1、,毒性中药饮片的管理现状暨附子等7种毒性中药炮制研究,China National Traditional Chinese Medicine Corporation,中国中药公司 任玉珍,中药饮片是中国中药产业的三大支柱之一，是中医临床辨证施治必需的传统武器，也是中成药的重要原料。其独特的炮制理论和方法，无不体现着古老中医的精深智慧。随其炮制理论的不断完善和成熟，目前它已成为中医临床防病、治病的重要手段，也是我国医药行业拥有自主知识产权的产业之一。,前言,目录,附子等中药炮制方法传承与规范化应用研究,一、毒性中药饮片管理现状,（一） 范 畴,对中药毒性的认识,毒,1988年12月27日发布，中
2、华人民共和国国务院令（第23号）医疗用毒性药品管理办法规定中，列为毒性中药品种的有28种： 砒石（红砒、白砒）、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蟊、红娘虫、青娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、闹阳花、生天仙子、雪上一支蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄。,（一） 范 畴,中药饮片是中药材经过按中医药理论、中药炮制方法，经过加工炮制后的，可直接用于中医临床的中药。中药饮片可直接作为药剂配方服用或直接服用，或进一步加工为中成药产品。中药饮片种类繁多，按照炮制前中药材是否具有毒性，中药饮片可划分为普通饮片和毒性饮片两类。毒性中药
3、饮片是毒性中药材经过正确的中医药理论、中药炮制方法，经过加工炮制后的，可直接用于中医临床的中药。,（二） 概 况,毒性中药饮片是中医临床的常用药物，对疾病的防治具有十分重要的意义，尤其在救治疑难杂症方面发挥重要作用，素有“以毒攻毒”之说。近年来，随着国家加大对中医中药的政策支持，毒性中药饮片的应用也越来越广泛。依靠毒性中药饮片开发应用的药剂在临床治疗中发挥重要作用。但是，随着毒性中药饮片开发挖掘的应用，毒性中药饮片的毒副作用也随之增加，临床出现严重的中毒反应屡见不鲜。,（二） 概 况,应从毒性中药饮片的炮制和调配等环节上加以管理和控制， 从而毒性中药饮片的临床安全应用提供可靠的质量保证。中药毒
4、性是由药物所含的有毒成分引起的，毒性成分不同， 其毒性机制及毒性反应的表现亦不同。因而对毒性中药饮片炮制处理的方法要求也不同。,（二） 概 况,中药炮制是祖国医药学遗产的一个中药组成部分，对毒性中药的炮制更是历代医药学家非常关注的问题。自神农本草经提出“若有毒宜制、可用相畏相杀者”的降毒原则和方法以来，历代对毒性中药的炮制方法进行了大量的实践和改革。近年来，对毒性中药的炮制研究进一步加强，为有毒中药饮片的开发利用和中药走向现代化起了良好的推动作用。,（二） 概 况,通过炮制可降低药物毒性，以保证临床用药的安全。毒性中药饮片的合理炮制是临床安全应用的关键，而毒性中药饮片的合理利用则是临床安全应用
5、的重要环节。因此，在应用毒性中药饮片时一定要经过严格的加工炮制，且掌握好用量，防止毒副作用的发生，使毒性中药饮片更广泛、更安全有效的应用于临床。,（二） 概 况,毒性中药饮片的临床应用越来越广泛，依靠毒性中药开发应用的药剂在临床治疗中常发挥重要作用，毒性中药饮片的毒副反应也随之增加。对有毒中药进行科学合理的加工与炮制，使其降低毒性，能为毒性中药饮片的临床安全应用提供可靠的质量保证，是中药现代化发展进程中必须解决的关键问题。通过炮制技术降低药物的毒副作用，使有毒中药临床应用更加安全、有效，一直是中药传统炮制的重要作用和特色。,（三） 炮 制,炮制减毒的机理：,（三） 炮 制,如巴豆霜、千金子霜、
