1、癫痫诊断与治疗进展,湘雅医院 李国良,癫痫发作分型,全身性发作,部分性发作,癫痫发作的国际分类(ICES)ILAE.1981,1.部分性发作（ Partial seizures ） 单纯部分性 （ Simple partial seizures） 运动性（motor） 感觉性（somatosensory） 意识障碍 植物神经性（autonomic symptoms） 精神性（psychic symptoms）放电起源 复杂部分性 （ Complex partial seizures ） 开始即有意识障碍 （可一开始就为自动症） 开始为单纯性 （可继发为自动症） 部分性发作继发性泛化 2.全面性
2、发作（ Generalized seizures ） 强直-阵挛性发作（ Tonic-clonic） 强直性（ Tonic） 阵挛性（ Clonic） 肌阵挛性（Myoclonic） 失神 （Absence） 失张力（ Atonic） 3不能分类的发作,癫痫发作分型,癫痫发作分型的金标准发作时的临床表现发作间及发作时脑电图,临床症状和脑电图变化表明起始于一侧大脑还是双侧大脑,部分性发作定义,部分性发作(partial seizure)指第一个临床症状和脑电图变化表明起始于一侧大脑半球局部神经元,提示部分性发作的症状,先兆(aura) 单纯部分性发作自动症复杂部分性发作,有重要定位意义的特殊先兆
3、,胃气上升颞叶癫痫咽喉紧缩感岛叶癫痫阳性感觉性症状（针刺感、触电感） 阴性感觉性症状（麻木，身体部分不存在感）阴性视觉症状（盲点、偏盲、黑蒙） 阳性视觉症状（闪光、亮点 ）运动症状（扭转、发音等） 额叶癫痫,顶叶癫痫,枕叶癫痫,自动症（automatisms）,饮食自动症：吮吸、咀嚼、舔唇、伸舌游动性自动症：无意识行走，甚至驾驶车辆姿势自动症：病人瞪视不动，然后机械重复原动作，可表现为、搓手、抚面、解扣、摸索动作语言自动症：重复语言,automatisms,脑电图部分性发作,发作间：限局性相应区发放发作期：限局性相应区发放，范围大于发作间，持续时间长，波形可能与发作间不同,发作间期EEG,lo
4、calization-related epilepsies. Sharp waves, left temporo-occipital region. The sharp waves are, like any significant epileptiform discharges, followed by slowing and “disruption” of the background. The referential montage (right panel) confirms that the maximum is at T6, closely followed by O2.,Beni
5、gn Epileptiform Discharges of Childhood,发作期EEG,Rhythmic theta activity maximal at the left sphenoidal electrode during a seizure in a patient with mesial temporal lobe epilepsy.,脑电图部分性发作继发全面性发作,发作间：限局性发放发作期：限局性发放迅速扩散至两侧半球发放,单纯部分性发作与复杂部分性发作的唯一区别： 发作时有否意识障碍ILAE2001癫痫发作分类建议，部分性发作不再区分复杂性与简单性,全身性发作,指第一个临
6、床症状和脑电图变化表明起始于双侧大脑半球同时发放,tonic seizure,A tonic seizure manifesting with mild clinical symptoms occurs during marked paroxysmal fast activity. Turning of the head and symmetrical flattening of the EEG follow this.,肌阵挛发作Myoclonic Seizure and Polyspike Wave,Jerk,Jerk,Absence: 3 Hz Spike and Wave,Genera
7、lized Absence (GA) vs. Complex partial (CP) seizures,新观念（2009）：全面性癫痫,起源于分布于双侧半球网络内的某个点，并迅速向双侧半球扩散双侧分布的网络包括皮层和皮层下结构，但并不一定包括整个皮层虽然单次发作可表现为局部性特征，但起源部位和侧别在各次发作之间并非恒定 可以不对称,新观念（2009）：部分性癫痫,起源并局限于一侧半球网络，这个网络可以是局部或更广泛的分布局灶性发作可起源于皮层下结构对每一种发作类型而言，每次发作的起始部位是恒定的，易于扩散，可以累及对侧皮层有些病例，不止存在一个网络起源，可有多种发作类型，但每一种发作类型有其
