1、儿童噬血细胞综合征的诊断与治疗,浙江大学医学院附属儿童医院张晨美,概述：,病名多样婴幼儿和儿童最多见临床表现多样，但缺乏特异性实验室检查： a.多项指标异常 b.高细胞因子血症（细胞因子风暴-cytokine storm ） c.组织细胞噬血现象造成上述现象的原因是什么？如何治疗？1979 年首先由 Risdall 等报告（国际）组织细胞协会两度制定诊断指南（分别为称为HLH-94procotol 和 HLH-04procotol）,病名多样,噬血细胞综合征( hemophagocytic syndrome，HPS )噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohi
2、stiocytosis, HLH )，噬血细胞性网状细胞增生症( hemophagocyticreticulosis, HPR） 是一组以淋巴细胞、巨噬细胞非恶性增生伴噬血细胞增多引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征的疾病。病程：7天5年, 平均存活时间为4周,噬血细胞综合征的分类,原发性 (家族性): 已知基因缺陷： 穿孔素(perfrin)基因 Munc 13-4 基因 syntaxin 11 基因 未知基因缺陷： 免疫缺陷 Chediak-Higashi syndrome 白细胞颗粒异常综合征） Griscelli syndrome (部分白化伴有多种免疫异常) X-linked prli
3、ferative Syndrme , XLP （X-连锁淋巴增殖综合征）,噬血细胞综合征的分类,继发性（获得性）： 外源性因素（病原微生物、毒素） （感染相关性噬血细胞综合症，IAHS） （病毒相关性噬血细胞综合症，VAHS) 内源性因素（组织损害、代谢产物） （儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征，） （肿瘤相关性噬血细胞综合征，MAHS ）,发病机制- 先天性或获得性免疫缺陷,由于基因缺陷，NK细胞和CTL细胞数量与功能受到 损害，导致溶细胞颗粒（穿孔素和颗粒酶）释放障 碍，不能“杀死”受感染的靶细胞，使感染持续存在 并不断加重以及多脏器损伤（uncontrolled inflammatory
4、process）； 由于巨噬细胞的过度活化、增殖，致巨噬细胞侵润 和吞噬作用“泛化”，导致持续性的全血细胞减少、感 染、出血和多脏器功能障碍。,发病机制,穿孔素（ Perforin ）蛋白基因表达缺失NK、NKT细胞功能的减低和缺失（细胞毒颗粒释放功能紊乱）,NK细胞,发病机制：基因检测,穿孔素基因缺陷（20-40%） 源自人NK细胞,NKT细胞 孔形成蛋白-即称之为“穿孔蛋白” （Perforin） FHL1: 9q21.3-22 FHL2: 10q21-22 MUNC 13-4基因突变 与细胞毒细胞分泌穿孔素、颗粒酶（granzymes）等有关17q25,穿孔素 (Perforin) 的作
5、用机制,发病机制：淋巴细胞介导溶细胞作用示意图,靶细胞,杀伤性T细胞,穿孔素“打孔”,介导性颗粒（穿孔素、颗粒酶）,细胞膜损伤,细胞凋亡或坏死,调亡或坏死,发病机制,噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图,持续性的感染,不溶解,不溶解,持续性的激活和增值,持续性激活弥散器官的侵潤,遗传缺陷 T细胞、NK细胞功能缺陷 病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞 感染因素 活化的T细胞、NK细胞持续增多Th1细胞活化 分泌细胞因子 肿瘤细胞 (IFN-、GMCSF） 活化巨噬细胞 活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌 细胞因子（TNF、IL1、IL6等） 组织损伤,发病机制,“ 细胞因子风暴 ”- “导致
6、所有临床表现的主因” 干扰素-（IFN- ） 白介素-6，-10，-12，-16，-18 sIL-2R（sCD25） 肿瘤坏死因子- ( TFN-) 这些细胞因子源自过度活化的T细胞和巨噬细胞，又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时 进一步造成杀伤 T 细胞和 NK 细胞功能缺陷；受感染的细 胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能 损害，产生一系列临床症状。,临床表现,主要临床表现 持续性发热 肝脾肿大 次要临床表现 淋巴结肿大 黄疸 神经系统表现（包括影象、CSF改变）,实验室检查,全血细胞减少 转氨酶 胆红素 铁蛋白 甘油三酯 纤维蛋白原 巨噬细胞吞噬