6、制马钱子等。,如制川乌、制草乌等 。,如白矾制天南星、姜制半夏等。,净制降毒是指药物在净选加工过程中，通过除去含有毒性成分的非药用部位或毒性杂质，以降低毒副作用的方法。此类方法主要适用于一些动物或昆虫类毒性中药。斑蝥：去头去翅去脚。水飞降毒 利用中药毒性成分溶于水，而有效成分不溶于水的特点，将药物加水反复研磨，从而达到降毒的目的。该法适用于一些不溶于水的矿物药。朱砂、雄黄水飞。,（三） 炮 制,斑蝥,雄黄,（三） 炮 制,炒制降毒 是指将药物加热炒制，破坏其毒性成分结构的炮制方法。如苍耳子有毒，通过加热处理，破坏了毒性蛋白的结构，使毒性成分不能溶出，从而降低了苍耳子的毒性。煨制降毒 是指将毒性
7、中药置于加热的滑石粉或麦麸中，以除去药物中的部分挥发性及刺激性成分，从而降低毒副作用。如肉豆蔻煨制后毒性降低。,（三） 炮 制,煅制降毒 是指将毒性药物直接放于耐火容器内煅烧，破坏毒性成分，达到降毒的目的。如干漆经煅制后，可免除毒性、刺激性。砂烫降毒 马钱子主要含生物碱，其中番木鳖碱（即士的宁）和马钱子碱，既是有效成分，亦是毒性成分。经砂烫后，马钱子碱大量破坏损失，而药效显著、毒性较小的士的宁仅部分破坏，同时生成异马钱子碱、异士的宁碱等毒性小的生物碱。,干漆,制马钱子,（三） 炮 制,煮制降毒 是指用水和火共同来炮制药物，使药物的毒性降低的炮制方法。如采用蒸、煮法炮制乌头可降低毒性。制川乌、制
8、草乌、制附子、姜半夏、制天南星、制白附子等。去油制霜降毒 是指油脂含量较多的毒性中药，经压榨除降毒性油脂而成松散粉末的炮制方法。如巴豆在采用蒸法去油制霜过程中，高温可使毒性蛋白变性，毒性减弱，巴豆油则由原先的40%60%降为18%20%左右，从而达到降毒保效的目的。巴豆霜、千金子霜、木鳖子制霜。,制川乌,巴豆霜,辅料降毒 是指药物中加入辅料共同处理，利用辅料来吸附、分解、结合药物的毒性成分，使之不被人体吸收或减少吸收，从而降低药物的毒性，如肉豆蔻，利用面粉裹煨吸油，降低油质、减少滑肠、刺激性等副作用。(1)明矾解毒 明矾为KAI(SO4)212H2O（硫酸铝钾）的复盐，在水中解离成氢氧化铝，呈
9、凝胶状，带负电荷，易与生物碱类、苷类化学成分结合或吸附，从而使毒性中药的生物碱在水中迅速沉淀。炮制药物：半夏、天南星、白附子。,（三） 炮 制,半夏,天南星,(2)甘草解毒： 现代药理研究证明，甘草的解毒机理包括两方面：吸附作用：甘草的主要成分甘草甜素，具有类似活性炭样的吸附作用，可用过吸附毒性物质而降低中药的毒副作用。甘草甜素与毒性物质的结合作用：甘草甜素水解后生成的葡萄糖醛酸，可与很多类型的毒质结合，生成一种不易被机体吸收的结合型葡萄糖醛酸物质而达到解毒的目的。炮制药物：（法）半夏。,（三） 炮 制,甘草甜素,（三） 炮 制,(3)豆腐解毒： 豆腐含蛋白质，为两性化合物，可与生物碱、鞣质及
10、重金属结合生成沉淀而降低药物毒性。另外，豆腐煮熟后形成多孔性凝固蛋白，呈蜂窝状，有较大的表面积，能吸附毒物以解毒降毒。如藤黄、硫磺。(4)醋制解毒： 醋制解毒，是因为醋中有机酸可与毒性物质结合而起解毒作用。炮制药物：大戟、商陆、芫花、甘遂。,硫磺,商陆,在临床应用中，合理使用好毒性中药饮片，是中医治疗的基本法则之一，也是传统药物的用药特色。目前临床主要用于以下方面：1、止痛 剧毒中药中如川乌、草乌、马钱子、细辛等药具有很好的止痛功能，颇为医家重视。如临床运用细辛配伍治疗头痛、牙痛、胸痛等均取得满意疗效。细辛、川乌、草乌作为主药，治疗坐骨神经痛；癌性疼痛是晚期癌症病人的主要症状，发病期患者70%
11、有不同程度的疼痛。蟾酥膏以缓解肺、肝、胃等多种癌症疼痛，效果显著，总有效率为92.7%，且无毒副反应与成瘾性。,（四）合 理 应 用,（一）毒性中药饮片在临床的应用,2、治癌症目前，运用剧毒中药饮片“以毒攻毒”治疗癌症的报道屡见不鲜。用蟾酥注射液治疗肺、肝等多种晚期癌症，总有效率为68.2%。用华蟾素注射液治疗乳腺癌，总有效率为78%。斑蝥素及斑蝥酸钠注射液治疗：对肝癌、食管癌、喉癌、肺癌、宫颈癌等细胞株的形态或增殖有破坏或抑制作用。3、治疑难杂症如治疗寒邪入侵，阻竭经络之顽劣时，多采用温经散寒治则，常以制川乌为主药，配伍桂枝、细辛、羌活等药以散寒止痛。,（四） 合 理 应 用,（一）毒性中药
