1、毕业论文文献综述生物技术热激蛋白基因HSP70的研究进展摘要热激蛋白HSP70是一类高度保守的蛋白质，普遍的存在于原核和真核生物中。HSP70在细胞不同功能中发挥着作用。它可以作为分子伴侣参与细胞的发育、生长和分化。近年来HSP70与疾病的关系成为了研究的热点。本文从HSP70结构，功能以及在疾病领域最新研究进展展开介绍。最后总结了HSP70的研究进展，并展望了未来HSP的研究方向。关键词热激蛋白；HSP70；研究进展1热激蛋白HSP11热激蛋白的发现及研究历史生物细胞在受热或者其它理化因素如乙醇、病毒感染氨基酸类似物、DNA损伤、缺氧、重金属离子等应激后发生热休克反应，可以抑制一些正常蛋白质
2、的合成，同时启动一类新的蛋白质合成基因热休克蛋白基因产生热休克蛋白HEATSHOCKPROTEIN，HSP1。在1962年，RITOSSA观察到在果蝇幼虫的饲养温度从25CC提高到30CC后，发现在其唾液腺多丝染色体的某一区域出现了膨突，这表明了该区域的基因转录增强，为热激反应。1974年TISSIERES等利用聚丙烯酰胺凝胶电泳分离技术得到热休克反应所产生的一组新蛋白质分子量为70KDA和26KDA，为热激蛋白。NOVER1984年与SOGER1987年先后阐明了编码HSP的序列，基因结构和位点，并确定其机理是由于高热影响到该基因中的上游调节序列，热激元件HEATSHOCKELEMENT，H
3、SE，并由此引起了热激反应，从而激活该基因编码转录合成HSP。最早发现热激蛋白的产生是由高温引起的，实际上能够引起热激反应的不仅是高温，很多物理因素以及重金属离子等外源物质和相关组织损伤等，总之那些能对细胞产生损伤的各种物理化学因素一般都是可以引起热激反应的，产生了热激蛋白2。12热激蛋白的分类再目前，对于热休克蛋白的分类较多用的是日本学者森本的划分方法。这种方法将主要的HSP划分为了4个家族HSP90家族分子质量约为8390KU，HSP70分子质量约为6678KU，HSP60以及小分子量的HSP家族分子质量约为1243KU。HSP70家族是最保守的热休克蛋白家族，它在原核生物及真核生物体内都
4、存在，并且存在于所有的细胞和器官中，几乎在所有的生物的应激细胞中都能够被高度诱导，在热休克蛋白中，HSP70是最为保守的一类，其拥有广泛的生物学功能，这使其成为当今的研究热点3。13HSP70家族在绝大多数生物中，HSP70是含量最多的热休克蛋白。HSP70蛋白具有许多共同的性质，这包括所有的HSP70在与ATP的结合时，具有高亲和力，并且具有微弱的ATPASE活性；可以识别不同的靶多肽并且调节它们的构象；需要其它的HSP或细胞因子辅助其行使功能；在细胞的适当部位折叠态蛋白的积累可以诱导个别HSP70家族成员的合成。HSP70具有高度的保守性，在真核生物中，HSP70蛋白具有6070的保守性。
5、大肠杆菌中的DNAK与真核生物中的HSP70具有4060的同源性。氨基端部分具有ATP结合区和ATPASE活性，这比羧基端部分具有更高的保守性。羧基端部分可能与一系列特殊蛋白底物作用，而氨基端部分与所有HSP70共同的生化性质是有关的4。HSP70家族成员及其功能4有机体定位蛋白基因表达推定的功能大肠杆菌胞液DNAKDNAK热诱导DNA复制，蛋白输出酵母胞液SSA14PSSA14热诱导（SSA1,3,4）蛋白运输进入细胞器酵母胞液SSB12PSSB12组成型（SSA2）热阻遏哺乳动物胞液HSP70HSP70热诱导蛋白运输进入细胞器哺乳动物胞液HSP70HSP70组成型去掉包涵素笼架（CLATH
