1、药物性肝病发病机制及诊治,福建省立医院内科陈登登,药物性肝病druginduced liver damage，DILD 进入21世纪，供人类应用的药品和保健品已达3万种以上，加上食品添加剂和环境污染物质，人类正暴露于6万种以上化学物质的威胁中。 这些外因性化学物质，多在肝脏各种酶的作用下转变为水溶性强的物质由肾或胆管系统排出。,普通药理学将有活性的药物降低活性或使其完全失活的代谢过程称为解毒(detoxication)和灭活(inactivation)。但机体内药物经代谢反应不仅限于失活，很多药物在机体内首先进行代谢性活化(metabolic activation)反应。这些药物前体被激活后多
2、数毒性下降，但也有活化后代谢产物毒性增加，如这些活化中间体过度生成，与细胞成分结合后可引起脏器损伤。,一、药物在肝内的生物转化,第一相 氧化还原反应 机体向母药加入极性基团 (eg, OH, COOH, NH2, SH2)，使药物极性增强，或使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基团。水解反应将脂类及酰胺类分解为开放的极性基团。第二相 氧化、还原和水解产物与内源性物质如葡萄糖醛酸，硫酸和谷胱甘肽等配对结合，使亲脂性化合物更具极性。继而这些极性的代谢产物通过胆汁 ( 0.4 nm)或尿液 ( 0.2 nm)排出。第三相 药物从细胞内主动转运。在肝细胞中，由小管膜上的运载体（如MDR2）完成。,上述药
3、物代谢反应与众多酶系相关，细胞色素P450(cytochrome P450，以下称CYP)的氧化反应极为活跃，几乎能代谢所有脂溶性药物，但同时也会产生有毒性的活性代谢中间产物。由于肝脏的CYP活性为其他脏器的数十倍，药物有害反应最易发生在CYP的重要酶系而导致药物性肝病。,二、药物性肝损害机制,药物性肝病可区分为可预测性和不可预测性两种,前者主要是药物的直接毒性作用所致。近年来,由于对新药的筛选越来越严格、对药物不良反应的监测更加严密,临床上直接肝细胞毒性药物引起的肝病比例下降。,大多数药物性肝损害系不可预测性,其发生机制又可以分为:代谢异常代谢特异质 (metabolic idiosyncr
4、asy)过敏反应过敏特异体质 (hypersensitive idiosyncrasy),越来越多的证据表明，特异体质与个体的细胞色素P450（CYP450）遗传多态性密切相关。由于遗传多态性的存在,在不同的种族人群中分别表现出对药物代谢的各种表型,即:超快代谢 ultra rapid metabolizer, UM强(快)代谢 extensive metabolizer,EM中间代谢 intermediate metabolizer, IM弱(慢)代谢 poor metabolizer, PM,CYP遗传缺损表型为弱代谢型(PM)者，即使用常规剂量药物也会出现副作用，与强代谢型（EM）相比较
5、，弱代谢型的药时曲线下面积*可升高10100倍。 *(AUC药量 时间/容积，mghL-1),（一）与细胞色素P450系统相关的药物性肝损害机制,正常情况下经过CYP450酶催化后失活的那些药物，由于种种原因导致CYP450酶活性降低或消失，那么未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒，药物本身对CYP450 酶的抑制是产生这类中毒的最常见因素。CYP450 酶激活产生的亲电子和自由基代谢物。这类物质对细胞膜和其他细胞组份有化学毒性。产生了P450 中间代谢物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体。,以胰岛素增敏剂噻唑烷酮(thiazolidone) 类的曲格列酮(trogitazone,美国
