1、1,体外诊断试剂质量体系考核的有关问题,2,体外诊断试剂质量管理体系,1. 体系申请与体系考核 2. 关于溯源 3. 生物活性物料的控制 4、关于设计控制与研制,3,体系申请与体系考核,首次注册（一）申请体外诊断试剂首次注册，应当按照实施细则（包括“体外诊断试剂研制情况现场核查要求”）进行考核。（二）申请已有质量管理体系考核报告中考核范围有效覆盖的产品首次注册，可以只进行实施细则中“体外诊断试剂研制情况现场核查要求”的考核。,4,体系申请与体系考核,重新注册（三）申请体外诊断试剂重新注册，应当按照实施细则（不包括“体外诊断试剂研制情况现场核查要求”）进行考核。（重新注册不能申请体系有效覆盖）,
2、5,体系申请与体系考核,首次注册质量体系考核： 生产实施细则附录C（研制情况现场核查） 首次注册认定体系有效覆盖： 附录C（研制情况现场核查）重新注册质量体系考核 生产实施细则,6,体系覆盖判定原则,一、体系覆盖原则 （一）原理相同、生产工艺和控制过程相同的品种可以覆盖。根据原理、生产工艺和控制过程相同原则将体外诊断试剂分为16个体系考核类型（见附表1）。（二）原理、工艺和控制过程相同，类别不同应有条件覆盖： 1.类通过，可以覆盖类，类通过不能覆盖类,7,体系覆盖判定原则,2.不同体系考核机构考核的品种不能相互覆盖（三）原理、工艺相同，品种性质和控制过程不同应区别对待：病原微生物、激素、毒品相
3、关试剂之间原则上不能相互覆盖，与其他类试剂也不能相互覆盖。当试剂组分中具有污染性、传染性及高风险生物活性物料的制备或操作采取了必要的防护措施（如至少在万级环境下进行，使用单独的空气净化系统，与相邻区域保持负压等），则其它部分可以覆盖。 （四）厂房、设施和设备应与体外诊断试剂生产的品种数量和/或规模相适应。,8,体系覆盖判定原则,二、体系覆盖补充说明（一）在原理、生产工艺和控制过程相同的情况下，类别高的可以覆盖类级别低的，如:属于类的“CEA定量测定试剂盒（酶联免疫法）”质量管理体系考核范围可以覆盖属于类的“雌二醇(E2)检测试剂（微粒子化学发光法）”。,9,体系覆盖判定原则,（二）考虑不同的机
4、构管理权限不同，为了避免管理权限交叉可能引起的混乱，规定不同的机构考核的品种不能相互覆盖。例如：属于类、由国家局认证管理中心负责考核的过敏原类试剂如“过敏原IgE测定试剂盒（微粒子化学发光法）”，将不能覆盖同属类且原理、生产工艺和控制过程相同的由省局负责考核的“Beta2-微球蛋白酶免试剂盒”。,10,体系覆盖判定原则,（三）当主要组分为外购，主要生产工艺和控制过程相同时，类别之间可以覆盖。如：单抗和多抗类试剂，当其单抗和多抗均为外购时，第五、六类可相互覆盖（四）当原理、工艺和控制过程基本相同，洁净级别高的可以覆盖洁净级别低的，如：普通生化类试剂（十万级要求）可以覆盖普通生化类试剂（清洁环境）
5、，即第十二类可覆盖第十三类。,11,体系覆盖判定原则,（五）有些试剂有干粉和液体（冻干）剂型之分，虽然原理、生产工艺和质控点基本相同，但干粉生产要求有独立的送风系统，故建议干粉和液体（冻干）剂型应在不同的环境中生产。,12,关于溯源,一、背景体外诊断试剂特点：1. 产品品种和方法学分类复杂2. 属于消耗性产品、临床用量大、分布范围广3. 国内外厂家众多，产品质量参差不齐4. 国家标准、行业标准少，标准物质少。,13,关于溯源,一、背景5、国外厂商产品占市场的主导地位；6、医疗单位用的校准品、质控品主要是国外厂商的。,14,关于溯源,生产实施细则要求46.2应能证明外购的校准品和质控品的来源和溯