12、饮片在临床的应用,4、外用 临床常将毒副中药熏洗或制成膏剂、酊剂等进行涂擦治疗恶性肿毒。如用鲜天南星外敷治疗缠腰火丹等，消肿止痛颇为快捷。用马钱子醋糊治疗带状疱疹。用雷公藤外用治疗皮肤病日趋广泛，疗效肯定。5、其他 如心脑血管疾病、病毒性疾病（艾滋病、肝炎等）、骨质疏松、老年痴呆、糖尿病等，有毒中药发挥的作用也日益显现出来。砒霜用来治疗急性早幼粒细胞白血病取得了较好的疗效。雄黄用于治疗血液病，取得了可喜的进展。含砷类中药在肿瘤的治疗上也呈现出极大的药用价值。,（四）合 理 应 用,（一）毒性中药饮片在临床的应用,一般认为，中药大多是植物、动物、矿物药，性平毒性小，流传着中药“有病治病，无病健身
13、”，中药治疗属“自然疗法、安全、药食同源”等观点。然而，药物的两重性是药物作用的基本规律之一，中药也不例外。神农本草经中提出了有关药物不良反应的概念，即将中药分为“上、中、下三品”，其中“下品多毒，不可久服”，如大戟、甘遂、乌头、狼毒等。,（四） 合 理 应 用,（二）毒性中药饮片在临床应用中的不良反应,1988年12月27日发布，中华人民共和国国务院令（第23号）医疗用毒性药品管理办法第7条规定：凡加工炮制毒性中药，必须按照中华人民共和国药典或者省、市、自治区、直辖市卫生行政部门制定的炮制规范的规定进行。 对有毒中药的依法炮制，不仅是增强、扩大药物疗效的必要手段，也是确保安全用药的重要措施。
14、,（五） 管 理,（一）毒性药品的法律法规,毒性中药饮片生产许可，必须经过省级药监部门批准后方可生产；按照药品生产质量管理规定（2010年修订）中药饮片附录第二十条规定：毒性中药材加工、炮制应使用专用设施和设备，并与其他饮片生产区严格分开，生产的废弃物应经过处理并符合要求。从事毒性中药材等有特殊要求的生产操作人员，应具有相关专业知识和技能，并熟知相关的劳动保护要求。毒性中药材和毒性中药饮片的生产操作应当有防止污染和交叉污染的措施，并对中药材炮制的全过程进行有效监控。,（五） 管 理,购进毒性中药材外包装上应有明显的标志。收购、经营、加工、使用毒性药品的单位必须建立健全保管、验收、领发、核对等制
15、度；严防收假、发错，严禁与其他药品混杂，做到规定仓间或仓位，专柜加锁并由专人保管。毒性药品的包装容器上必须印有毒药标志，在运输毒性药品的过程中，应当采取有效措施，防止发生事故。生产毒性药品及其制剂，必须严格执行生产工艺操作规程，在本单位药品检验人员的监督下准确投料，并建立完整的生产记录，保存5年备查。,（五） 管 理,在生产毒性药品过程中产生的废弃物，必须妥善处理，不得污染环境。医疗单位工艺和调配毒性药品，凭医生签名的正式处方。药店供应和调配毒性药品，凭盖有医生所在的医疗单位公章的正式处方。每次处方剂量不得超过2日剂量。调配处方时，必须认真负责，计量准确，按医嘱注明要求，并由配方人员及具有药师
16、以上技术职称的复核人员签名盖章后方可发出。,（五） 管 理,对处方未注明“生用”的毒性中药，应当付炮制品。如发现处方有疑问时，须经原处方医生重新审定后再进行调配。处方一次有效，取药后处方保存2年备查。群众自配民间单、秘、验方需用毒性中药，购买时要持有本单位或城市街道办事处、乡（镇）人民政府的证明信，供应部门方可发售。每次购用量不得超过2日剂量。,（五） 管 理,擅自生产、收购、经营毒性药品的单位或者个人，由县以上药监部门没收其全部毒性药品，并处以警告或按非法所得的5至10倍罚款。情节严重、致人伤残或死亡，构成犯罪的，由司法机关依法追究其刑事责任。当事人对处罚不服的，可在接到处罚通知之日起15日
17、内，向作出处理的机关的上级机关申请复议。但申请复议期间仍应执行原处罚决定。上级机关应在接到申请之日起10日内作出答复。对答复不服的，可在接到答复之日起15日内，向人民法院起诉。,（五） 管 理,国家对毒性中药饮片生产企业管理始于1998年发布的毒性中药材的饮片定点生产企业验收标准从2008年1月1日起，所有中药饮片生产（含毒性）企业必须在符合GMP质量管理的条件下进行生产，未通过GMP认证的企业一律不允许生产。,（五） 管 理,（二）毒性中药饮片生产质量规范规定,中药毒性的产生机理十分复杂，有必要加强对毒性中药的基础性研究工作，拓展毒性中药研究的领域。特别是在中药新药的研发过程中，应高度重视对