6、RINCAGE）果蝇胞液HSP70HSP70热诱导蛋白运输进入细胞器酵母内质网KAR2KAR2热诱导组织蛋白聚集，协助蛋白哺乳动物内质网BIP/GRP78BIP/GRP78葡萄糖调节产物折叠，组装和运输果蝇线粒体基质SSC1PSSC1热诱导蛋白输入线粒体哺乳动物线粒体基质P71/GRP75P71/GRP75葡萄糖调节新输入蛋白质的再折叠酵母线粒体基质SSD1PSSD1组成型14HSP70基因的转录调节在哺乳动物细胞中的HSP70合成是一个自身调节的过程，包括HSP70与热休克转录因子HSF1之间的相互作用。目前已鉴定出两种种热休克转录因子，HSF1介导应激诱导的热休克基因转录，HSF2参与细胞
7、分化和细胞功能的其他过程。在非应激细胞中，HSF1是以单体的形态存在的，如果HSF1与HSP70相互反应，HSF1就具有了DNA结合能力。在热休克期间，复性及非折迭的蛋白质浓度增加，而HSP70游离于HSF1之外，被释放的HSF1聚积成三聚体，随后进入细胞核，被磷酸化，结合热休克元件HSE的热休克基因启动子区域。这些热休克基因刚开始具有转录活性，导致了HSP70浓度增加。当合成到HSP70达到最佳浓度时，HSP70就与刚被激活的HSF1相互作用，形成HSP70HSF2复合物。在结合处，HSF1与DNA相互分离，转变成了无活性，且未结合DNA的单体1。2HSP70的功能21为分子伴侣的HSP70
8、211HSP70与分子伴侣分子伴侣是指能够结合和稳定另外一种蛋白质的不稳定构象，并能通过有控制结合和释放，促进新生多肽链的折叠、多聚体的装配或降解及细胞器蛋白的跨膜运输等的一类蛋白质。分子伴侣是在进化上非常保守的蛋白质家族，广泛分布于各种生物体内。由于分子伴侣能够防止未折叠蛋白质的变性和促进聚集的蛋白质的溶解复性，所以在细胞经受高温或其他胁迫时的作用是特别重要的，许多分子伴侣在生物体内首次以HSPHEATSHOCKPROTEIN形式被鉴定出来5。212HSP70的结构HSP70结构主要由一个N端高度保守的44KUATPASE功能域ATPBINDINGDOMAIN和一个分子质量为25KU的C端区
9、域组成8。HSP70的结构可分为三部分44KD部分N端，由4个螺旋形成一个裂缝，是结合ATP的构域，有ATPASE活性；18KD部分，由4个反相平行的B折叠和一个螺旋构成，是多肽的结合部位；10KD部分C端，主要由螺旋构成，是活性调节区域。其C端具有EEVD这四个氨基酸序列，在HSP70和HSP90中都是高度保守的5。213作为分子伴侣的HSP70分子伴侣可以帮助体内蛋白质的正确组装，它可以抑制产生非功能结构的非正常折迭方式。一种蛋白质自发性折迭要比自身快得多，这说明了生多肽的折迭对与自身或其他蛋白质的随意结合极为易感。当一种蛋白质的拆迭区域在此蛋白合成过程中变得易感时，核糖体就离开此区域，并
10、且出现分子内和分子间聚集。这些特点被认为是由于疏水残基显露出来所导致的。在蛋白质的重新折迭过程中，一个非常常见的错误是错误折迭和聚集。这种现象在体内极少发生，除非在温度升高时发生蛋白质突变。研究已证实新生多肽在体外折迭是无效的，而体内折迭有效率通常可以达到100。因此可以判断体内多肽在合成过程中受到了保护，从而避免了错误折迭和聚集的发生。这种保护是受分子伴侣控制的，分子伴侣与之结合，并保护了有活性的蛋白质表面，预防蛋白质折迭的发生。HSP70具有结合肽类的能力，并且在HSP70的ATP酶活性较低时，在合成整个蛋白质分子或者在蛋白质分子进入一个细胞器过程中与一个新生肽链发生了联系，避免错误折迭和