8、恒定的起源部位,全面性癫痫 (1)起源于双侧半球网络内的某个点 (2)迅速向双侧半球扩散 (3)这些点是不固定的,部分性癫痫(1)起源于一侧半球网络(2)可向双侧半球扩散(3)这些点是固定的,2010年ILAE报告解读：其所指的部分性癫痫与全面性癫痫无差异,全面性癫痫双侧半球网络,部分性癫痫一侧半球网络,癫痫的药物治疗,什么时候以及怎样开始抗癫痫药物的治疗是临床医生最为关心的问题 抗癫痫药的服用通常是长期的，所以只有在经过详细检查和充分考虑医疗条件和社会因素后才能决定是否用药,单次发作的治疗,3.5%的人群在一生中有1次发作；欧洲报道单次发作的年发病率为60/10万。是否为发作？是否为首次发作
9、？有无再次发作的危险因素家族史、脑电图异常、明确病因、睡眠中发作、以前有诱因的发作和Todd麻痹都为复发的危险因素。,单次发作的治疗,肯定治疗有结构改变：肿瘤、感染无结构改变：遗传、脑电图异常、首次为癫痫持续状态、过去有原因的发作。可考虑治疗无上述危险因素、为无诱因的发作年龄在15-60之间从事危险工作不需要治疗： 年龄：60岁；脑电图正常；儿童良性癫痫,用第一个抗癫痫药物单药治疗获得癫痫无发作患者的比例47%,多药治疗获得癫痫无发作的患者比例3%,用第三个抗癫痫药物单药治疗获得癫痫无发作患者的比例1%,用第二个抗癫痫药物单药治疗获得癫痫无发作患者的比例13,新诊断癫痫患者 (n = 470)
10、,不能获得癫痫无发作的患者比例36%,Kwan P et al. New Engl J Med 2000; 342 (5): 314-319,LMT-2010-SS-12-0379,首次单药治疗的选择对获得癫痫无发作至关重要,中华医学会.临床诊疗指南癫痫病分册.人民卫生出版社.2007：111,请珍惜初诊患者第一次用药的机会！,LMT-2010-SS-12-0379,选对第一个抗癫痫药物非常重要,首选治疗药物使患者获得癫痫无发作的比例最高，替换第二、第三个单药治疗后，获得的癫痫无发作大幅降低。因此，第一次抗癫痫治疗失败，有可能对以后的治疗反应也较差。,全面发作一线用药,全面性强直阵挛发作 丙戊
11、酸纳 拉莫三嗪 妥泰,失神发作 丙戊酸钠 乙琥胺 拉莫三嗪,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,肌阵挛 丙戊酸钠 拉莫三嗪,复杂部分发作 卡马西平 苯妥英 奥卡西平 拉莫三嗪,症状性部分性发作一线用药,单纯部分发作 卡马西平 苯妥英 奥卡西平 拉莫三嗪,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpe
12、nter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,抗癫痫药物选择药物疗效 传统药物之间疗效无明显差异,抗癫痫药物选择药物疗效 新型药物与传统药物之间疗效亦无明显差异,拉莫三嗪vs卡马西平, 加巴喷丁, 苯妥英钠 奥卡西平vs苯妥英钠 , 卡马西平, 丙戊酸钠氨己烯酸vs卡马西平加巴喷丁vs卡马西平, 拉莫三嗪托吡酯vs卡马西平, 丙戊酸钠左乙拉西坦vs控释型卡马西平,目前无确切证据证明治疗部分或全面强直-阵挛发作以下新型药物与传统药物之间有疗效
13、的差别,COCHRANE图书馆,癫痫分型的意义：药物会加重某些类型癫痫发作,失神发作卡马西平、苯妥因、氨己烯酸、 加巴喷丁易加重发作 肌阵挛发作卡马西平、苯妥因、氨己烯酸、加巴喷丁易加重发作，拉莫三嗪也会可能加重发作,失神发作如时间较长且伴有自动症时常诊断为复杂部分性发作，EEG可有不对称性慢波发放，如果用卡马西平可能会加重青少年肌阵挛发作也容易误诊。EEG不典型或者正常，如按局灶性发作治疗易加重癫痫,癫痫发作类型与抗癫痫药物选用,新诊断的癫痫患者抗癫痫药物的选择,40,Kwan P, Brodie MJ. Neurology 2003; 60 (suppl 4): S2-S12,由于一线抗癫
14、痫药物之间没有明显的疗效差别，对于新诊断的癫痫患者在疗效肯定的前提下应首先考虑： 药物的耐受性及长期用药的安全性。,41,新型抗癫痫药物的治疗谱,Martin J et al., Epileptic Disord 2003;5(Suppl 1):S65-72,+:有效； ?+:可能有效； 0;无效； -:恶化； ?:未知,临床改善快速 持续疗效 广谱 不加重癫痫,新型抗癫痫药物疗效比较,FBM + + +GBP + + LTG + + + OXC + + +TGB + TPM + + +VGB + ZNS + + +LEV + + + +,B.J. Steinhoff. Acta Neurol