18、毒副作用的研究和评价。不仅要重视急性毒性试验，也必须注重长期毒性试验，扩大动物实验的研究项目，延长动物实验的时间，增加动物研究的数量，确保药物安全有效。,（五） 管 理,（二）拓展对中药毒性研究的深度和广度,建议对所有纳入毒性中药管理的品种进行统一的小剂量包装管理，具体最小剂量根据具体品种而定，最小单位可以是克及以下单位。并在包装上注明品名、规格、毒性大小、功能主治、适应证、禁忌、注意事项等，印上白底黑字“毒”字标志。,（五） 管 理,（三）加强对毒性中药的流通使用监督,通过舆论宣传，提高人民群众对毒性中药的认识，使其明白用药首先是安全，然后才是有效。只有安全意识深入人心，才能从根本上减少中毒
19、事故的发生。 综上所述，只有在对中药毒性充分认识的基础上，合理的加工炮制、合理的应用、合理的监控，才能保障毒性中药饮片临床安全有效的应用。,（五） 管 理,（三）加强安全用药的宣传,1、相关法规收载的毒性中药品种目录与2010版中国药典不一致 如医疗用毒性药品管理办法中的9味毒性中药：砒石(红砒、白砒)、砒霜、水银、青娘虫、红娘虫、生藤黄、雪上一支蒿、红升丹、白升丹在2010版药典中均未收载。2、毒性中药材与其饮片的名称混淆 如医疗用毒性药品管理办法中的生川乌、生草乌、生白附子、生半夏等只能理解为毒性饮片,这样就使制川乌、制草乌、制白附子、制半夏是否为毒性药材管理品种不明确；而马钱子、雪上一枝
20、蒿、蟾酥、斑蝥、雄黄只能理解为原药材,马钱子粉、蟾酥粉、米斑蝥、雄黄粉是否为毒性饮片不明确。,（六） 存 在 问 题,（一）国家相关法律法规存在问题,1、毒性中药饮片质量标准不完善 如药典中收载的附子饮片（黑顺片、白附片、淡附片、炮附片）均加胆巴浸泡作为防腐，虽经后续炮制加工仍残留有部分胆巴，胆巴残留量没有限制规定。2、炮制工艺不规范 清半夏炮制工艺和质量标准形状中的颜色和质地存在差异：按照（2010版）中国药典中清半夏没有煮制工序，产品断面达不到角质样标准。,（六） 存 在 问 题,（二）毒性中药饮片的质量标准和炮制工艺存在问题,实施中药饮片生产企业GMP认证制度以来，截止2015年4月底已
21、通过GMP中药饮片生产企业1322家，其中含毒性饮片生产资质的有296家，但是部分有毒性饮片资质的生产企业并未进行毒性饮片生产，其售出毒性饮片是从没有资质的地下窝点购进、分包装，以本厂名义进入流通领域。,（六） 存 在 问 题,（三）毒性原药材产地加工存在问题,部分毒性原药材产地按农副产品对待，产地加工没有相关生产许可规定，导致质量良莠不齐，给临床使用带来严重隐患。,（四）毒性饮片企业生产资质问题,部分毒性饮片生产企业三废（污水、废气、废渣）处理系统投入不足，或有的企业设施不运行。,（六） 存 在 问 题,（五）毒性饮片非法生产时有发生,仍存在饮片中掺杂使假等违法行为（如“增重粉”穿山甲、“食
22、盐”全蝎、“染色”藏红花）。,（六）企业环保措施不力,1、对毒性中药实行分类管理：以中华人民共和国药典I部收载的毒性中药为依据，按毒性大小分类。大毒 ：是毒性剧烈，治疗量与中毒量相近，容易致人中毒或死亡。品种：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、草乌、斑蝥等10种。该类毒性中药从采购、验收、储存、人出库、调剂、发药等均应按医疗用毒性药品管理办法中的规定严格执行，每次处方剂量不得超过二日极量。,（七） 建 议,一、加强毒性中药材、中药饮片的监督管理,（七） 建 议,有毒：毒性较强，应注意控制使用剂量，使用不当会使人中毒或死亡。品种：千金子、千金子霜、天南星、制天南星、半夏、制草乌、制川
