1、,组胺受体阻断药,自体活性物质(autacoids),包括：PG、5-HT、组胺、白三烯、血管活性肽类（P物质，激肽类，血管紧张素，利尿钠肽，降钙素基因相关肽等）、NO、腺苷等。特点：是均由本身作用的靶组织形成，作用部位与分泌部位很近，故又称局部激素（local hormones），是由组织而非特定内分泌腺产生，不需由血循环运送到靶器官发挥作用。,组胺和抗组胺药,一、组胺histamine来源：组胺是人体组织中的一种自身活性物质。组织中的组胺主要存在于肥大细胞及嗜碱性粒细胞中。当发生变态反应时，肥大细胞脱颗粒，可以释放出组胺。 体内的组胺是组氨酸脱羧基而成。 药用的是人工合成，2-(4-咪唑)
2、乙基胺。,组氨酸,-咪唑乙胺,型变态反应中肥大细胞释放介质的机制,H1效应：,H2效应：,H3效应：,生理效应特异性组胺受体,兴奋支气管、胃肠道、子宫平滑肌，扩张皮肤血管，增加毛细血管通透性，减慢心房和房室结传导，增强收缩力。,刺激胃液分泌，扩张血管，兴奋心脏（正性肌力和正性频率作用）。,存在于中枢和外周神经末稍，负反馈性调节组胺合成与释放。,组胺受体分布及生理效应,【药理作用】1、心脏：心率、心肌收缩力、传导；2、血管：扩张小动脉、小静脉，外周阻力； 毛细血管通透性，渗出，引起局部红、 肿、热、痛；渗出过多，循环血容量， 血压，休克 。3、平滑肌：支气管痉挛、胃肠绞痛。4、腺体：刺激胃壁细胞
3、H2受体，胃酸分泌。5、三联反应:注射部位红斑丘疹广泛红晕。麻风病的辅助诊断。皮下注射小量组胺可产生“三联反应”：注射后几秒钟内，在注射部位几个毫米处迅速出现一个红斑，这是各种微细血管局部扩张的结果；大约1分半钟在红斑部位形成一个肿块，这是毛细血管通透性增加的结果；最后肿块慢慢向外延伸约1厘米上下，形成一个范围较广的“红晕”，这是由于轴突反射引起邻近小动脉扩张的结果。,健康人：常量无影响哮喘者：敏感，收缩，少量 即引起呼吸困难 豚鼠： 最敏感,多种动物收缩，豚鼠回肠最敏感，人大量可致收缩,大鼠：松弛豚鼠：收缩人：无影响,支气管,胃肠道：,子宫,临床应用：,组胺在体内活性仅可维持515min，故
4、无临床意义，临床主要将其用为辅助诊断药。1真性胃酸缺乏症的诊断早晨空腹注射组胺0.250.5mg，然后抽取胃液检查，若仍无胃酸分泌，则可诊断为真性胃酸缺乏症。胃癌和恶性贫血患者均为真性胃酸缺乏。2麻风病的辅助诊断在病损处皮内注射0.1%的磷酸组胺0.1ml，观察有无三联反应，若无三联反应则可能是麻风病，因为麻风病使周围神经受损，造成轴突反射受阻，出现不完整的三重反应。3肾上腺嗜铬细胞瘤的早期诊断用0.0250.05mg组胺静注，如果是瘤，血压明显上升，如果不是则血压下降。,不良反应 1降低血压：可反射性兴奋心脏，诱发心绞痛。 2引起支气管哮喘，故该种患者禁用。 3注射部位痒痛，并出现红肿。,A
5、r1 R1 XCH2CH2N Ar2 R2,二、抗组胺药（一） H1受体阻断药,乙基胺类,代表药第一代：苯海拉明 异丙嗪（非那根） 氯苯那敏（扑尔敏）第二代：阿司咪唑（息斯敏） 特非那定（敏迪） 阿伐斯汀（新敏乐） 氯雷他定（开瑞坦）,【药理作用】1、抗外周组胺H1受体效应H1受体阻断药可拮抗组胺引起的胃肠道、气管、支气管和子宫平滑肌的痉挛性收缩。对组胺引起的血管扩张、血压下降、毛细血管通透性增加和水肿仅有部分拮抗作用，因H2受体也参与心血管功能的调节。,H1受体激活 G蛋白 PLC激活 膜磷脂 IP3 + DG PKC激活 Ca2+i （胃肠、支气管平滑肌收缩） PLA2激活 EDRF PG
6、I2 （小血管扩张，毛细血管通透性）,体内过程 由于此类化学结构相似，故其体内过程也基本相同，即：口服都易吸收，吸收后1030min内起效，约1h达最高血浓度，一次用药可持续46h，其中安其敏和异丙嗪可维持12h以上。该药大部分在肝脏破坏，以原形经肾脏排泄极少。,2、中枢作用第一代H1受体阻断药可通过血脑屏障阻断中枢的H1受体，表现出镇静、催眠和嗜睡作用。（1）中枢镇静作用强度因药而异，药物作用强度各不相同；其中异丙嗪中枢抑制作用最强，其次为安其敏，苯海拉明去敏灵扑尔敏。这类药的中枢抑制作用可能与它们的中枢性抗胆碱作用有关。 （2）不同人用同一种药物后中枢镇静作用的反应各不相同；,3、抗晕止吐