11、聚集发生1。214HSP70分子伴侣系统HSP70具有多种生物学功能，主要是由于它能够以依赖于ATP的方式结合或者释放非天然构象多肽的疏水片段，并且能遮蔽这些片段稳定蛋白质的松弛构象和阻止聚集。HSP70不能独自起作用，其依赖于COCHAPERONE的调节作用在相关研究中发现，DNAJ可以提高HSP70的ATPASE活性和促进其与底物的结合。例如ECOLIDNAK有两个COEHAPERONEDNAJ和GRPE。DNAJ是41KU的热休克蛋白HSP40，可以为DNAK提供蛋白质底物和促进其ATPASE活性。而GRPE是22KU的热休克蛋白HSP20，可以通过ADP和ATP的交换启动多肽的释放，故
12、GRPE又被叫做核苷酸交换因子。DNAJ家族成员广泛存在于原核生物和真核生物中HSP70存在的区域。在真核生物中已经发现了多种DNAJLIKE，有些如SEC63和TIM44是以膜结合的形式存在的，有些则以溶解的形式存在于细胞质和线粒体基质中。但是GRPE类似物如MGE1只是在真核生物的线粒体中被发现。22HSP70的抗原递呈作用HSP70具有结合到细胞内产生的抗原多肽上的功能。这是内源性抗原递呈的一部分，将导致CD8T细胞的激活。结合有HSP70的多肽释放到细胞外时或HSP肽复合物在体外存在时，复合物将会通过受体介导的内吞作用被当作疫苗被抗原递呈细胞如巨噬细胞和树突状细胞等吸收。这些HS肽复合
13、物将会经过存在于巨噬细胞和树突状细胞表面的MHCI类分子递呈到T淋巴细胞，这个过程被称作交叉递呈作用。和单独的抗原递呈作用相比，HSP肽复合物可以诱导更强的T细胞活化作用6。23HSP的抗凋零作用凋亡序列细胞死亡是一个主动过程，其特征性形态变化包括核浓缩，核糖体之间DNA裂解及膜产生气泡。断裂的染色质和膜结合的染色质可以被邻近细胞所吞噬，而且没有炎症应答反应过程。最近一项研究发现，HSP72可以通过调节CASPASE途径来抑制热应激所诱导的凋亡，尽管它在抗离子化辐射方面使无效的。同样，对小鼠精母细胞特异性HSP70基因进行指定性破坏可以导致精母细胞凋亡的增加。在已证明抗雕亡蛋白质BAG1是HS
14、P70和HSC70的调节子情况下，证明了HSP70S进一步参与细胞死亡的抑制。HSP70的抗凋亡功能部分是通过抑制ICE样CASPASES来实现的，BAG1可与HSP70在这些过程中相互合作1。24HSP是与微管有关的蛋白质与微管有关的蛋白质MAPS可以被分为二种动力型MAPS，它可以把微管做为细胞内路径亚细胞结构发生易位，如膜结合性囊泡，内质网元件，线粒体和染色体等；结构型MAPS，它起到一种建筑作用，调节微管的空关组成，因而影响他们的功能。就是这后一种方式，表示了HSP70的特点。HSP70移附在聚合微管蛋白的羧基末端尤其在431444残基处，此部位具有MAPS识别的位点，HSP70被看作
15、为微管蛋白聚合作用的调节因子。HSP70作为MAPS又能够促进微管蛋白的组装和稳定的拮抗剂可抑制微管形成，FISP70也可通过破坏MAPS来问接促进微管蛋白组装。HSP70也可以稳定细胞骨架蛋白如肌动蛋白。125HSP是一种应激保护质HSP70是热应激和其他应激所诱导出的最为显著的蛋白质之一。HSP的诱导往往与对其他应激耐受性的诱导有关。多数应激，由于暴露了蛋白质的隐蔽性疏水区而使蛋白质的结构完整性协调化。HSP70S结合这些被损伤的蛋白质，可预防它们发生聚集。HSP70不仅可以预防胞浆内蛋白质发生聚集而且还可以迁徙到核仁中，与部分组装的核糖体建立联系，从而保护细胞核。用一种部分折迭构象把损伤