15、 Scand, 2003(107):87-95,与传统药物相比，新型抗癫痫药物疗效相当，安全性更好广谱的新型抗癫痫药物：LEV，LTG，TPM，ZNS，FBM,新药剂量调节速度,需要减慢调节速度避免不良事件发生：LTG,TPM,TGB新型抗癫痫药物给药频率和调节速度,Tomson T, J Neurol(2004)251:1043-1049,*起始剂量即可达到有效剂量； #联合用药时根据添加的药物调节速度可能不同,新AEDs伴有的严重及非严重的不良事件,主要见于儿童,主要指南的最新趋势（ NICE）,尽量单药治疗，联合用药引起新的关注 第一次单药治疗失败，换一种药物仍然采取单药治疗（换药过程应
16、谨慎进行）在下列情况下可考虑联合治疗先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失权衡疗效与安全性后，认为患者所受到的利益大于带给他的不利（例如副作用）,NICE (Issue Date : March 2004),单药,第二次单药,合并两个AEDs,继续换用其他AED单药治疗,专家对特发性全面性癫痫的诊治意见,Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,专家对部分性癫痫的诊治意见,单药,第二次单药,2 AEDs,继续换用其他AED单药治疗,开始手术的评估,Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A
17、1-A50.,用第一个抗癫痫药物单药治疗获得癫痫无发作患者的比例47%,多药治疗获得癫痫无发作的患者比例3%,用第三个抗癫痫药物单药治疗获得癫痫无发作患者的比例1%,用第二个抗癫痫药物单药治疗获得癫痫无发作患者的比例13,新诊断癫痫患者 (n = 470),不能获得癫痫无发作的患者比例36%,Kwan P et al. New Engl J Med 2000; 342 (5): 314-319,LMT-2010-SS-12-0379,但单药治疗对癫痫无发作并不高,抗癫痫药物联合应用引起新的关注,单药治疗失败时，添加而非替换治疗，是一种可行且合理的方案。尤其是当第一种AED使癫痫发作有所改善，但
18、疗效又不满意，且具有良好的耐受性时，合用第二种AED有助于改善治疗指数。研究表明，在总给药剂量相当的情况下，单药治疗和联合用药的剂量相关性毒副作用相似。,联合用药的时机,对新诊断的癫痫患者进行药物治疗时，首选仍要考虑单药但是对于有多种发作类型、首诊即可明确诊断的耐药性癫痫(如LennoxGastaut综合征、West综合征、Rasmussen综合征等)，可能在就诊初始时，就应启动联合治疗的方案。若单药治疗有效，但加量至最大耐受剂量发作仍未控制癫痫发作时，或存在与剂量相关的、无法耐受的不良反应时，也应考虑联合用药 对症状性、部分性癫痫发作，应考虑联合用药或启动手术评估程序若二次单药治疗无效后，对
19、特发性全面性发作癫痫综合征患者，如发作次数少，可试用第三种单药，如发作频繁，应启动联合用药,联合用药方案根据作用机制进行选择,调节钠通道-氨基丁酸调节剂兴奋性氨基酸拮抗剂钙通道阻滞作用,Mechanism of Action of AEDs,Sodium channel blockadePhenytoins, Carbamazepine, valproic acid, felbamate, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine, zonisamideCalcium channel blockadeValproic acid, lamotrigine, t
20、opiramate, oxcarbazepine, zonisamide, levetiracetamGlutamate antagonismDiazepam, gabapentin, topiramateGABA potentiationDiazepam, phenobarbital, valproic acide, felbamate, topiramate, tiagabine, zonisamideCarbonic anhydrase inhibitionTopiramate, zonisamide,新药作用机制,Charles L.P. et al., CNS Drugs 2003:
21、17(6):405-421,不同联合用药方案产生的可能后果（基础研究）,Adapted from Czuczwar S, Vll Eilat Conference, May 9-13, 2004 and Luszczki et al, Epilepsia 47: 10-20, 2006,57,不宜搭配的联合用药,化学结构及作用机理相似的药 例如： 苯巴比妥扑痫酮药物间相互作用大的药 例如：苯妥英钠卡马西平（均为肝酶诱导剂）毒副反应相同或可能产生特殊反应的药 例如：苯巴比妥氯硝安定（加重嗜睡）,合理联合用药,最好搭配 较好搭配 不好的搭配 VPA+ESM CBZ+VPA PHT+CBZ “全部”
