1、包括分子病(molecular disease)和先天性代谢缺陷(inborn error of metabolism)1949年Pauling等发现了镰形红细胞贫血病，1956年Ingram测定了血红蛋白的氨基酸取代。由此引出对血红蛋白分子结构的精细研究。1948年Gibson发现了第一例先天性代谢缺陷高铁血红蛋白血症。生化遗传病绝大多数属于常染色体隐性遗传，少部分为X连锁隐性遗传，极少部分为常染色体显性遗传。 分子病血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病等。 先天性代谢缺陷又称为遗传性酶病，主要指代谢过程中酶缺陷所导致的疾病。,生化遗传病,第十一章 单基因遗传病,分子病和先天性代谢差
2、错的概念：,分子病由于结构基因突变而造成的蛋白质分子的结构或合成量的异常所引起的疾病。,先天性代谢差错是由于基因突变使某种酶蛋白不能合成，或合成数量与结构异常而引起代谢紊乱而发生的疾病。,一、血红蛋白病的分子遗传学,1.血红蛋白病是珠蛋白基因的缺陷引起珠蛋白合成异常所致的疾病。2.血红蛋白疾病可以分两类：（1）异常血红蛋白（HbS,HbC等）：珠蛋白基因异常 （2）地中海贫血综合征：珠蛋白基因异常,珠蛋白结构和功能发生异常,珠蛋白合成速率降低，量减少或缺如,第一节 血红蛋白病,一、血红蛋白的分子结构极其遗传控制, Alfa beta gama delta epsilon zita pusai
3、theta,.Hb是一种结合蛋白质，由珠蛋白与血红素结合而成。,四个亚单位构成的四聚体,血红蛋白的分子结构1.Hb是一种结合蛋白质，由珠蛋白与血红素结合而成。2.Hb是由四个亚单位构成的四聚体。3.构成Hb的珠蛋白肽链有7种。 GA4.绝大多数的血红蛋白都是由一对链和一对非链组成,2、珠蛋白基因的结构及表达,（一） 珠蛋白基因的结构珠蛋白基因簇，包括基因和基因 珠蛋白基因簇，包括基因、基因（GA） 、基因和 基因。,类基因簇，16pterp13.3,-LCR（ 位点控制区）, G A ,类基因簇，11pterp15.5,基因结构：,1 31 32 99 100 141,基因结构,1 30 31
4、 104 105 146,（1）链由141个氨基酸组成（2）非链（ 、GA、）由146个氨基酸组成。（3）相当于原始的链， 相当于原始的链。,1.Hb Gower1、 Hb Gower2和Hb Porland仅见胚胎期。2.胎儿Hb主要是HbF。3.成人有三种Hb：HbA(95%),HbA2(3%)、 HbF（2%）,（二）Hb的发育演变,在人体发育的不同阶段，各种血红蛋白呈现严格的消长过程。,二、血红蛋白病都是珠蛋白基因突变类型,常见的产生原因 p.143：1.单个碱基替换（1）错义突变例如：镰形红细胞贫血症（HbS)、HbC HbMsaskatoon等,镰形红细胞贫血,DdeI: CTNA
5、G (N=A, T, C, or G). (CTGAG),(CTGTG),2. 移码突变/ 3.密码子的插入和缺失例如：Hb Wayne Hb Grady,缺失C,4. 无义突变：例如：HbMcKees-Rock,5. 终止密码突变： 例如：HbConstant Spring,插入AC,7.融合基因P.144,(三)常见血红蛋白病临床疾病举例：1、HbS镰形红细胞贫血症， 6(谷缬），纯合子病情严重，杂合子低氧分压下，红细胞镰变。2、HbC6(谷赖），纯合子轻度溶血性贫血，杂合子无症状。 HbS 和HbC之间的突变位点相同，因此为真等位基因，同一基因突变位点不同则位异等位基因。3、HbM高铁血