6、源性68.1使用一级标准品、二级标准品应能够对量值进行溯源以下是一个完整的溯源链：,15,c)一级校准品,b)一级参考测量程序,d)二级参考测量程序,a)CGPM的SI单位的定义,e)二级标准品,f)制造商选定测量程序,g)制造商工作校准品,h)制造商常设测量程序,i)制造商产品校准品,j)终端用户常规测量程序,常规样品,结果,16,关于溯源,关于溯源应按照体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量校准品和控制物赋值的计量学溯源性GB/T214152008/ISO17551：2003,17,关于溯源,GB/T214152008的引言：根据计量学溯源至SI的可能性及测量程序和校准品的不同计量水平的可能
7、性，证实了有如下五种典型的计量学溯源链的上端,18,关于溯源,a)测量结果可以在计量上溯源至SI的量 有可用的一级参考测量程序和一个或多个一级参考物质.b)测量结果不能在计量学上溯源至SI的量。 1）有可用的国际约定参考测量程序和一个或多个由此程序赋值的国际约定校准物。,19,关于溯源,2）有可用的国际约定参考测量程序，但没有国际约定校准物。3）有可用的一个或多个国际约定约定校准物和赋值方案，单没有国际约定参考测量程序。4）既无参考测量程序又无作校准的参考物质。制造商建立“自用”测量程序和校准品，为产品校准品赋值,20,关于溯源,国家一级标准物质（GBW）胆固醇纯度标准物质冻干牛血铅、镉成份分
8、析标准物质冻干牛血硒成份分析标准物质冻干人尿（痕量金属）成份分析标准物质冻干人尿氟成份分析标准物质冻干人尿铅成份分析标准物质冻干人尿中碘成分分析标准物质粉类化妆品中铅成分分析标准物质灵芝中锗成分分析标准物质潞党参微量元素标准物质蜜类化妆品中汞和砷成分分析标准物质尿素纯度标准物质脲元素分析标准物质牛血清成份分析标准物质牛血清游离氟成份分析标准物质全血铅、镉成份分析标准物质人发人发中稀土元素成份分析标准物质人血清无机成份分析标准物质霜类化妆品中铅成分分析标准物质水类化妆品中甲醇成分分析标准物质血清胆固醇标准物质血中原卟啉标准物质 国家标准物质研究中心：,21,关于溯源,国家二级标准物质（GBW（E
9、）纯化血红蛋白标准物质胆红素标准物质氮中氧、二氧化化碳、混合气体标准物质氮中氧、一氧化化碳、氦混合气体标准物质氮中一氧化碳、二氧化碳、氧混合气体标准物质氮中一氧化碳、一氧化二氮、氧混合气体标准物质冻干人尿碘成分分析标准物质红细胞微粒标准物质红细胞中锌原卟啉标准物质黄曲霉菌素B1溶液标准物质假白细胞溶液标准物质连翘微量元素标准物质牛血清成分分析标准物质氰化高铁血红蛋白标准物质氰化高铁血红蛋白溶液标准物质全血细胞标准物质乳胶微粒标准物质水中钾、纳成分分析标准物质医疗卫生用氮中混合气体标准物质,22,关于溯源,JCTLM（检验医学溯源联合委员会） 目前国际公认的检验医学溯源领域的权威组织。它于200
10、2年6月由国际计量局（BIPM）、国际临床化学与检验医学联合会（IFCC）和国际实验室认可合作组织（ILAC）合作成立。JCTLM的任务是为医学检验结果可比、可靠和等效提供支持。它有两个工作组（WG-1和WG-2），WG-1的主要任务是鉴别和评审参考测量程序和参考物质，WG-2的主要任务是鉴别和评审参考测量实验室。www.bipm.org/en/committees/jc/jctlm,23,关于溯源,目前现状有约定（认可）的测量程序（方法）、国家标准品、中国生物制品鉴定所的参考物质有约定（认可）的测量程序（方法）、有证企业的质控物、校准品。,24,生物活性物料的控制,细则要求 21.2高风险的