6、商品名为Rezulin)为例： 在日本自1997年3月上市至同年12月,约有15万2糖尿病人接受治疗，其间包括肝功衰竭致死在内的肝损害病例不断发生，引起日本国内紧急安全通报。美国同期约50万人接受该药治疗，同样受到FDA高度关注。2000年3 月该药被禁用，至此，日本国内用药者已多达19万人，因肝损害入院治疗153例，死亡8例。,曲格列酮肝损中，CYP2C19*2等位基因变异占46%。最近发现这些患者谷胱甘肽S转移酶(GST)亦存在遗传多态性, GSTT1和GSTM1两基因缺陷与ALT和AST升高密切相关。,（二）药物性肝损害的免疫机制,与药物的直接毒性肝损害相比，过敏反应，即免疫机制介导的肝
7、损害有以下特点：不可预测性；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；可有肝外组织器官损害的表现。,以下几点支持药物性肝损害与免疫介导有关：使用过某种药物后,出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关的自身抗体；肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。,(三) 药物性肝损害的氧应激机制,活性氧体系（reactive oxygen species, ROS)就是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称
8、。因此，ROS为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原子团和分子的总称。很多药物代谢中间体属活性氧范畴。 线粒体电子传递系高效率产生ATP，也产生少量O2-，使其膜处于氧应激状态。线粒体基质富含Mn-SOD（超氧岐化酶），使O2- 转化为H2O2 。H2O2由谷胱甘肽过氧化物酶还原为水而解毒，H2O2蓄积，生成高活性的OH，诱发细胞伤害。,广州市第八人民医院谢敏 242例药物性肝病临床分析,1：抗结核类 74（30.58%） 7：其他类 11（4.55） 利福平 异烟肼 乙胺丁醇 抗风湿（芬布芬，消炎痛） 3（1.24）2：抗肿瘤类 52（21.49%） 前列康（康恩贝） 2（0.83） 环磷
9、酰胺 甲氨蝶呤 心血管药（胺碘酮） 1（0.41） 5-氟尿嘧啶 卡铂 顺铂 抗震颤麻痹 (多巴丝肼) 1（0.41）3：中药类 43（17.77%） 抗麻风药物 1（0.41） 治疗恶性肿瘤 、子宫肌 去痛片(索米痛片) 1（0.41） 瘤、皮肤病及用于排石及 毒品 (海洛因) 1（0.41） 减肥等的复方中药部分含 麻醉药物(甲氧氟烷) 1（0.41） 黄药子及苍耳子等 8：抗精神病类 10 （4.13）4：抗甲亢类 14（5.79） 百忧解（氟西汀）奋乃静 甲硫咪唑 丙硫氧嘧啶 氯丙嗪 三唑安定5：降脂、养颜类 14（5.79） 9：抗癫痫类 6（2.48） 力平脂（非诺贝特）氯贝丁酯
10、卡马西平（酰胺咪嗪） 丙戊酸纳 排毒养颜胶囊 及洛伐他汀等 10：抗糖尿病类 4（1.65）6：性激素类 11(4.55%) 达美康 优降糖 降糖灵（苯乙双胍） 口服避孕药 黄体酮 康力龙 11：抗生素类 3（1.24） 司坦唑醇） 甲基睾丸酮 氯霉素 罗红霉素 酮康唑,三、药物性肝损害的分型,20世纪70年代已认识到药物可诱导与自身免疫性肝炎（AIH）极为相仿的肝损伤，现已知大多数药物性慢性肝炎与AIH相关，故不明原因的慢性肝炎应考虑到药物诱导的AIH，病人所服用的任何药物均应怀疑。慢性药物性肝炎分类应充分考虑其与AIH的相似性特点，因此参照了AIH的一些相关特点和标准分为四型。,（一）I
