1、1,东南大学医学院附属徐州中心医院,阿帕替尼在晚期非小细胞肺癌中的治疗探索,内 容,二、阿帕替尼临床研究进展,一、研究背景,三、阿帕替尼治疗晚期肺癌期试验,3,研 究 背 景,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D, et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,ClinOncol,2001;19:1207-1225.,相关,6,抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法,抗肿瘤血管生成示意图,阻断血管生成,Folkman J. N Engl J Med.1971;285:1182-6.,
2、VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路,VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖,迁移,通透性和生存,在血管发生和血管生成中起首要作用。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,8,VEGFR2在血管生成中起首要作用,VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合,激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路,参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。
3、,Holmes K, et al. Cell Signal. 2007;19(10):2003-12.,9,与传统治疗相比,通过多项作用提高化疗疗效,1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004
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8、enberg, eds. Cancer: Principles 161:960-963.,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009 4.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 5. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 6. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 7. Willett CG et al
9、. Nat Med. 2004;10:145-147. 8. Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986. 9. Clin Cancer Res; 16(15) August 1, 2010,10,抗血管生成的靶向治疗策略,抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略:减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统 抗VEGF/VEGFR的主要药物类型:抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs,抗VEGF/VEGFR的主要药物类型,Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005; 438:967-97
10、4.,抗VEGF/VEGFR的主要药物概览,13,血管靶向药治疗非小细胞肺癌,14,阿帕替尼的研究背景,抗血管生成的靶向治疗是目前治疗非小细胞肺癌的热点 之一高度选择性的VEGFR2小分子抑制剂(化学1.1类新药)拥有自主知识产权获得II/期临床研究批件(2009年),批件号2009L03464第一个适应症(晚期胃癌),获得CFDA上市批准(2014年),2018/7/28,15,药物作用机制,抗VEGF-1抗体,适配体,可溶性VEGFR,VEGF捕获,抗VEGF抗体,抗VEGF-2抗体,阿帕替尼,16,阿帕替尼作用机制,阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制,17,有效抑制
11、血管内皮细胞增殖和血管新生,有效抑制血管内皮细胞管腔形成,有效抑制微血管生成,阿帕替尼对对大鼠动脉环的微血管抑制作用,18,阿帕替尼对EGFR野生型肺癌的抗肿瘤活性,人肺癌A549裸鼠移植瘤,人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤,阿帕替尼 200 mg/kg,阿帕替尼 200 mg/kg,2018/7/28,19,组织分布实验结果显示,阿帕替尼在药效靶器官(如肝、肠、胃和肺)中分布较高。,20,阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2,避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应(如由于对c-KIT, FLT3抑制而产生的骨髓抑制)体外细胞毒性低,预示临床中骨髓抑制作用可能较低体内对EGFR野生型肺腺癌裸
12、鼠抑制瘤抗肿瘤作用显著通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用,小 结,阿帕替尼在肺癌中的临床研究介绍,22,期临床研究,临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究,期的临床研究设计,耐受性研究:考察耐受性、安全性,为II期推荐最佳剂量,药代动力学研究:考察人体药物代谢动力学特征,实体瘤患者单次给药多次给药进食影响,健康受试者单次给药代谢、排泄,23,期耐受性研究,DLT:高血压3度1例、4度1例;手足综合征3度1例。,1000mg/天,N=3,晚期实体瘤患者,不良反应绝大多数为轻度到中度;主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、疼痛腹泻、食道炎、恶心、乏力等
13、,绝大多数为轻度到中度.,起始剂量,改良Fibonacci法,*:1例患者服药后第10天即进展而出组,故增入1例。,24,甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌II期临床研究,25,试验设计,采用随机、双盲、平行对照、多中心研究,优效设计,主要研究终点:无进展生存期(Progression-free survival,PFS)次要研究终点:总生存期 (OS),客观缓解率(ORR),疾病控制率 (DCR),安全性等,随机,阿帕替尼 750mg PO QD (N=91),阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床研究,26,II期试验的疗效数据,期试验的无进展
14、生存期mPFS(月)(FAS),HR: 0.27895% CI: (0.170, 0.455)P0.0001,阿帕替尼疗效优于其他TKI,可能会成为第一个获得肺癌单药Indication的抗血管生成TKI,27,主要不良事件(发生率10%),28,与同类药不良反应的对比分析,阿帕替尼治疗晚期肺癌期试验中,高血压、蛋白尿可预期的 不良反应,29,阿帕替尼治疗晚期肺癌期试验中,血液学及肝毒性发生率较低,与同类药不良反应的对比分析,30,高血压、蛋白尿的发生时间,高血压首次发生时间,中位时间:7.5 d,蛋白尿首次发生时间,中位时间:22 d,为了有效控制高血压,将第一周期第7天设置访视,31,总
15、结,2018/7/28,32,阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型肺癌期临床试验,33,血管靶向药治疗晚期NSCLC经验,贝伐单抗:肺鳞癌出血发生率较高Nintedanib:肺鳞癌中并未表现出OS差异,联合用药Ramuricumab:联合用药,PS0-2分,34,发生率,高血压与出血的发生率与同类相当,35,36,37,试验目的,观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性,38,主要疗效指标:总生存期 OS;次要疗效指标:无进展生存期 PFS客观缓解率 ORR;缓解持续时间 DOR;疾病控制率 DCR;生活质量评分 QoL;探索性分子标志物,
16、有效性评价,39,安全性评价,开始治疗至疗后30天内NCI-CTC AE 4.0,开始治疗至疗后30天内记录:症状描述、发生时间、严重程度、持续时间、采取措施、最终结果和转归,40,试验设计,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期临床试验组长单位:同济大学上海市肺科医院 中山大学附属肿瘤医院 参研单位:全国46家单位,主要入选标准 年龄1870岁EGFR野生型、非鳞、NSCLC2线化疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG 评分0 -1肝肾、心功能正常,阿帕替尼750mg qd(28天为1周期) (n=278),阿帕替尼模拟片 qd(28天为1周期)(n=139),随访至死亡,80%死亡事件进行统计分析,分层:年龄、性别含铂类化疗疗效,(n=417),2:1 RANDOMIZATION,2018/7/28,41,III期临床试验进行状况,入组情况:2/3完成入组常见不良反应,蛋白尿,手足皮肤反应,高血压等,与其他抗血管生成药物类似可耐受,可预期,可控制,42,总结,阿帕替尼高度选择性结合VEGFR2,强效抗肿瘤血管生成阿帕替尼在肺癌II期临床试验获得阳性结果,并在ASCO发表阿帕替尼III期临床试验进行中,有可能成为第一个获批的晚期肺癌抗血管生成小分子靶向药物,Thank you for your attention,