22、+VGB CBZ+PB VBA+PB “全部”+LTG PHT+VPA “全部”+TPM PHT+PB “全部”+GBP “全部”包括：CBZ，PHT，VPA，PB,国外文献认为丙戊酸钠与拉莫三嗪对单药治疗无效的癫痫效果最好,61,报道“有效的”联合用药,药物 发作类型 参考文献VPA+ESM 失神 Rowan et al, 1983VPA+CBZ 部分 Brodie and Mumford, 1999VPA+LTG 多种 Brodie , 1997; Pisani , 1999CBZ+ VGB 部分 Brodie and Mumford, 1999 LTG+VGB 部分 Stolarek e
23、t al, 1994VGB+TGB 部分 Leach and Brodie, 1994TPM+LTG 部分 Stephen et al, 1998,传统抗癫痫药合用时血药浓度变化,添加药现用药 苯巴比妥 苯妥英 卡马西平 丙戊酸苯巴比妥 苯妥英 卡马西平 丙戊酸 ,传统抗癫痫药对新型抗癫痫药血清剂量的影响,*No effects on gabapentin or levetiracetam.Adapted from French JA, et al. Epilepsia. 2000;41(suppl 8):S30-S36.,新型抗癫痫药对传统抗癫痫药血清剂量的影响,Adapted from F
24、rench JA, et al. Epilepsia. 2000;41(suppl 8):S30-S36.,根据AED药代动力学特征合理搭配,Ai: auto-induction; CBZ-E: carbamazepine-epoxide;,Adapted from P.N.Patsalos/pharmacology &Therapeutics 85(2000)77-85,抗癫痫药物之间相互影响,13. Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and
25、 interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurology. 2003, 2: 347-56.,注: “”表示血浆浓度上升或下降；“”表示血浆浓度轻度下降；“”表示血浆浓度明显下降；“”表示血浆浓度明显上升； “”表示无影响,原用药,加用药,肝酶诱导剂:苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、扑痫酮肝酶抑制剂:丙戊酸钠 联合用药或从合用方案中撤除其一药物可以引起错综复杂的血药浓度的变化,联合用药,一线：卡马西平拉莫三嗪丙戊酸左乙拉西坦托吡酯,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.Th
26、e Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,一线：丙戊酸卡马西平左乙拉西坦拉莫三嗪奥卡西平苯妥英,一线：拉莫三嗪卡马西平左乙拉西坦托吡酯丙戊酸苯妥英,成功的联合用药（ 6- 30%单药失败者有效）,2 AEDs673 AEDs 24 AEDs 1合计70,至少在前一年无发作,Brodie MJ et al. Epilepsia 2009; (suppl 11): 411-2,69,合理的多药物使用,抗癫痫药物加非癫痫药物的使用：丙戊酸+心得安：减少震颤
27、不同机制抗癫痫药物合用：机制相同的药物合用不能提高治疗效果药物动力学的互补：丙戊酸可以提高卡马西平代谢产物浓度；丙戊酸和乙琥胺合用可以提高肌阵挛疗效减少不良反应：丙戊酸增加体重、而托吡脂减少体重,传统AEDs对认知功能的影响,L Brunbech, A Sabers。Drugs 2002;62(4)：593-604痴呆诊疗学,抗癫痫药物与认知功能,1 Aikia M et al. Epilepsy Res 1992;11(3):199-2032 L Brunbech, A Sabers。Drugs 2002;62(4)：593-604,新型AEDs与认知功能,抗癫痫药物与认知功能,抗癫痫药对认知功能的影响*,*Jorge Asconape. Oxcarbazepine:the rationale and evidence for first-line use in epilepsy. 24th International Epilepsy Congress.,谢 谢 !,