11、型慢性药物性肝炎,此型为经典的药物诱导的慢性肝炎，类似1型自身免疫性肝炎（AIH-1），现在的发病率相当低。此病亦称为药物诱导的自身免疫肝炎1型（DrAIH-1）。其发病机制可能是活性代谢物靶向与DNA和肌动蛋白结合引起，而不是与CYP亚型结合。高球蛋白血症是该型的重要生化标志，氨基转氨酶通常在520倍正常上限值，有些病人可达50倍。早期LE因子和ANA可阳性，有些药物反应最早以LE因子阳性为特征，目前倾向于与高滴度ANA的关联性，伴抗肌动蛋白或其它平滑肌抗体。,（二）型慢性药物性肝炎,肼屈嗪和替尼酸可引起急性或慢性肝炎，血清抗体主要直接针对CYP亚型或其它微粒体蛋白。血清学异常类似AIH-2
12、，亦称为药物诱导的自身免疫肝炎2型（DrAIH-2）。AIH-2的靶抗原是LKM1和CYP亚型（即CYP2D6）。本型少见高-球蛋白血症。本型尚可由氟烷和异烟肼引起，急性肝炎比慢性肝炎多，还伴有抗细胞器的抗体。,（三）型慢性药物性肝炎,该型有组织学上的慢性坏死性炎症，但不伴任何自身免疫血清学标志，属不典型慢性肝炎。部分服用同样药物的另一些病人有自身免疫的血清学特征，可考虑为同一临床分类。临床表现往往是单一症状，仅有转氨酶升高，肝活检才明确诊断，或临床表现为明显的急性肝炎，但肝活检结果是慢性肝炎。,（四）型慢性药物性肝炎,该类药物性慢性肝炎更多可能是慢性中毒的结果，而不是慢性坏死性炎症，代表药物
13、有对氨基乙酰酚、阿斯匹林和硝苯呋海因等。,从以上分型可知，不是所有慢性药物性肝炎者均有自身免疫肝炎的证据，血清标志阴性的病人可能有不同的损伤机制。一些药物可产生非肝靶向的自身抗体，如抗甲状腺和红细胞抗体，提示需要更好的诊断思路和方法来获取AIH方面的证据。 慢性药物性肝损害尚可有脂肪变性、磷脂沉积症、肝纤维化和肝硬化等表现。,药源性肝损害的临床类型,医学科学国际组织委员会(CIOMS)认为：如肝功能异常持续时间不超过3个月，为“急性肝损伤”； 如肝功能异常持续时间超过3个月，为“慢性肝损伤”；而我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以
14、上者为慢性。按其病理改变又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍等。,急性药源性肝损害,急性肝炎型：药物引起肝实质细胞的损害或坏死，其临床表现、实验室检查和病理改变均与急性病毒性肝炎类似。急性脂肪肝型：主要是药物引起肝细胞的脂肪变性，其临床表现类似妊娠急性脂肪肝。,急性肝内淤胆型：药物引起胆汁分泌过程发生障碍，使胆汁不能到达十二指肠而返流入血液，临床上引起明显黄疸。临床表现类似于病毒性肝炎的胆汁淤积型或梗阻性黄疸。混合型：有许多药物引起的肝损害不易归类，病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变。,医学科学国际组织委员会(CIOMS)认为：ALT 正常上限的2倍以上可定为
15、“肝损伤”，ALT在正常上限以上至2倍之间为“肝功能异常”，凝血酶原时间延长超过50%时为“严重肝损伤”。，当ALT上升至正常上限2倍以上时： ALT/ALP5，为肝细胞型 ALT/ALP2，为肝内淤胆型 ALT和ALP均升高，ALT/ALP在25之间，为混 合型,慢性药源性肝损害：,慢性肝炎型：临床表现与病理改变均与肝炎病毒引起的慢性活动性肝炎相似。潜伏期较长，6月2年，起病缓慢，多在长期用药的情况下发生，有乏力、厌食、肝区疼痛、黄疸等症状，可有肝脏肿大、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病的体征，及关节痛、皮疹、闭经、多毛、痤疮等肝外系统表现。血清ALT升高，胆红素升高，凝血酶原时间延长，-球蛋白增高，