23、乌等41种。该类毒性中药在使用过程中，如处方剂量超出药典标示量，应经原处方医生重新审定签名后再行调配。小毒：含毒成分较少，若长期使用或超剂量使用会致人中毒。品种：九里香、土鳖虫等32种。该类毒性中药由临床医师对其使用中的常用剂量进行登记签字留样，由药剂科整理后报送医院药事与治疗学委员会，组织专家审议通过后，备案。,（七） 建 议,2、对毒性中药饮片应尽快实行批准文号管理。,2001年药品管理法修订时提出要对中药饮片和部分中药材分步实施批准文号管理。2004年6月国家药品监督管理局药品注册司组织起草了中药饮片注册管理办法、关于中药饮片实施批准文号管理有关事宜的通知、关于发布实施批准文号管理的中药
24、饮片品种目录（第一批）的公告等征求意见稿。,完善部分品种的质量标准，如用总灰分限量指标控制有胆附片（黑顺片、白附片、炮附片、淡附片）的胆巴残留量。建议恢复63版药典中清半夏的煮制工序或修订清半夏性状描述中的颜色、质地,（七） 建 议,二、完善毒性中药饮片的质量标准,附子等中药炮制方法传承与规范化应用研究,二、附子等7种毒性中药炮制研究,附子：毛茛科乌头属植株乌头Aconitum carmichaeli Debx的子根的加工品。干燥主根(母根)则为川乌。,子根(附子),母根(川乌),（一）附子、川乌、草乌,（一）附子药用部位,附子、川乌、草乌历代中药典籍均有记载，其药用历史可追溯到秦汉以前，有2
25、000余年。附子、川乌、草乌均含有乌头碱类成分,（一）附子、川乌、草乌,我国第一部药学专著神农本草经就已载录附子。医圣张仲景著伤寒论、金匮要略两书共374方,其中应用附子方剂有36方，占9.6%。以后历代名医在危症、急症、疑难重症的治疗中多重用附子而取得良好疗效。,（一）附子、川乌、草乌,张景岳将附子与人参、熟地、大黄列为“药中四维”。药中四维者，乃治病保命之药。陶弘景在本草经集注 中称附子为 “百药之长”。,（一）附子、川乌、草乌,国家药典（2010年版）含附子的中成药总共19种，占总数的1.8%，部颁标准含有附子的成方制剂数达169种，4.17 %。据万方数据库统计，含附子的方剂，其 在5
26、00张常用著名方剂中的使用频率为 13.20% ，排第9位。,（一）附子、川乌、草乌,早在唐新修本草云：“天雄、附子、乌头等，并以蜀道绵州、龙州者佳，余处纵有造得者，力弱，都不相似。江南来者，全不堪用。”现代产区：江油、布拖、汉中、云南。,（一）附子、川乌、草乌,（二）附子产地,江油地理属坤，其附子最得火伏土中之理气。冬至下种，夏至采收，禀天地之阳气。故扶阳药效佳。,（一）附子、川乌、草乌,（三）附子独特的栽种环境,土壤（主要集中在河西、彰明、德胜、让水四乡）呈微碱性，区别于其他产区的酸性土质，为江油附子产区所独有。,（一）附子、川乌、草乌,（四）附子道地的土壤环境,修根打尖掰芽,（一）附子、
27、川乌、草乌,（五）附子独特的种植技术,冷藏保鲜、切片干燥,胆巴浸泡防腐,（1）以胆附子为原料：黑顺片、白附片、淡附片、炮附片（国家药典）（2）以无胆附子（生附子）为原料：蒸附片、炒附片（四川省炮制规范）,（一）附子、川乌、草乌,（六）附子炮制工艺,胆巴吸入量随时间变化规律图,生物碱降低率随时间变化规律图,附子在胆巴液中浸泡20天，胆巴含量2530、生物碱流失约在70%左右能达到防腐，同时有减毒作用。符合附子 “用胆腌足二十日”的记载。,胆巴浸泡时间筛选,以胆巴和生物碱含量为指标，对胆附子0120天进行取样研究。,以胆附子为原料附子工艺规范化研究胆巴浸泡防腐,（一）附子、川乌、草乌,煮制工艺筛选
28、,优化工艺：经过煮制、漂洗后，与胆附子比较，附片中胆巴含量降低78，但仍有残留为5.345.99。单酯型生物碱总量增加了0.2倍，双酯型生物碱总量降低了75。,以胆附子为原料附子工艺规范化研究煮制工艺筛选,以胆巴和生物碱含量为指标，煮至透心为传统炮制程度控制经验，对附子煮制、切片、漂洗前后成分变化进行研究。,（一）附子、川乌、草乌,以生物碱含量为指标，蒸至透心为传统炮制程度控制经验，对附子蒸制后成分变化进行研究。,蒸制1、蒸制后双酯碱急剧减少，单酯碱成倍增加。2、蒸制使附子饮片角质化，质地变脆变硬。,以胆附子为原料附子工艺规范化研究蒸制工艺筛选,蒸制时间筛选,（一）附子、川乌、草乌,该图展示了