16、蛋白质稳定住可以为这些损伤蛋白质的重新折迭起来或降解提供机会。HSP70蛋白质还在耐热上起作用。耐热通常被定义为通过先接触轻度高温后，忍受严重高温的能力，各种观察结果证实了HSP70在耐热方面的作用。例如，耐热的诱导与HSP70的积累之间关系要比与其他热休克蛋白之间的关系更为密切。向接触45的成纤维细胞中显微注射HSP70抗体可以阻止此类细胞存活，而对照性抗体，则无此作用。通过高温处理，筛选耐热细胞系列可以生产出过分表达HSP70蛋白的细胞。用HSP70MRNA显微注射小鼠卵母细胞，随后让卵母细胞接触高温，结果发现实验组卵母细胞的受精率和发育状况明显高于对照组。13HSP在治疗人类疾病中的作用
17、31HSP70在肿瘤免疫反应中的作用在19431962年间，人们发现大鼠用灭活的肿瘤细胞接种后，能够对随后的活肿瘤细胞的进攻产生免疫力，并且这种灭活的肿瘤细胞只对同源的肿瘤起免疫反应，而对其它肿瘤不应答。80年代初，在从肿瘤细胞成分中纯化肿瘤排斥抗原的过程中发现HSPS参与了肿瘤免疫，已发现HSP70，GP96和HSP90参与该过程。在研究过程中，研究人员先以电泳分析肿瘤细胞的蛋白质谱，试图比较肿瘤细胞与正常细胞的蛋白质谱之间的不同而找到能产生免疫应答的组分，但是一无所获。而后，研究人员又以功能分离法，将肿瘤细胞抽提物逐步细分，追踪能产生免疫应答的组分，发现能产生免疫应答的组分是HSPS。可是
18、，比较肿瘤细胞与正常细胞HSP的序列却发现两者几乎完全一致。继续深入研究发现，与HSP结合的小肽才是产生免疫应答的关键。TAMURA等在1997将3LLCARCINOMA的一株高转移的细胞株D122，注射人小鼠足垫中，正常的结果是一段时间后11天将在其肺部发现转移的肿瘤。以D122的GP96制备物治疗小鼠，小鼠转移的肿瘤数目明显减少，而若用其它3LLCARCINOMA细胞株的GP96制备物治疗小鼠，则没有明显效果。这说明HSPS治疗方法有个体专一性。他们使HSP70与ATP结合，放出HSP70结合的小肽后对肿瘤的免疫功能几乎完全丢失，证明了HSPS实际上只起了载体的作用，与之结合的小肽才是关键
19、。另外TAMURA等还对一些缺陷型小鼠实验，表明HSPS对肿瘤的免疫应答必须依赖CD4T细胞，CH8T细胞，NK细胞和巨噬细胞9。32HSP70参与肿瘤免疫应答的分子机制321MHCI途径胞质溶液中抗原经蛋白酶体降解后，抗原肽片断经HSP70、HSP90以依赖ATP方式结合并转运至内质网膜上的抗原处理相关转运蛋白TAP，再经TAP转运至内质网腔内，由GP96转运。在此过程中肽分子经胞质溶胶及内质网腔中的多种外肽酶依次进行修剪，直至适合MHCI类分子肽结合槽，形成稳定的三聚体。然后MHCI呈递抗原肽至细胞表面，但是由于宿主对肿瘤细胞的免疫耐受，这时并不能真正引起免疫应答。只有当肿瘤细胞的HSPS