16、IgG、IgM增高，此外尚能检测到自身抗体。多数病人停药后可恢复，再次用药症状迅速出现。,慢性肝内淤胆型：氯丙嗪和磺胺类等还可引起慢性胆汁淤积，临床有长期黄疸的表现，肝、脾肿大，肝功能异常，血清ALP和胆固醇明显增高，结合性胆红素增高。慢性脂肪肝型：长期应用生长激素、肾上腺皮质激素、门冬酰胺酶等可引起像长期饮酒所致的酒精性脂肪肝一样的病理改变和临床表现。,肝血管病变型：6-巯代鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征。某些抗肿瘤药物可直接损伤血管壁引起血管周围肝细胞坏死，继而引起肝小静脉阻塞病。肝硬化：以上任何一型肝损害长期持续发展均可演变成为：坏死后肝硬化、脂肪性肝硬化、胆汁
17、性肝硬化或淤血性肝硬化等。,其他,无症状性肝肿大：临床症状轻，但有肝脏肿大，轻度ALT和丙种球蛋白升高。病理组织学改变也很轻，仅有肝细胞肥大。肿瘤型：有些药物，如睾丸酮、口服避孕药可诱发肝脏良性和恶性肿瘤。影像学检查肝内有占位性病变。,常见可引起药物性肝病的中药,一般性肝损害，如长期或超量服用姜半夏、蒲黄、桑寄生、山慈菇等；大剂量使用天花粉或注射剂,个别可出现肝脾肿大。中毒性肝损害，如超量服用川楝子、黄药子、蓖麻子、雷公藤煎剂。肝病性黄疸，如长期服用大黄或静脉滴注四季青注射液。肝脏肿瘤，如 土荆芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂头茶、千里光等含黄樟醚；青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物。,临
18、床表现及实验室检查,潜伏期 多有一定的潜伏期。用药2周内发病者占50%70%；8周内发病者达80%90%；3个月以上发病者很少。临床特点 发热为早期症状，约57%75%的患者用药后723天（平均14天）出现不规则的发热，随后出现消化道症状（约60%），皮肤瘙痒（约35%65%），黄疸（约25%60%），皮疹（约30%45%），淤胆型肝炎较多见。有些药物不仅引起肝脏损害，还可使胃肠、肾、胰等多种脏器受损，如四氯化碳、扑热息痛等。,实验室检查,肝功能 以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点。其次是血清胆红素、-谷氨酸转肽酶、乳酸脱氢酶和血清胆汁酸浓度增加，血浆白蛋白减少，尿三胆（+）等。末梢血象
19、常有白细胞总数和嗜酸粒细胞总数增加，后者增加10%以上者约占1530%。,不同的药物引起肝损害的临床表现也有差异肝细胞坏死 类似病毒性肝炎。恶心、呕吐、纳差、黄疸、肝区疼痛，肝大，ALT、AST明显增高，凝血酶原时间延长；严重者可致暴发性肝衰竭。如异烟肼、氟烷和扑热息痛。肝细胞内脂肪沉着 大剂量应用四环素可干扰肝内蛋白质合成，使极低密度脂蛋白减少，肝脏分泌甘油三酯受阻，使肝细胞内脂肪沉着，成为脂肪小滴（微泡型）或脂肪大滴（巨泡型）。其临床表现类似妊娠急性脂肪肝。肝内淤胆 睾丸酮、氯丙嗪、壮骨关节丸可引起肝内淤胆，临床表现类似于肝外梗阻或淤胆型肝炎。,酒精性肝损害的实验室检查以GGT升高为主要特
20、点。联苯双酯引起的肝损害其主要特点是AST明显增高，这是其他药源性肝损害所见不到的。,四、药物性肝损害的诊断,长期以来，有关药物性肝病的诊断一直存在困惑发病时间存在很大差异，临床表现与用药的关系也常较隐蔽，容易被临床医师忽视。大多数肝脏病科相关医师的诊断兴奋点在常见的病毒性肝炎，或所谓的病因未定的病毒性肝炎，甚或流行一时的非甲戊型肝炎，常忽视药物性肝炎的存在。至今确实没有一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准。,评价药物不良反应仍存在很大争议，评价术语尚无确切限定，常用如符合（compatibie）、提示（suggestive）和无结论（inconclusive）等，使其重复性差。尽管如此