29、以胆附子为原料制备附片的优化生产工艺，以及各工序引起的胆巴含量和生物碱含量变化情况。以胆附子为原料制备附子饮片，需经煮制、漂洗、蒸制等工艺过程，生产周期至少30天。胆巴残留为5%。双酯型生物碱成分流失90%以上。宋代以前文献证明，生附片通过蒸制、煮制、炒制等，同样可以实现炮制减毒，结合现代工艺技术条件，改进附子传统炮制方法具有可行性。,以胆附子为原料附子工艺规范化研究,（一）附子、川乌、草乌,无胆附子,无胆附子炮制方法挖掘,（一）附子、川乌、草乌,无胆附子（鲜附子）冷藏保鲜技术研究,以外观性状、含水量、乌头碱类生物碱含量为指标，对贮存温度、湿度等进行系统考察，实验结果证明，鲜附子采收后，低温储
30、存，3个月内其双酯型生物碱的总量降低率在5%以内。采用低温保鲜技术解决鲜附子腐烂的问题，为恢复以生附子为原料进行炮制的方法提供基础条件。,（一）附子、川乌、草乌,无胆附子（生附子）高压蒸制工艺规范化研究,常压蒸制时间与含量变化图,常压蒸制3-5小时，能够达到“蒸至透心”，成分含量符合药典要求。,以附子中单酯型生物碱和双酯型生物碱为质量评价指标，蒸制时间为工艺参数，“蒸至透心，口尝微有麻舌感”为传统炮制程度判断经验，规范蒸附片炮制工艺。,（一）附子、川乌、草乌,无胆附子（生附子）高压蒸制工艺规范化研究,宋代太平圣惠方“掘坑火烧令赤，酽醋倾入坑内，以炭火密排烧之，以软熟为度”的记载，是利用醋蒸汽在
31、密闭环境下制造加压条件进行炮制，为高压蒸制减毒技术找到了古代文献依据。,（一）附子、川乌、草乌,无胆附子（生附子）高压蒸制工艺规范化研究,同样以“蒸至透心，口尝微有麻舌感”为传统炮制程度判断经验，优化高压蒸附片炮制工艺，并比较常压和高压炮制的区别。,高压蒸制时间与含量变化图,高压（121，0.125Mpa）蒸制40100分钟，能够达到“蒸至透心”，成分含量符合药典要求。高压（121，0.125Mpa）蒸制100分钟与常压蒸制3-5小时所得蒸附子饮片质量相当。,（一）附子、川乌、草乌,附子历代均有“炮”法的记载，“火煅则无毒” 。炒法出现于明代。药典载炮附子则采用了砂炒减毒的方法。,河砂“滑利状
32、态”用量“以掩埋药物为度,砂 炒,传统炮制经验,炮制减毒技术,武火炒制,（一）附子、川乌、草乌,无胆附子炒制工艺规范化研究,无胆附子炒制工艺规范化研究,A：投药点 B：砂炒适中点 C：砂炒太过点,以温度曲线确定投药点,以成分含量及质地为质量控制指标，通过工艺规范化研究，确定了炒附片投料温度、炒制温度、砂料比、炒制时间等参数。,（一）附子、川乌、草乌,砂炒时间与炒附片饮片密度关系图,砂炒时间与炒附片饮片成分含量关系图,砂炒至内外黄色，密度降为生附片的一半，双酯碱检测不到，单酯型生物碱含量最高， 为炒附片的适中炮制程度。,以成分含量及质地为质量控制指标，通过工艺规范化研究，确定了炒制时间和密度。,
33、（一）附子、川乌、草乌,无胆附子炒制工艺规范化研究,有胆附片与无胆附片成分比较研究,比较有胆附片与无胆附片，其双酯型生物碱含量均符合药典标准，单酯型生物碱含量无胆附片是有胆附片的46倍。单酯碱含量增高是否影响附子饮片的安全性，选择急性毒性实验及镇痛、抗炎、强心实验进一步研究。,不同附片生物碱类成分含量比较图,有胆,无胆,（一）附子、川乌、草乌,有胆附子与无胆附片毒性药效比较研究,实验对象：黑顺片、蒸附片、炒附片、醋附片急性毒性实验：4种附片的粉末和浸膏均无明显毒性，浸膏的毒性更小。镇痛抗炎、强心药效实验：4种附片均有镇痛抗炎的药效作用，其中从综合药效作用来看，炒附片两种给药方式（粉末与浸膏）都
34、有较好的效能。蒸附片和炒附片都有抗心衰作用，说明蒸附片和炒附片这两种挖掘传统且创新的工艺达到了减毒存效增效的效果，推广应用。,（一）附子、川乌、草乌,生物碱类成分是附子的主要药效和毒性成分,（一）附子、川乌、草乌,（七）附子的化学成分,在湿热条件下，乌头碱类生物碱主要发生水解反应，第一步双酯型乌头碱C8位上的乙酰基水解，失去一分子醋酸，生成相应的苯甲酰单酯型生物碱，其毒性为双酯型乌头碱的1/501/100；再进一步将C14位上的苯甲酰基水解，失去一分子苯甲酸，生成亲水性氨基醇类乌头原碱，其毒性仅为双酯型乌头碱的1/20001/4000。在干热条件下，乌头碱类生物碱主要发生热解反应，第一步生成焦