7、现象 (吞噬RBC、WBC、PLt) 注：输血、外科术后亦可见吞噬RBC现象,诊断,HPS诊断指南（HLH-2004）符合下列2项中1项者即可诊断: 1. 分子生物学诊断符合HPS 2. 符合下列8项中5项者以上者,初诊标准:,1.发热，持续时间7天，最高体温 38.5oC 2.脾大，（肋下3cm）,临床标准,实验室标准：,3.血细胞减少: （外周血可有2系或3系受累） a. Hb90g/L（新生儿 10g） b. 血小板 100109/L， c. 中性粒细胞1.0109/L)4.高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白血症: a. 甘油三脂（空腹）3.0mmol/L（ 265mg/ml） b. 纤维蛋
8、白原1.5g/L 5.组织噬血细胞(骨髓、脾脏和淋巴结）,无恶性病证据,新诊断标准：,NK细胞活性降低或完全缺如血清铁蛋白500g/L可溶性CD25（sIL-2受体）2400U/ml,注：诊断家族性应有阳性家族史，以及穿孔素和Munc13-4基因突变和父母近亲婚配,鉴别诊断,家族史、（近亲结婚史）很重要，但部分问不到家族史年龄：8岁，多为继发诱发因素：要认真查找、甑别，感染（细菌、病毒） 肿瘤、免疫紊乱等NK细胞活性：原发性持续减低，继发性则可表现为阶段性,摘自：国内2002年以来部分核心期刊,时间：95年-2005年共194例 男116例，女78例，男：女=1.491月- 4岁：146例（7
9、5.2%）， 5岁-78岁：48例（24.8%）首发症状：发热189例（97.4%）， 肝脏肿大146例（75.2%）， 脾脏肿大135例（69.6%） 淋巴结肿大90例（46.3%）全血细胞减少：136例（70.1%）肝功能异常: 146例（75.3%）骨髓涂片：100%吞噬各种血细胞现象,治疗,原则：确诊后应立即治疗化疗仍是目前最多选用的方法BMT是治疗家族性HPS的唯一方法 （化疗缓解后）部分继发性病例感染控制后，可短时间内恢复,治疗,HLH-2004方案：早期治疗： 地塞米松（Dex）：每日10mg/m2 ，每2周减半量， 第7周每日1.25mg/m2，第8周后间歇疗法。 足叶已甙（V
10、P16）：150mg/m2，每周2次共2周， 以后每2周一次，共6周。 环孢菌素A：每日46mg/kg（注意血药浓度监测），共一年 甲氨蝶呤（MTX）鞘内注射：第36周每周1次，共4次。维持治疗： 足叶已甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。 地塞米松（Dex）： 每日10mg/m2 ，每2周用3天，共一年。,新制剂,Infliximab (抗IFN-抗体)，10 mg/kg,每周一次抗CD25抗体（daclizumab），即抗IL-2 受体单抗Anakinra （IL-1受体抑制剂）治疗儿童类风湿合并MAS,疗效显著其他：抗干扰素抗体 抗IL-6抗体 抗IL-18抗体,预后,
11、威胁生命： 持续性高热 进行性全血细胞减少 DIC MOF 治疗的关键： 淋巴细胞的活性 吞噬细胞的活性,预后,未经治疗的FHPS，预后差； 化疗后，家族性预后大大改观； 但是，BMT是本病治愈的唯一的方法感染相关性： 3岁预后差 160mg/L诊断鉴别诊断和治疗？,进一步检查结果,生化：SGPT 120 U/L,TBILI 108mmol/L, DBILI 78mmol/L 甘油三酯3.8mmol/L 凝血功能：PT 24秒，APTT 54秒，纤维蛋白原1.5g/L血清铁蛋白：1500g/L骨髓常规：发现部分吞噬红细胞和白细胞细胞因子： IL-6 67.1 (正常1.7-16.6pg/ml） IL-10 294.2（正常2.6-4.9pg/ml） IFN-r 495.4（正常1.6-17.3pg/ml）,小结,噬血细胞综合征病因复杂,发病机制尚未完全阐明,临床表现犹如变色龙,形式多种多样。虽然先天性噬血的发病率不高,但是继发性(反应性)噬血细胞综合征并不少见。能够在疾病的早期考虑到本病的可能,并做相关的检查,减少误诊漏诊,使患者得到及时合理的治疗非常重要。,谢 谢！,