20、制备物被注射如宿主体内时，HSP一肽通过巨噬细胞表面的专一受体进入巨噬细胞不同于溶酶体方式，一方面诱导巨噬细胞分泌IL1、IL2、TNFD和IFN等细胞因子激活各种效应细胞杀伤肿瘤；另一方面由于抗原的呈递效果在巨噬细胞表面得到增强，可以为CD8T细胞识别，于是引起免疫应答。在巨噬细胞表面已经发现了GP96的特异受体CD91，对这个机理是一种佐证10。某些HSP70分子如PBP74可以替代MHC分子，与抗原结合后，呈递于细胞表面。吴伟忠等曾用表面缺乏MHCI类分子表达的H22细胞热休克后与淋巴细胞单向混合培养后所诱导的CTL能增加对同种热休克肿瘤细胞的杀伤作用，但这种杀伤作用可被抗小鼠HSP70
21、IGG2A单抗所阻断，表明效应细胞对靶细胞的杀伤作用是通过识别靶细胞膜上的HSP70介导的，而不是通过MHCI类分子介导的。进一步分析效应细胞的CD4、CD8及TCR表型发现，诱导细胞中特异性杀伤作用的CTL表型为CD8CD4TCR的淋巴细胞。由此可见，HSPS可作为T细胞识别的抗原配体，在T细胞的动员、增殖和生物学活性的发挥中起着极其重要的作用11。322MHCII途径HSPS转运抗原肽可以进入内质体，并且协助抗原肽与MHCI1分子结合，递呈抗原肽至细胞表面。这一机理只是推测，并无直接证据证明2。33嵌合DNA疫苗HSP70331嵌合DNA疫苗嵌合DNA疫苗是将几个不同的抗原蛋白基因或抗原蛋
22、白基因与编码细胞因子、共刺激分子等具有免疫佐剂效应的分子基因共同嵌合于一个真核表达质粒，以增强抗原特异性免疫反应。研究证明嵌合DNA疫苗通过嵌合优于普通DNA疫苗与佐剂联合免疫，提高了免疫保护性，减少了毒副作用。它具有以下优点1只含部分基因组序列，减少了变态反应，不会因其毒力回升或灭活失败而导致疫苗病例，不含有活疫苗制剂经常含有的培养基、血清等外源成分的污染，可在新生儿及免疫功能低下人群中应用，免疫人群的范围扩大；2抗原既能引起体液免疫又能引起细胞免疫，效果类似减毒活疫苗；3制备简单，成本低，易进行规模化生产；4构建周期短，利于对病原抗原变异作出快速反应；5外源容量大，易发展为多价疫苗；6储存
23、简单，保存期长，无需冷链，易在不发达的国家推广。332嵌合DNA疫苗HSP70自研究证实HSPT0在动物和人类具有抗感染及抗肿瘤效应以来，有关嵌合DNA疫苗HSPT0的研究不断深入。在预防及治疗细菌、病毒、寄生虫等感染以及肿瘤等方面获得了明显进展。3321抗感染作用1995年，LOWRIE等将结核分枝杆菌HSP70抗原克隆到了巨细胞病毒启动子下构成了DNA疫苗，发现其免疫效果与BCO非常相近。另外结核分枝杆菌HSP70CD80、HSP70AG85A等改进的嵌合DNA疫苗在实验中都显示了有较好的免疫效果，给了免疫低下患者或缺陷患者以及耐药结核病患者带来了希望。121996年，SUZUE使用结核分
24、枝杆菌HSP70和HIVLP24嵌合的表达质粒免疫小鼠，结果证明比OVA与HIV1P24嵌合的表达质粒和HIV1P24表达质粒的免疫效果明显增强。进一步的研究证明了OVA与HSP70融合蛋白不仅能够刺激CD8T细胞反应，还能够刺激CD4非依赖性CTL应答，为CD4细胞缺乏患者，如艾滋病患者的预防和治疗带来了希望。132000年，MARANON等报道了使用克鲁斯锥虫HSP70与KMP11嵌合DNA疫苗，使用肌内注射感染小鼠，发现了单核细胞可释放表达KMP11HSP70融合蛋白，并且使未感染细胞发生交叉反应，促进DC成熟和TH1细胞的分化，分泌细胞因子，显著提高细胞免疫与体液免疫能力。在小鼠中可有