35、乌头碱类成分，然后进一步生成苯甲酰乌头原碱类成分，焦乌头碱类成分遇水才能生成苯甲酰乌头原碱。,（一）附子、川乌、草乌,（八）附子炮制减毒机理,乙酰基水解,苯甲酰基水解,双酯型生物碱,醇氨型生物碱,毒性降低1/20001/4000,湿热条件下的化学成分变化：,（一）附子、川乌、草乌,乙酰基热解,遇水,单酯型生物碱,双酯型生物碱,焦乌头碱类生物碱,干热条件下化学成分变化：,水解,醇氨型生物碱,（一）附子、川乌、草乌,经历千年数十代药工的传承和摸索，江油附子逐渐形成了“浸、漂、切、煮、蒸、炒、烤、酵”等八大炮制工艺流程，能加工出多达十三种规格的附子产品。国家药典收载了黑顺片、白附片、淡附片、炮附片、
36、盐附子五种规格。四川省炮制规范增收蒸附片、炒附片两种无胆附片的规格。,（一）附子、川乌、草乌,（九）附子饮片规格,四逆汤：配伍干姜、甘草，以温阳救逆为主。主治少阴病，亡阳证。桂枝附子汤：配伍桂枝、甘草、生姜，祛风除湿，温经散寒，主治风寒湿痹。温脾汤：附子配伍大黄、人参、干姜、甘草。温补脾阳，攻下冷积。治脾阳不足，冷积便秘，或久利赤白，腹痛，手足不温，脉沉弦。,（一）附子、川乌、草乌,（十）应用附子的经方,附子理中汤：配伍人参、炮姜、炙甘草、白术。补虚回阳，温中散寒。治中寒中湿，呕逆虚弱。桂附地黄汤：配伍肉桂、熟地、山药、茯苓、泽泻等温补肾阳，用于肾阳不足，腰膝酸冷等证。真武汤：配伍茯苓、芍药、
37、白术、生姜，温阳利水，主治脾肾阳虚，水气內停证。乌梅丸：配伍乌梅肉、干姜、细辛、黄连等，温脏安蛔，用于治疗蛔厥，久痢，厥阴头痛等证。,（一）附子、川乌、草乌,（十）应用附子的经方,（一）附子、川乌、草乌,（十一）川乌高压蒸制法规范化研究,生品特有（6个）,高压蒸制品特有,常压煮制品与高压蒸制品共有（4个）,三者共有（16个）,通过液质联用分析川乌生品、常压煮制品、高压蒸制品中化学成分，发现4种成分是高压蒸制品特有的,（一）附子、川乌、草乌,（十一）川乌高压蒸制法规范化研究,以煮至“内无白心，微有麻舌感”为传统经验，双酯型生物碱和单酯型生物碱成分为质量控制指标，对草乌蒸制温度、时间、压力进行工艺
38、规范化。,草乌高压煮法比常压煮法节约1倍左右工时，提高生产效率。传统质量方面，高压煮制30min后或常压煮制8h后，快速达到炮制减毒的目的。双酯型生物碱总量符合药典规定，单酯型生物碱总量增量分别在3.163.33倍和6.4倍7.3倍。高压制草乌中单酯型生物碱的总量均低于常压制草乌。,（一）附子、川乌、草乌,（十二）草乌高压蒸制法规范化研究,附子：建议使用生附子直接炮制的附片，其安全性与药典法相当，临床使用安全。蒸附片、炒附片其抗炎、镇痛、强心作用优于药典法。另外，临床用于镇痛时，应控制附子饮片中三种单酯型生物碱总量不超过0.1%为宜，且以水煎液浸膏形式入药可更好保证药效。川乌、草乌：草乌毒性强
39、于川乌，临床使用需注意安全。符合药典含量标准的制川乌和制草乌临床毒性较小，按药典规定使用比较安全。同样方法制备的制川乌和制草乌，选择单酯碱含量相对较高的饮片，其抗炎、镇痛效果较好。,（一）附子、川乌、草乌,（十三）附子、川乌、草乌临床使用建议,“汤”为热水，“汤洗数十度”即是利用多次换水保持一定温度，以除去毒性成分，是半夏采用加温浸泡减毒技术的古代文献依据。,记载半夏“汤洗”的历代古代医学典籍有107部。半夏“汤洗”减毒方法具有挖掘价值。,（二） 半 夏,（一）半夏炮制方法挖掘,清半夏煮至透心浸出物损失较小，易于切制，片形完整光滑。采用浸泡法制备半夏不符合药典“切面角质化”的性状描述。,清半夏
40、煮至透心,以外观、浸出物含量、总酸含量为质量控制指标，制备煮制法清半夏和浸泡法清半夏，以及煮制适中、不及、太过的清半夏，对“煮至透心”进行研究。,（二） 半 夏,（二）清半夏炮制工艺研究,煮至“药透水尽”能增加浸出物含量控制姜半夏炮制程度以姜汁吸干为度更为合理。,姜半夏煮至药透水尽,以外观、浸出物含量为质量控制指标，制备煮至“药透水未尽”及“药透水尽”姜半夏，进行比较研究。,（二） 半 夏,（三）姜半夏炮制工艺研究,增色：甘草中的异甘草黄素易溶于pH8以上的碱性水溶液中，法半夏甘草石灰水的PH12，促进异甘草黄素溶解，起到增色的作用；防腐：不加石灰浸泡样品在炮制过程中易出现腐臭味，故石灰在炮制