7、作用可能与中枢抗胆碱作用有关。4、其他作用 （1）外周抗胆碱作用：口干、排尿困难。（2）局部麻醉作用：本类的局麻作用最早是在1942年发现的，作用不如的卡因，但比普鲁卡因强，其中去敏灵和异丙嗪效果最好 。（3）奎尼丁样作用：降低浦氏纤维自律性， 减慢传导。,常用H1受体阻断药作用的比较,【临床应用】1.皮肤粘膜变态反应性疾病：荨麻疹、过敏性鼻炎的首选药，昆虫咬伤所致瘙痒和水肿较好，接触性皮炎、血清病有效，支气管哮喘效差，过敏性休克无效。2.晕动病、放射病所致呕吐：临床的此项用途主要利用本药的中枢抑制作用，中枢抑制作用强的药物，如异丙嗪，苯海拉明等效果都不错，其中抗晕动病作用以异丙嗪最强，止吐作
8、用以安其敏最强。3. 中枢镇静、催眠作用：某些H1受体阻断药具有十分明显的镇静、催眠作用，如苯海拉明、异丙嗪等可用于治疗失眠，尤其是变态反应所致的失眠4.人工冬眠,【不良反应】1、第一代多见镇静、催眠、嗜唾、乏力。驾驶员和高空作业者工作期间不宜使用。2、消化道反应：口干、尿潴留、便秘；厌食、腹泻、呕吐等消化道症状。3、美克洛嗪可致动物畸胎，妊娠早期禁用。4、特非那定有心肌毒性作用，心电图出现Q-T间期延长，产生尖端扭转型室性心动过速，甚至出现心跳骤停和猝死，多见于药物过量、肝功能不良者及与某些可致心律失常药物合用时。5、息斯敏过量可致Q-T间期延长、心跳骤停、心律失常。,第二节 H2受体阻断药
9、 选择性的阻断H2受体，拮抗组胺引起的胃酸分泌，对H1受体无作用。临床上主要用于治疗消化性溃疡。代表药：西咪替丁（cimetidine） 雷尼替丁（ranitidine） 法莫替丁（famotidine） 尼扎替丁（nizatidine）,【药理作用】 竞争性拮抗H2受体，减少胃酸分泌，促进溃疡愈合。 1：抑制胃酸分泌 抑制五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂、迷走神经兴奋所引起的胃酸分泌。明显抑制基础胃酸及食物和其他因素所引起的夜间胃酸分泌。用药后胃液量及氢离子浓度下降。减少胃蛋白酶的分泌。,【药理作用】 2：减少胃粘膜出血，促进溃疡愈合。促进胃粘液分泌，刺激上皮细胞增生，保护胃粘膜。抗幽门螺杆菌作
10、用。 3：心血管效应。甲氰咪胍能对抗组胺对离体心脏的正性肌力作用和正性频率作用；能部分对抗组胺的舒血管作用及降压作用；通过中枢H2受体抑制多种模型的心律失常作用。 4：调节免疫。阻断抑制性T淋巴细胞的H2受体。,【体内过程】1、口服吸收良好，但存在首关消除作用。2、大部分药物以原形经肾排出。3、肝功能不良者雷尼替丁半衰期明显延长。,【临床应用】 1、十二指肠溃疡、胃溃疡，用药68周，愈合率高，延长用药可减少复发。特别是对十二指肠的疗效已为各国学者公认，有效率可达70100%，延长疗程，治愈率也随之提高，如3周为67%，6周为90%。但停药后复发率高，停药3个月为4570%，9个月为90%，故有
11、人认为应终生服药。对胃溃疡的疗效有争议，有人认为和十二指肠溃疡一样，有效率为70%，停药复发率为42%，也有人认为无效。 2、大剂量可治疗卓-艾综合征。由胃窦G细胞增生或分泌胃泌素的肿瘤引起，其特点是高胃泌素血症伴大量胃酸分泌而引起的上消化道多发性，难治性消化性溃疡。 3、其他胃酸分泌过多症：胃肠吻合口溃疡，反流性食道炎、消化性溃疡和急性胃炎引起的出血也可用。 上消化道出血有效率88.6%。,【不良反应】发生率低，严重不良反应少见。1、偶有便秘、腹泻、腹胀及头痛、头晕、皮疹、瘙痒等。2、静滴速度过快，可使心率减慢，心收缩力减弱。3、长期服用西咪替丁因抑制二氢睾丸素与雄性素受体相结合及增加血液雌二醇浓度，男年青年可引起阳萎、性欲消失及乳房发育。,【药物相互作用】西咪替丁抑制肝药酶活性，可抑制华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等药物代谢。,（三）H3受体阻断药H3受体与阿尔茨海默病、注意力缺陷多动症、帕金森病等神经行为失调有关，H3受体激动剂能损害大鼠的目标认知能力和被动避免反应能力， H3受体拮抗剂能改善大鼠的学习与记忆能力，其拮抗剂如GT2277等的应用正在临床试验中。,思考与讨论1、H1型效应和H2型效应2、H1受体阻断药的临床应用3、H2受体阻断药的临床应用,