6、红蛋白血症，（AD)，58(组酪)等，Fe原子呈高铁状态，丧失了血红素与氧的结合能力，导致组织缺氧。4、Hb Bristol 67(缬天冬），血红蛋白不稳定，易变形沉淀而形成Heinz小体。,HbS和疟疾感染,DdeI: CTNAG (N=A, T, C, or G). (CTGAG),(CTGTG),3、 地中海贫血 概念：珠蛋白链合成速率降低，使一些肽链缺乏或过多，数量不平衡导致溶血性贫血。,包括：地中海贫血珠蛋白链合成减缺地中海贫血珠蛋白链合成减缺,地贫1,地贫2,0地贫, +地贫,1.地中海贫血的分子机制 地贫2（1）只缺失2基因，仅见于亚洲人。（2）缺失了2基因的3 端和1基因5端，
7、在地中海、美国黑人及亚洲人中发现。,地贫1 （3）缺失区域包括、 1、 2及1基因5端部分的片段，残余的1基因无功能，是地中海地区常见的缺失型。 （4）缺失涉及、 1、 2及1基因，为东南亚人常见的缺失型。（5）缺失涉及 1、 2及1基因，见于地中海人。（6）缺失涉及2及1基因5端部分，见于希腊人,非缺失型地贫例如：意大利非缺失型HbH病的2第一内含子5剪接点处有5个核苷酸（TGACG）缺失，使基因转录物mRNA前体不能正常剪接，因而不能形成成熟mRNA,2.地贫的临床类型,按照缺失的基因数目不同分为4种：1、Bart胎儿水肿症（-/-)大部分珠蛋白为4，对氧亲和力很高，致使组织严重缺氧，胎儿
8、水肿。一般为流产或出生不久死亡。2、Hb H病（-/-+）患者发育早期部分珠蛋白为4，晚期部分为4，中度贫血。3、标准型地中海贫血（-/+）（-+/-+）轻度贫血。如果（-/+） x（-/+）将有可能生出Bart胎儿水肿症患儿。4、静止型地中海贫血（-+/+）无临床症状。,Bart胎儿水肿症患儿,2.地中海贫血 P.146,0地贫：完全不能合成链 +地贫：能合成部分链,地贫患儿的地中海面容和肝脾肿大,4. 地中海贫血的分子机制,地中海贫血多数是基因的突变引起转录翻译障碍或转录加工缺陷所致。而地贫多是由于大片段的基因缺失所致。,（1）无功能mRNA突变型例如，在中国人发现密码子18由AAG突变形
9、成TAG。（2）RNA加工障碍突变型例如，有的病人是由于链的内含子1的GT突变为AT，失去一个剪接信号，产生大于正常的mRNA,很不稳定。,（3）转录调控区突变型例如，中国人地中海贫血-28位A变成了G，破坏了TATA框，造成了 +地贫。（4） RNA裂解信号突变型,二 、血浆蛋白病,一、血友病A (XR) 1.临床表现：反复自发性或是在轻微损伤后不止。 体表、体内任何部分均可出血，可以涉及皮肤、黏膜、肌肉、器官内。2.病因：AHG基因缺陷导致AHG遗传性缺陷。 （AHG：抗血友病球蛋白即因子） 因子,F AHG ：凝血成分 抗血友病球蛋白,F Agn : 载体蛋白,VWF ：稳定AHG作用，
10、促进血小板黏附,3. 分子机制： AHG位于Xq28，186kb，26个外显子，编码332个氨基酸。基因突变形式主要为核苷酸取代，缺失，倒位、插入和移码突变。,二、血友病B (XR)临床症状：血友病A相似。病因：凝血因子IX功能丧失，编码基因为PTC基因。3. 分子机制：位于Xq27.1-q27.2。有8个外显子，编码415个氨基酸基因突变形式主要为核苷酸取代，缺失，插入和移码突变。大部分为核苷酸取代。,第二节 先天性代谢缺陷,又称为遗传性酶病或先天性代谢差错原因：1、编码酶蛋白的结构基因突变，酶蛋白结构异常 2、基因的调控系统发生异常，合成酶量变化而代谢紊乱。一、先天性代谢缺陷具有一定的共同