21、，在临床专家的努力下，近20多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准也不断地得到修正、演变和发展。,1997年Maria等在Hepatology杂志上发表了改良的新的诊断标准表。该标准在用药与肝损的时间关系、除外项目、肝外症状和该药物致肝损害的报告统计情况等项目各自量化评分，以期进一步提高诊断的准确性和可操作性(表2)。此表简单易行,但对长潜伏期、胆汁淤积型，停药后演变为慢性和死亡者与Danan评分表一级不符合达47%，二级不符合达31%。,目前欧美倾向于1993年改良Danan评分表，在此基础上2003年DDW日本会议提出新的诊断标准。(表3),药源性肝损害的诊断依据,有药物暴露史及与之相一致的
22、潜伏期。潜伏期因药物肝毒性种类而各异，免疫特异质性者多为15周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上；有肝内淤胆或肝细胞损害的病理或临床表现，发病初期可伴有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现；停药后肝损害可有显著改善；能排除酒精、病毒等其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常；,外周血嗜酸性细胞增多（6）、假性单核细胞增多症存在；免疫学检查：应用相关药物致敏的巨噬细胞（或白细胞）移动抑制因子试验及或淋巴细胞转化试验阳性，与药源性肝损害有关的抗胞浆细胞器自身抗体。药物敏感试验（+），或药物激发试验（+），即：相同药物再次应用又可引起肝损害。肝活组织检查：肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性白细
23、胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；,药物与肝损害因果关系和药源性肝损害严重程度的判断,国际医学科学组织协会（CIOMS）于1989年6月1213日在巴黎召开专门会议，议定的药物所致的肝损害的评价标准。并对其肝损害的命名做了详细的规定(见表4，表5)。,表4. 急性肝细胞损伤药物副反应起始时间与因果关系,提示 相符 不相符 从给药起 从给药起 从停药起 从给药起 从停药起初次治疗 590天 5或90天 15天 发生在给药前 15天再次治疗 115天 15天 15天 除缓慢代谢 的药物外,表5. 急性淤胆型或混合型肝损伤药物副反应起始时间与因果关系 提示 相符
24、不相符 从给药起 从给药起 从停药起 从给药起 从停药起初次治疗 590天 5或90天 1月 发生在给药前 1月再次治疗 190天 90天 1月 另外，还要收集患者能排除非药源性肝损害的资料和结果，如酒精性肝损伤、病毒性肝炎等。,但这些标准过于复杂，不易执行。如果在评价药源性肝损害的因果关系时，根据其肝损害发生的时间与用药的关系, 是否可除外其他原因引起的肝损害和再次用药是否可再次出现肝损害，综合CIOMS的意见，进行打分，可能较简单易行(见表6)。,表6. 药源性肝损害的因果关系的评价,33：肯定，2730：很可能，24：可能，1821：可疑，15：不可能。,表7. 肝损害严重程度的评价,鉴