25、效预防及治疗克鲁斯锥虫病。3321抗肿瘤作用2000年，CHEN等建立了人乳头瘤病毒HPV16E7抗原基因与结核分枝杆菌HSP70基因的嵌合DNA疫苗，而且在研究中发现E7HSP70嵌合DNA疫苗的E7特异性CD8T细咆明显增高，是未嵌合的E7DNA疫苗的30倍，这证明了HSP70基因与抗原基因的嵌合可以显著增强DNA疫苗的免疫保护效果。HSU等以PSCA1为载体，发现HPV。L6E7抗原基因与结核分枝杆菌HSP70基因的嵌合DNA疫苗产生的T细胞诱导的免疫反应，显著高于末嵌合的DNA疫苗，进一步证明了HSP70可以增强免疫效果的功能0。LIU等以腺相关病毒AAV为载体也构建了HPV。L6E7
26、与HSP70嵌合DNA疫苗，结里显示了该疫苗可诱导CD4和CD8依赖性CTL活性，也可抑制同源表达E7的肿瘤细胞。HPVL6E7HSP70嵌合DNA疫苗已经进行了临床I期试验，用来治疗HPVL6相关的颈部高分化上皮鳞癌、头颈部鳞细胞癌，证明治疗确实有效，并与通常的肌肉注射法生物介导法相比较，用基因枪导入法可用最小的剂量产生最高数量的E7特异性CD8T细胞，产生最佳抗肿瘤效果。由于肿瘤细胞的异质性，肿瘤组织来源的HSP70可以作为一种肿瘤特异性抗原，能够诱导体内CD8T淋巴细胞成为肿瘤特异性的CTL，并使TH1型细胞因子升高，具有特异性的抗肿瘤作用。在VANAJA等的研究中发现，患者肿瘤细胞表达
27、的HSP70是肿瘤表面的特异性结构，与抗肿瘤活性有密切相关的关系。傅庆国等研究也证实肿瘤组织来源的HSP70DNA疫苗有很强的杀瘤活性，该疫苗在停止治疗后仍可在较长时间内维持免疫作用，这个发现对于防止肿瘤复发、延缓肿瘤进展有重要意义。2003年，CHENG等研究证明，癌症的免疫疗法面临的主要障碍是MHCI工类分子的低表达。由于肿瘤可使MHC工类分子低表达，因此建立MHCI类分子低表达的肿瘤模型是设计研制抗肿瘤疫苗的关键。该实验用建立的低标准表达MHCI类分子肿瘤模型，证明了E7HSPT0DNA疫苗可对MHCI类分子低表达的肿瘤产生显著的抗肿瘤效应，但是牛痘疫苗却不能产生相似的抗肿瘤效应。在同时
28、淋巴细胞损耗实验证明了CD8T细胞、NK细胞、IFN是应用疫苗时产生抗肿瘤效应所必须的成分。在另外一些报道中，HSP110肿瘤抗原肽复合物是无MHCI类抗原限制性的，并且能够很好地修饰体外诱导获取的DC，使后者成为一种有效的疫苗，在体外能够特异性地激活淋巴细胞，在体内有效地抑制肿瘤生长，可望实现同种内互相免疫。综合以上研究说明，嵌合HSP70DNA疫苗的抗肿瘤作用具有独特的免疫机制优势14。3问题与展望尽管HSP70分子伴侣系统结构和功能方面的研究取得了很大的进展，但是在DNAJLIKE为HSC70提供蛋白质底物的机理方面，特别是对真核生物HS00而言还不清楚。另外ATP与HSP70ATPAS
29、E功能域的结合和水解如何引起底物结合功能域构象发生变化的机理仍然不知道。如何搞清楚这些问题，对于阐明蛋白质的折叠、定位及跨膜运输机理是有重要意义的参考文献1李守军,王洪斌HSP70研究进展J黑龙江畜牧兽医,2002,1152532章宏海,钱志康,黄伟达热激蛋白HSP70在肿瘤免疫反应中作用的研究进展J生命的化学,2002,2265335363王薇,韩岚岚,赵奎军昆虫热休克蛋白HSP70的研究进展J东北农业大学学报,2009,40111291324凌明圣,徐明波,姚志建分子伴侣HSP70研究进展J国外医学生物分子生物学分册,1993,1552272305张玉秀,柴团耀HSP70分子伴侣系统研究进
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