11、规律1、酶缺陷与酶活性2、底物堆积和产物缺乏3、底物分子的大小与性质决定了病理损害的范围4、临床表型与酶缺陷,第四章 突变基因的分子细胞生物学效应,第一节 基因突变导致蛋白质功能改变,基因突变改变了蛋白质生物合成如珠蛋白合成不足： 地中海贫血。功能效应如珠蛋白突变：镰型细胞贫血。细胞定位如甘露糖-6-磷酸激酶缺陷，导致酸性水解酶不能进入溶酶体：I型细胞病。聚合反应如pro1和pro2突变，使I型胶原聚合困难。与辅助因子结合或去除如脱硫醚合成酶与磷酸吡哆醛不能结合而失去酶活性。稳定性蛋白质迅速降解。,突变改变了蛋白质氨基酸序列原发性损害(primary abnormalities)突变干扰了蛋白
12、质合成过程继发性损害(secondary abnormalities),导致的蛋白质的功能效应,功能丢失功能加强形成新的功能,第二节 基因突变与代谢功能的改变,基因、酶与代谢的关系,先天性代谢缺陷病,酶缺陷的形成:,结构基因的突变引起酶结构改变调节基因突变引起酶合成速度下降,1中间产物堆积：当酶2缺乏时，中间产物B在血和尿中的浓度增加，如半乳糖血症。2底物堆积：当一系列生化反应可逆时，一处的阻断常导致代谢底物（A）贮积。如糖原贮积症。3终产物缺乏：这是一类由酶3缺乏，致所有产物(包括终产物D)缺乏引起的疾病。白化病就是实例。4旁路产物增多：当主要代谢途径受阻断时,过量的C通过另一旁路代谢引起某
13、些副产物的堆积，引起疾病。,按代谢过程异常进行代谢缺陷病分类,5反馈抑制减弱：某种酶的遗传性缺陷，使代谢产物减少，致反馈调节功能失调。如自毁容貌综合征。 维生素依赖性遗传病：这是由于基因突变改变了某种酶蛋白，使之与辅酶的相互作用受损。这类辅酶多数为维生素，故称为维生素反应性遗传病（vitamin-responsive hereditary disorders）。 多种酶缺陷引起的疾病：例如枫糖尿症（maple syrup urine disease），病人体内则同时缺乏缬氨酸脱羧酶、亮氨酸脱羧酶和异亮氨酸脱羧酶。 酶活性增高：基因突变可使个别酶活性增高，其代谢产物增多从而可引起疾病。这类疾病称
14、为产物过剩病（over-production disease）。,基因突变引起非酶蛋白分子的缺陷而导致分子病的发生 P48,二、常见的糖代谢缺陷,1、 半乳糖血症 1/50000常染色体隐性遗传 9p13,9p13,17q24,1p35-36,白内障,黄疸,半乳糖血症,脑损伤,肾损伤,肝大,Gaucher Disease,Lesch-Nyhansyndrome,三、氨基酸代谢病（一）苯丙酮尿症 (PKU)（AR）1934年首次发现， 1/16500 12 q24.1 。杂合子频率为1/50-1/70。主要症状：智力发育障碍，易激动，好动，肌张力高，共济失调，小便和汗液有特殊气味, 毛发和肤色较
15、浅等症状发生机制： 经典苯丙酮尿症是苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏引起的,非典型苯丙酮尿症二氢生物喋呤还原酶缺乏,PKU的检查和防治:(1) a. 新鲜尿液可与氯化铁发生颜色反应，形成绿色环，但阳性率低。 b. 应该应用高效液相色谱法进行血液苯丙氨酸浓度检查。(2) 早期确诊后，应给予低苯丙氨酸饮食，并维持终生。,No-bottle-feed,（二）白化病（AR）1.临床表现：皮肤、毛发呈白色。眼呈浅兰色。畏光，眼球震颤。暴露皮肤易生皮肤癌。I型酪氨酸酶阴性。由于酪氨酸酶缺乏引起。II型酪氨酸酶阳性。能合成褐黑色素，不能合成真黑色素，病因不明。,眼皮肤白化病,两个白化病人婚配可能生出正常儿，因为一个是I型，另一个为II型： aaBBAAbbAaBb（三）尿黑酸尿症(AR) 1.尿黑酸氧化酶缺乏 2. 临床表现,五、1-抗胰蛋白病酶缺乏症,1 AT 血浆蛋白酶抑制剂14q32.1 突变S、Z型 单碱基改变,1-抗胰蛋白病酶缺乏症：1 AT 基因突变引起的常染色体隐性遗传病。 肺气肿 欧洲,第五节 胶原蛋白病,1、成骨不全 AD 型 2、EDS综合症 1/5000,
