1、1,大规模临床试验质量控制,李一石卫生部心血管药物临床研究重点实验室中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所阜外心血管病医院2007.6.23,2,大规模临床试验的意义,针对尚无定论的热点问题，给予明确的回答，结果的可信性度高使临床医疗从以经验为基础转变为以证据为基础大大提高临床治疗学的水平,冠心病早期诊断和综合治疗技术体系的研究启动会,3,中国是良好的临床研究基地,人口众多地域广阔疾病谱广病人合作较好条件好的医疗机构(人员、设备、技术)少数单位有完成临床试验的良好业绩,4,大规模临床试验各委员会(公认的管理模式),执行委员会(成员PI、各临床中心领导、数据管理中心领导及其他核心中心领
2、导)指导委员会(研究者、不参与试验的专家)工作委员会(试验直接参与者及为试验服务人员)数据监测委员会(不直接参与试验实施的、与试验研究单位无关的人员、临床专家和统计学家)安全性监测委员会(临床专家)终点委员会(临床专家),5,该研究符合大规模临床试验(IV期),大样本量 (1.5-5千例)多中心参加(减少单位或地区的局限性)多学科(临床、药学、统计学专业人员)终点明确(病死率、MI等心血管事件发生率)常规治疗基础上随机对照试验(少数开放性),6,该临床终点评价方法,临床预后指标(Outcome Endpoint)病死率、病残率、各种严重事件中风/心梗并发症等长期、大规模人群的观察随访替代指标(
3、Surogate Endpoint)各实验终点有关的指标血压、LVH、血脂、 EF等最终的临床预后,7,我国大规模临床研究存在的问题,试验组织的经验少有条件满足试验条件的中心少有实际经验的研究者和监查员少少数研究者严格执行方案不够质控不到位合格生物统计人员少数据收集与处理方法不够先进,8,临床试验质量无保证举例:,ALLHAT：美国历时5年、病例2万的大规模临床试验 10355名高血脂病人随机入组5年后二组临床事件无差别结论，他汀治疗有益典型的资料与结论的矛盾 (由于已有的其他临床试验证明他汀有益)原因:临床试验过程中部分无他汀组病人服用了他汀 (违背了研究方案)结论:无监督，此项研究无监查,
4、无稽查 (普伐他汀治疗组/无他汀一般治疗组),9,我们该如何做？,10,借鉴GCP原则实施研究方案,遵循标准操作程序 按照研究方案 依从GCP及法规要求 文件记录、存档,11,监查(监查已经比较多的执行)稽查(少数国际企业做过)视察(视察还很少做过)督察(给课题组的建议）,需做到试验各个环节都得到监督，系统内部和系统外部的核查,12,1.临床试验研究组责任到人,主要研究者研究医师（由实际参加临床观察的医生担任）研究护士或辅助人员临床试验监察、督察、稽查人员发药人员实验室人员数据管理和统计分析人员,13,2.制定研究各环节的SOP,SOP应是可操作的有详细的操作步骤为有效实施和完成临床试验中每项
5、工作所定的标准和详细的操作规程,14,临床试验中必备的SOP,选择研究者设计讨论试验方案，设计填写病例观察表（CRF）签订试验合同记录不良事件及报告严重不良事件试验药品管理实验室操作及质控试验数据处理、统计及检查试验报告撰写试验档案保存与管理财务管理,15,3.PI如何核查,评价遵循研究方案依从性研究过程的运作（管理、操作）发现严重的和系统性问题提供质量依据提高研究者质量,16,核查达到目的,核查员不是侦探或警察，而是帮手视核查为培训、改善、提高问题几乎不可避免,17,管理制度和标准操作规程,更新、修订临床试验规范明确各级工作职责制定临床试验系列操作SOP每项临床试验制定专项SOP核查人员责任
6、到位,18,4.实验室质控,采用“中心实验室” 概念管理试验为最低限度减低偏差，统一标准在多中心临床试验中涉及疗效或安全性评估为化验指标时中心实验室的建立需要条件我国现有的合格中心实验室太少,19,实验室的质量控制,人员管理仪器管理试剂、标准品及标本管理分析测试质量体系药物分析结果分析质量控制体系环境和设施建立其它相关的管理制度,20,5.数据管理&统计分析,数据管理目前国际上已进入电子管理时代，国内尚处于起步阶段统计分析长期以来是一个薄弱环节，“十五”以来有长足的进步,21,数据管理与统计,符合国际上的通用观念 从不同的角度反映研究的结果全分析集分析：保守，更实际地反映以后现实应用的情况符合
7、方案集分析：药物按理想的假设情况使用的效果，可能夸大该药的实际应用的疗效当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的可信性当不一致时，对其差异应进行清楚的讨论和解释如果从符合方案集中排除受试者的比例太大，则对试验的总的有效性会产生疑问,22,生物统计质控内容及SOP,试验设计阶段试验实施阶段试验完成阶段,23,6.研究者培训,GCP培训和临床药理培训临床试验开始前，召开临床试验启动会研究者和研究协助人员进行GCP、试验管理、试验方案和技术操作规程的培训研究者和研究协助人员签字,24,7.临床试验文档管理,临床试验文档管理及资料保管室工作任务资料保管室设备资料保管员职责文件管理制度文档分
8、类编制管理文件的格式和标识文件的修改文件的保存文件的作废与销毁文件的借阅、复制外来文件的控制,25,8.重要不良事件,严重不良事件（Severe Adverse Event）在任何剂量时发生的不可预见的以下临床事件死亡；危及生命；需要住院治疗或延长目前的住院治疗时间；导致持续的或显著的功能丧失，或导致先天性畸形或出生缺陷,26,9.总结时的重点关注,研究目的明确设计方案交待清楚适应症、对照药选择科学合理统计方法运用正确重视试验的质量控制措施重视不良事件观察下结论要慎重,27,10临床试验药品管理,试验药品管理规范试验开始试验中期试验结束药物临床试验药品发放SOP,28,11.正视研究实施中管理重点问题,临床试验原始资料使用医院的永久病历？“研究病历”？有的将原始资料和CRF混为一份资料、CRF项目、内容欠齐全、保管不当规范填写临床试验的CRF试验用药品的管理规范加强临床试验质量控制力度临床试验实施水平有差别数据管理和统计存在的问题,29,2007.6.23,预祝研究取得预期成功目标！,
