵袭性(尤其是肺)曲霉菌病的治疗疗程(Practice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus in 2000),尚无理想的治疗疗程，主要取决于临床治疗反应而非任何人为拟定的总剂量恰当地疗程应包括清除微小病灶临床和放射学检查证实病灶吸收培养阴性基础状况改善
14、,Stevens AD, et al. Clinical Infectious Diseases 2000;30:696709,Consecutive patients (n=103) with proven or probable IA (per EORTC/MSG criteria) were identified from 11 countries.85 patients received caspofungin monotherapy; 18 patients did combination thearapy （85单药，18联合治疗）Favorable response: monot
15、herapy 56.5%; combination therapy 56.3%有效率（单药/联合）,Patient demographics and baseline characteristics,Maertens J. BMC Infectious Diseases 2010, 10:182,Favorable response (complete plus partial) by patient subgroup (N=101),Maertens J. BMC Infectious Diseases 2010, 10:182,A retrospective observational s
16、tudy as salvage therapy 55 patients with proven or probable IA ( EORTC criteria) were identified from 11 countries.Most patients had haematological disease (76.4%).Favorable response were observed in 45.5% of the patients.,Mycoses, Feb 2010,挽救治疗实验,Patient demographics and baseline characteristics,My
17、coses, Feb 2010,Caspofungin for 1st-line therapy of IAI,Mycoses, 2008；51 (Suppl. 1), 4757,a: Caspo combined with AmB or Azoles; Cancer. 2006 Dec 15;107(12):2888-97 b50 Suppl 1:24-37.,Caspofungin for salvage therapy of IAI,Mycoses, 2008；51 (Suppl. 1), 4757,2010年全球SENTRY抗菌药物监测项目发布了最新的抗真菌药物体外敏感性结果，上市10
18、年的卡泊芬净对全球采集到的念珠菌和烟曲霉菌仍保持非常高的敏感性，没有耐药菌的产生。,2011年一项荟萃分析研究显示，在进行过经验性抗真菌治疗大型临床试验的所有药物中（包括卡泊芬净、两性霉素B及其脂质体制剂以及伏立康唑），只有卡泊芬净的治疗生存率显著高于对照的两性霉素B；与其他两性霉素B脂质体制剂（L-AmB、ABLC）和伏立康唑相比，卡泊芬净在治疗生存率方面也具有明显优势。,米卡芬净对念珠菌、曲霉菌抗菌活性高,研究共检测了各抗真菌药物对全球10,637株念珠菌、1,415株曲霉菌的体外抗菌活性MIC90值 (g/ml) ,Rev Iberoam Micol. 2003;20(4):121-36
19、. 中国真菌学杂志2009;2:78-81.,棘白菌素对氟康唑耐药的念珠菌体外药物敏感性的研究结果显示：米卡芬净对59株耐药白念珠菌的MIC均值为0.06g/mL对8株耐药光滑念珠菌的MIC均值为0.063g/mL,下列真菌可能天然耐药,重症患者，存在IFI高危因素，临床拟诊， 氟康唑的使用： 不能降低IFI发生率（是预防还是安慰？） 非白念感染比例增加（是抢先还是诱导？） 药物毒副作用,我们的困惑？,氟康唑与安慰剂的区别？,26个医学中心参加的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床试验270例持续发热（38.3），广谱抗生素治疗4天仍无效的成年患者重症患者治疗组：氟康唑800 mg/天(iv)
20、，n=133；对照组：安慰剂，n=137；平均治疗12天,Ann Intern Med. 2008;149:83-90.,P=0.78,治疗成功率（体温下降）,美国感染疾病协会（IDSA）在其最新的念珠菌病治疗指南（2009版）和曲霉病治疗指南（2008版）中都把卡泊芬净作为一线推荐用于经验性抗真菌治疗。其中对怀疑发生侵袭性念珠菌感染的粒细胞缺乏患者，卡泊芬净作为A-I级推荐。指南还特别强调卡泊芬净更需要治疗有过唑类治疗史患者、病情危重患者或可能由光滑念珠菌和克柔念珠菌引起的深部感染。,Clinical Practice Guidelines for the Managementof Cand
21、idiasis:-2009 Update by the IDSA,非危重患者和近期无唑类用药史患者推荐使用氟康唑（A-） 中-重度危重患者和近期有三唑类用药史患者选择棘白菌素棘白菌素可作为念珠菌血症初始治疗、念珠菌病确诊治疗、经验性治疗（A-I，A-II）,总 结,当前真菌感染趋势曲霉菌感染在增加侵袭性曲霉感染导致的死亡率增加导致曲菌感染的诱因人口老龄化皮质激素不恰当使用氟康唑使用过度经验性抗真菌治疗应覆盖曲菌(棘白霉素、伏立康唑、两性霉素等）真菌感染治疗积极，预防用药严格（移植）鉴别分离的真菌是感染还是正常寄居菌,好莱坞影视展览中心,Thank You For Your Attention,