11、生物活性物料其操作应使用单独的空气净化系统，与相邻区域保持负压，排出的空气不得循环使用。21.3进行危险度二级以上的病原体操作应配备生物安全柜，空气应进行除菌过滤方可排出，使用病原体类检测试剂的阳性血清应有防护措施。,25,生物活性物料的控制,细则要求 21.4对特殊的高致病性原体的采集、制备，应按照卫生部颁布的行业标准微生物和生物医学实验室生物安全通用准则等相关规定，具备P3级实验室等相应设施。微生物和生物医学实验室生物安全通用准则明确规定：,26,生物活性物料的控制,生物安全防护实验室分为四级： 一级：实验室的结构和设施、安全操作规程、安全设施试验于对健康成年人已知无致病作用的微生物，如教
12、学的普通微生物实验室。（无需使用生物安全柜） 二级：实验室的结构和设施、安全操作规程、安全设施试验于对人或环境具有中等潜在危害的微生物。（使用级安全柜为宜）,27,生物活性物料的控制,三级：实验室的结构和设施、安全操作规程、安全设备适用于主要通过呼吸途径是人传染上严重的甚至致死疾病的，通常已有预防传染的疫苗。（必须安装级或级以上生物安全柜）,28,生物活性物料的控制,四级：实验室的结构和设施、安全操作规程、安全设备适用于对人体具有高度的危险性，通过气溶胶途径传播或传播途径不明，目前尚无有效的疫苗或治疗方法的致病微生物及其毒素。与上述情况类似的不明微生物，也必须在四级生物安全防护实验室中处理。（
13、所有微生物操作生物安全柜）,29,生物活性物料的控制,病原微生物的分类：病原微生物实验室生物安全管理条例（2005。07.22）第一类：是指能够引起人类或者动物非常严重疾病的微生物，以及我国尚未发现或者已经消灭的微生物。第二类：是指能够引起人类或者动物非常严重疾病，比较容易直接或间接在人与人、动物与人、动物与动物间传播的微生物。,30,生物活性物料的控制,第三类：是指能够引起人类或者动物疾病，但一般情况下对人、动物或环境不构成严重危害，传播风险有限，实验室感染后很少引起严重疾病，并且具备有效治疗和预防措施的微生物。第四类：是指通常情况下不会引起人类或者动物疾病的微生物。第一类、第二类病原微生物
14、统称为高致病性病原微生物,31,生物活性物料的控制,生物活性材料的控制： 1、根据病毒分类名录(卫生部制定)确定病原微生物的类别。 2、根据对病原微生物的操作确定生物安全防护实验室级别。 3、按照微生物和生物医学实验室生物安全通用准则建立实验室（生产场所）、配备设施、按要求采取措施进行管理。,32,生物活性物料的控制,举例：病毒分类名录中: 类天花病毒：,33,关于设计控制与研制,关于设计研制：一个完整的设计研制方案，至少应包括：研制背景、市场调研、技术水平（国内外情况及比较）、资金需求量、生产场地、设备、检验装备、人力资源要求，研制周期、经济效益分析等。目前大多数企业不具备研制开发能力，购买
15、产品生产技术或（ fang zhi）。,34,关于设计控制与研制,研制实际情况是用相对成熟的配方、技术进行试制。存在的问题有： 1、方案简单 2、过程不规范 3、记录不规范且不完整,35,关于设计控制与研制,建议研制方案至少有以下内容：1、产品名称；2、预期用途（适用范围）；。3、产品的组分（组成）、各组分的配方4、生产场所环境要求、主要生产设备仪器；5、生产工艺（流程、各工序生产技术、配制要求）；6、主要原材料（菌毒种、细胞、血浆）来源及要求；,36,关于设计控制与研制,建议研制方案至少有以下内容：7、所需的校准品、指控品的要求；8、产品标准；。9、稳定性试验研究方案；10、风险分析及分析评价报告。,37,关于设计控制与研制,研制研制过程的记录：1、要按照设计控制程序文件规定的记录表记录；2、试制过程生产产品的批号要与规定一致；3、按照验证控制文件的要求验证并记录；4、稳定性研究试验记录；5、设计确认记录（临床试验）。,38,谢谢各位！,。,