25、别诊断,甲/戊型肝炎 多有肝炎接触史，经常在外就餐或出差史，甲/戊型肝炎在发病初期可有发热，一般35天恢复正常，但消化道症状加重，并出现黄疸；药源性肝损害 一般先出现消化道症状，在出现肝损害的同时发热，并出伴有皮疹、瘙痒、关节痛等过敏性表现。,乙/丙型肝炎 多为隐袭起病，多有肝病的家族史或输血史等；无用药史及药物过敏史；肝炎病毒学检查为阳性。自身免疫性肝炎 多见于女性，常伴有肝外系统表现，血沉加快，血清球蛋白明显升高，自身抗体阳性，30可检出狼疮细胞。,酒精性肝炎 有长期大量饮酒史，多有酒精性周围神经病性损害，血清-GT明显升高，AST/ALT升高，戒酒后戒断反应明显，戒酒后肝病好转；药源性肝
26、损害 有服药史，可有皮疹、瘙痒等过敏性表现，停药后肝功能好转。,是原有疾病伴发的肝损害，还是治疗药物引起的肝损害？,治疗前无肝损害或肝损害不明显，治疗后原发疾病好转而出现肝损害，多考虑药源性肝损害；原发疾病加重时，多考虑为原有疾病伴发的肝损害。发生肝损害后，更改原治疗方案，注意选用肝损害较小的药物。原来的药物停用后，肝损害减轻，多考虑药源性肝损害；停药后肝损害不好转，可能是原发病伴发肝损害。,五、治疗,（一） 停药 最主要的是立即停用有关药物和可疑药物, 并注意观察患者在几天内病情是否得以改善，轻症病例在停用药物或脱离暴露后肝损害可很快好转，但也有一些药物在停药后几周内病情仍可继续加重，并需要
27、数月的时间才能康复。,（二）加强支持疗法 卧床休息，给予足够的热量与蛋白质、维生素类，饮食不佳者静脉输注葡萄糖。急性肝损害，仍以支持疗法为主，旨在维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。每日热量应维持15002000kcal，可输注高渗糖液配制的能量合剂、富含支链氨基酸的注射液，以及新型脂肪乳剂，维持水、电解质、酸碱平衡。,（三）加速药物的排泄 急性中毒的患者，可通过洗胃、导泻、活性炭吸附等措施清除胃肠残留的药物，还可通过渗透性利尿、血液透析促进血液中肝毒性药物的清除。 （四）一般保肝药物 多数药源性肝损害的治疗与病毒性肝炎相 同，采用一般保肝药 物、维生素类药物、降 酶药及对症治疗
28、等肝功能很快好转。,（五）促进黄疸消退 黄疸深者可静脉滴注甘草酸类制剂，如甘利欣、强力宁等，该类药物具有类似皮质激素的作用，药理实验证明能减轻四氯化碳、硫代乙酰胺和半乳糖胺所致的急性肝损害，但很少有皮质激素所致的严重不良反应。还可选用门冬氨酸钾镁、茵栀黄注射液等药治疗。,对药物所致的肝内胆汁淤积首选熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid， UDCA）,口服后，大部在回肠内竞争性地吸收，以减少肠肝循环池中疏水性胆汁酸的吸收；被吸收的UDCA，由肝细胞摄取后再分泌至胆小管中，与H2CO3的氢离子结合，促进胆汁分泌，增加胆汁流，减少胆栓形成；血清中UDCA含量增加1020倍，占总胆汁酸
29、盐成分的4050，而疏水性胆汁酸盐的含量相应减少，从而减少胆汁淤积引起的继发性肝损害；免疫调节作用。,（六）促进肝细胞再生 急性肝衰竭的治疗原则基本上同暴发性肝炎。促肝细胞生长素 能刺激肝细胞DNA合成及促进其再生，200mg/d加于葡萄糖液内静脉滴注。易善力（Essentiale） 必需磷脂（多烯磷脂酰胆碱，PPC），可结合于肝细胞膜结构中，对肝细胞再生和重建具有非常重要作用，明显减轻中毒性肝损害的组织学变化及改善肝功能。重症者每日用24支(250mg/支)，稀释后缓慢静脉滴注，轻症者每日12支或口服途径给药。新鲜冻干血浆：重症病例可酌情适量输注新鲜冻干血浆，有助于纠正凝机制障碍。,（七）
30、前列腺素E（PGE）,近20年来年有不少关于前列腺E（PGE）保护肝细胞作用的实验与临床研究报导。PGE有E1与E2两种，二者的生物活性相似。肝实质细胞并不生成PGE，但它有PGE的受体，是PGE的靶细胞。离体鼠肝细胞培养实验证明，PGE2对四氯化碳致肝细胞损害有保护作用。抑制免疫反应；抑制细胞毒因子（如四氯化碳）的作用；提高细胞内cAMP水平，抑制磷酸脂酶活性，保护肝细胞膜及溶酶体膜，防止肝细胞坏死；改善肝脏微循环。,Sheiner在一组前瞻性随机双盲对照研究中，观察了PGE1治疗HBV及药物所致的急性肝衰竭(AHF)的疗效，结果提示：PGE1早期治疗有效，一般应用200mg/d，加于葡萄糖