41、法半夏时还起到防腐的作用。,法半夏甘草石灰水浸泡,以外观、浸出物含量为质量控制指标，制备加甘草、石灰及加甘草不加石灰法半夏，进行比较研究。,（二） 半 夏,（四）法半夏炮制工艺研究,浸泡是清半夏、姜半夏、法半夏共有的减毒炮制工艺。参考古代文献中半夏“汤洗”减毒方法，以浸泡透心为适中程度，以性状、浸出物、总酸含量为评价指标，采用正交试验与单因素考察相结合的工艺优化方法，对半夏加温浸泡工艺进行规范化研究。,采用加温浸泡减毒技术仅在50浸泡2天即可达到传统工艺常温浸泡7天的效果。,（二） 半 夏,（五）半夏温浸工艺规范化研究,刺激性：煮制法清半夏低于药典法 新工艺法半夏毒性、刺激性最小止咳和止呕作用
42、：煮制法清半夏优于药典法 姜半夏止咳、止呕效果最好,（二） 半 夏,（六）半夏临床应用建议,现代“火力火候” 参数：河砂加热炒至温度约210 ，至“灵活”状态，投入马钱 子，设置控制炒制温度200220，炒制时间8min。,（一）基于红外非接触测温技术的马钱子炮制“火力火候”研究,传统“火力火候”：“砂用武火加热至灵活状态时，马钱子炒至外皮呈灰褐 色、 内部鼓起小泡时取出，筛去砂，放凉筛去砂，放凉，除去绒毛”。,（三） 马 钱 子,（二）基于色彩色差计/机器视觉技术的马钱子饮片颜色研究,CIELab颜色空间,（三） 马 钱 子,通过色彩色差计/机器视觉技术，判定马钱子炮制品外观颜色（“火候”）
43、，数据化表面“棕褐色或深棕色” 的颜色值。,HSV模型,（三） 马 钱 子,建议临床使用时控制马钱子炮制程度，以“内表面红褐色并具有小泡鼓起”达到马钱子用药安全、可控。,（三）砂炒马钱子临床应用建议,（三） 马 钱 子,测定千金子、巴豆种仁脂肪油含量；制霜过程中实时称量制霜过程中的“脂肪油重量”。 压榨出油重=计算量=投料量*（原料含油量-19%）*（1-19%）。,千金子霜：微波高火加热1min，预热温度75 ，压力45MPa。巴豆霜：蒸制60min,预热温度50 ，压力25MPa。,自动制霜程序设置图,出油量时间变化曲线图,（一）热压制霜工艺规范化研究,（四）巴豆、千金子,热压制霜可以将制
44、霜工艺的原材料损耗降低3/4，生产周期由原来的2530天缩短为4小时。,得霜率,制霜时间,（二）规范化工艺与传统工艺比较,（四）巴豆、千金子,千金子霜、种仁、种子、种皮甲醇提取物，在一定浓度范围内，可抑制786-0细胞的增殖，显示千金子具有较强体外抗肿瘤作用。细胞形态学实验结果证实了千金子霜、种仁、种子、种皮甲醇提取物可改变细胞形态引起细胞的凋亡或坏死。千金子甲醇提取物是千金子抑瘤的主要成分, 千金子制霜炮制后对786-0细胞的增殖具有更强的抑制作用，为临床用药提供参考。,千金子霜药效,a空白组，b千金子种皮组，c千金子种仁组d千金子种子组，e千金子霜组,（三）热压制霜品毒性、药效情况,（四）
45、巴豆、千金子,小鼠急性毒性：生巴豆25%巴豆霜20%巴豆霜12%巴豆霜小鼠小肠推进：生巴豆25%巴豆霜20%巴豆霜12%巴豆霜含油量20%以下的巴豆霜毒性较小，具有一定泻下作用。巴豆热压制霜安全，有效。,巴豆霜毒性和药效实验,（三）热压制霜品毒性、药效情况,（四）巴豆、千金子,千金子：临床使用千金子泻下利尿时宜去皮去油制霜入丸散服用，抗菌、抗炎时宜千金子种子整个入煎剂服用。制霜和临床应用应除去泛油种仁。巴豆：临床使用巴豆霜应入丸散用，符合药典标准含油量的压榨法制巴豆霜具有缓泻作用且较为安全。建议临床医生或工业投料使用压榨去油法制备的巴豆霜，不宜使用稀释法制备的巴豆霜。,（四）巴豆霜、千金子霜临床应用建议,（四）巴豆、千金子,综上所述，只有在对中药饮片毒性充分认识的基础上，合理的加工炮制、合理的应用、合理的监控，才能保障毒性中药饮片临床安全有效的应用。,结束语,