31、液内静滴。可引起发热及消化道反应，使其应用受一定限制。其确切机制有待进一步阐明。关于PGE治疗药源性肝损害的前景，有待积累更多的临床资料。,（八） 肾上腺皮质激素,目前仍有争论以往认为，肾上腺皮质激素具有解毒、抗炎、利胆及抗过敏作用，能抑制其免疫反应，改善全身症状和肝功能，可用于治疗药物引起的急性肝衰竭和和胆汁淤积。近年来有人根据临床实践证明激素并不能缩短药源性肝损害的病程，提高存活率，且可引起许多不良反应，故不推荐应用。但对少数特殊类型的药源性肝损害，如肉芽肿性肝炎、肝紫癜病，却具有一定的疗效。,（九）特殊解毒剂,药物经药酶系统生成的反应性代谢物亲电子物质及自由基，均在消耗细胞内谷胱甘肽（g
32、lutathione， GSH）基础上发挥其肝毒性作用。GSH是一种含巯基（-SH）的低分子量化合物，占肝细胞可溶部分巯基的90以上，占肝细胞各种巯基（thiols）总量的30以上。以两种形式存在于细胞内：还原型（GSH）占总巯基的95以上；氧化型（硫醚谷胱甘肽，glutathione sulfide， GSSG），仅占总量的5以下。肝细胞内的GSH，依赖ATP的参与，经二步反应合成，第1步在-谷氨酰-半胱氨酸合成酶（-glutamyl-cysteine synthetase）作用下，谷氨酸与半胱氨酸先合成-谷氨酰-半胱氨酸二肽，第二步是在GSH合成酶作用下，甘氨酸残基与半胱氨酸相连，最终形成
33、-谷氨酰-半胱氨酰-甘氨酸三肽，即GSH。,半胱氨酸含有巯基，是GSH的关键组成部分，在GSH合成中起重要作用。GSH具有代谢清除反应性代谢物的重要作用，例如GSH与药物亲电子中心结合时，即半胱氨酸上的-SH基团取代异物嗜电子中心的原子，还原型GSH则变为氧化型的GS-。GSH也是体内最主要的抗氧化剂，它依赖GSH过氧化物酶（GSHPx）的催化，能代谢清除过氧化氢（H2O2）和许多有机过氧化氢（ROOH），终止自由基的连锁反应，防止肝细胞膜脂质过氧化。根据以上所述，GSH是体内代谢清除亲电子物质及自由基的最关键成分，药物及毒物引起肝损害，都是在耗竭GSH的情况下，最终才与细胞的大分子结合引起肝
34、损害。因此促进体内GSH的合成或提供外源性的GSH，将可阻断或减轻药物的致肝损害作用。目前有两种特殊解毒剂已用于临床。,（1）外源性N-乙酰半胱氨酸（痰易净， acetylsysteine）：补充外源性的N-乙酰半胱氨基，可促进GSH的合成，但应掌握补充时机，愈早愈好，例如摄入ACM者以10小时内补充治疗效果最好，可明显降低死亡率。剂量和用法：150mg/kg加入250ml葡萄糖液内1530分钟滴完；然后以50mg/kg加入500ml葡萄糖液内，4小时内滴完，再以100mg/kg加入1000ml葡萄糖液内16小时内滴完，20小时总剂量为300mg/kg左右。口服剂量：初次剂量140mg/kg，
35、维持量70mg/kg，每日4次。扑热息痛中毒性肝损害可用N-乙酰半胱胺酸治疗。,（2）外源性GSH：补充外源性GSH，以防止细胞内GSH的耗竭，从而保护肝细胞，并与反应性代谢物结合，促进其从尿中排泄，从而减轻肝毒性。常用制剂为古拉定，即还原型GSH，轻症每次300mg，肌注或静脉滴注，每日12次，重症每次600mg，静脉滴注，每日12次。,天然抗氧化剂,维生素C（Vit C）和维生素E（Vit E） 在GSH的参与下，发挥其抗氧化作用。Vit C是烷氧自由基的强效清除剂，在反应中，生成脱氢Vit C，后者在GSH的作用下，又恢复为天然的Vit C；Vit E能传送1个电子给自由基，其本身亦变为
36、氧化的Vit E-自由基复合物，GSH则使其恢复为天然的还原型Vit E。对药物所致的急性肝损害，在应用GSH基础上，可用大量维生素C 35g/d，静脉滴注，有辅助GSH解毒的作用。轻度患者Vit C及Vit E口服即可。异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素B6静脉滴注治疗。,肝移植,药源性肝损害出现黄疸时，发生AHF的危险性为20，而在病毒性急性黄疸肝炎中，发生AHF的危险性仅1，这提示药源性肝损害出现较明显临床表现时，其预后较相应的病毒性肝炎者严重。肝功能衰竭者应加强支持治疗，给予人工肝支持，必要时作肝细胞移植或肝移植。年龄在40岁以上，血清胆红素300mmol/L(17.5mg/dl)
37、，凝血酶原时间超过50秒，估计上述常规治疗难以奏效时，宜积极准备肝移植手术，并尽可能在严重并发症（如脑水肿、功能性肾衰竭）出现前施行。由于药物性肝功衰竭可能发展迅速，供肝来源也会发生困难，因此亲体肝移植对治疗也许更合适。,原发病的治疗 在治疗药源性肝损害的同时，不要忽略某些原发病的治疗。如治疗甲亢的药物引起肝损害后，要及时更换其他治疗甲亢的药物。,六 预防重点：,注意安全用药保护易感人群（过敏体质、妊娠、老年人、儿童及肝肾功能不良者）避免危险因素（同时使用多种药物、同类药物的重复使用、空腹或饱和饿状态下服药、嗜酒者或饮酒后服药、长期营养不良状态）严密监测肝功及时处理,根据各种药物肝毒性的特征，
38、应制订相应的监测周期，例如在抗结核病治疗中，异烟肼与利福平联合用药时，肝毒性的发生率相应增加。用药的第1个月内，应每周监测1次，1个月以后，则每月监测1次，如在用药1个月内出现血清转氨酶异常时，应每周检查2次，1个月以后出现转氨酶异常时，宜每周检查1次，连续2次转氨酶值超过正常时，宜即时停药，并进一步明确原因，或用其他药物替代。,六、尚待解决的问题,对肝脏毒性的危险性缺乏足够认识仍是目前中毒与药物性肝病数据库迟迟不能建立或健全的原因，也是药物性肝病难以预防的原因。对临床医师来说，最大的遗憾是众多药物引起肝损害的资料过于贫乏，且非常散在和缺乏总结，对大多数药物引起的肝损害的确切发生率尚缺少资料，
39、也不可信，因为得不到可靠的流行病学资料支持。,美国FDA所收集的药物副反应资料尽管能获取一些证明能导致肝损害药物的报告和数据，但却不能提供确切的发生率数据。因为相当部分资料来自个体诊所的自愿报告，因此，估计仅只含10%肝损害病例列入统计。当前，较为确定的药物诱导损伤易感因素仍不明,因此对发生机制的解释相当部分仍是含糊不清或是推测性的，仅有少数有关遗传学、种族和人种区 别与药物性肝损易感性关系方面的资料。,药物性肝病诊断方法的建立进展缓慢,导致临床在可能肝损药物的撤除和重新服用的抉择常无所适从，如何决策是否有目的 再用药也存在伦理上问题。目前尚无可靠的实验室方法，对于业已试用的体外诊断方法的可靠
40、性也仍有争议。,新的药物正日新月异地开发出来 ，但对其潜在毒性的预测始终是令人一筹莫展；在新药试验中，动物实验只能是排除明显可能的肝毒性；如果动物实验能予通过，为了检测临床效果和进行毒力试验，必须进行渐进的、范围逐渐扩大的I期、II期和III期的临床研究。,通常这种过程可筛选剔除可能潜在的包括肝毒性在内的有毒副作用的制剂，但是尚不能除外药物导致的特异质肝损害。因此，在I、II、和III期临床研究后仍会有相关的药物性肝炎的病例发生，所以在药物上市后，仍应系统观察。,综上所述，药物性肝病的研究是一个庞大的系统工程，要深入地进行研究，系统地建立和健全中毒与药物性肝病数据库是刻不容缓的当务之急。,Thank U!,
