1、食物过敏诊治新进展,田军,案例回顾：,倪*，女，2月龄，本院化验室同事女儿。体重 4 kg，身长52cm主诉：因“反复粘液血便1 个月”就诊现病史：母乳喂养。多次就诊，诊断“腹泻病，给予“抗生素”、“思密达”，“微生态制剂”治疗，时夹杂血丝、粘液，大便平均5-9次/天。最后一次就诊，拉出大量血液。,体格检查：生命体征正常，营养良好四肢伸侧可见轻度湿疹腹部平软头颅、四肢、脊柱无畸形肛门未见肛裂,实验室检查：血常规：WBC 11.4109/L，HB 90g/L，EO 4.21012/L（0.05-0.51012/L）EO 比率15%（0.5-5%）大便： 红细胞5-10/HP，轮状病毒（-）粪便细
2、菌培养：未分离出致病菌凝血常规正常,治疗：游离氨基酸配方粉诊断：结肠直肠炎提问：如何诊断？ 母乳喂养为什么出现过敏？ 为什么选用氨基酸配方？ 深度水解奶粉可不可行？ 低敏奶粉具体疗程？ 为什么需要积极治疗？,？,过敏性疾病研究的发展史,1819年 John Bostock首先描述了枯草热1873年 Charles Blokley认识到花粉是枯草热的致 病因子1921年 Prausnitz和Kustner发现在过敏性疾病患 者血清中存在着一种可转移至正常人组织 使之过敏的致敏因子1967年 Johansson和Ishizaka证实了此种致敏因 子是IgE，从而为提出肥大细胞-IgE轴的I型 变态
3、反应是此病的发病机理奠定了基础,食物过敏定义,食物过敏为暴露于某种特定食物可重复出现的由特异性免疫反应引起的不良反应。Food allergy is an adverse health effect arising from a specific immune response that occurs reproducibly on exposure to a given foodGuidelines of the NIAID in the US,2011,食物不耐受（FoodIntolerance，FI）非免疫介导的食物不良反应，包括机体本身代谢异常（如乳糖缺乏）或是机体对某些食物内含的药物
4、成分的易感性增高等。,全球食物过敏概况,临床表现：轻微的腹部不适或者危及生命的过敏性休克,患病率：成年人5%, 儿童8%,发病率：逐年上升,1997-2007,主要食物过敏原及特性,7种最常见的过敏*(95%) 牛奶 鸡蛋 大豆 花生 坚果 鱼 小麦,*Sampson HA: Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol2004; 113:805-819Hill DJ, Hosking CS, Heine RG: Clinical spectrum of food allergy in children in Australia and sout
5、h_East Asia: identification and targetsof treatment. Ann Med 1999;31:272-281,其他, 牛乳是婴儿最常接触和致敏的抗原 大多数普通配方由牛乳改进而来,食物过敏原的类型I 型食物过敏原, 型食物过敏原,食物过敏原的交叉反应及概率,75%,50%,花生常见的食物过敏,1.IgE介导的I型食物过敏反应2.较为常见，伴随终身，并可引起严重的过敏反应3.主要表现为胃肠道和呼吸系统的损害4.与遗传、免疫和环境等多种因素有关5.致敏源为分子量为10-70kD的蛋白质或糖蛋白6.主要存在7种致敏源(Ara h1-Ara h7),Guan
6、dalini S, Newland C. Curr Gastroenterol Rep. 2011 Oct;13(5):426-34.,食物过敏反应分类,食物过敏的类型,IgE介导和非IgE介导的食物过敏的特征,婴幼儿食物过敏的原因,环境,由于卫生条件的过度改善，使早期感染机会减少,过敏风险与遗传因素,婴儿发生过敏性疾病的风险与特应性遗传史的关系,（Croner1992）,* 低过敏风险组发生过敏的儿童人数与中度风险组和高风险 组的人数总和相等,你的宝宝是否属于“22”？,免疫和暴露经典型速发型变态反应机制（IgE-肥大细胞轴学说）,IgE诱导过敏的简化机理，致敏阶段与发敏阶段（APC=抗原提
7、呈细胞，Th2=T辅助细胞-2淋巴B=B淋巴细胞；TCR=T细胞抗原受体；IL-4=白细胞介素-4；IgE=免疫球蛋白E）,食物过敏的免疫应答,Treg细胞在过敏原特异性免疫反应中的调节作用,参考文献：T regulatory cells in allergy: Novel concepts in the pathogenesis, preventionand treatment of allergic diseases,出现特应症的婴儿出生后1个月内，双歧杆菌的定植率低 (72% vs 健康婴儿96%)出生后1年内，双歧杆菌的定植率更低 (17-39% vs 健康婴儿42-69%),过敏婴儿
8、与非过敏婴儿的肠道菌群不同,Bjrkstn et al 2001,食物过敏诊断,1、临床表现2、皮肤点刺试验3、血清过敏原特异性IgE检测4、口服激发试验：诊断食物过敏的金标准,过敏性疾病症状,牛奶蛋白过敏症（CMPA）预防与治疗,什么是牛奶蛋白过敏症?,机体对一种或几种牛奶蛋白质发生的免疫学反应。在临床上，其异常表现多重复出现，并且其发病涉及到一种或多种免疫学机制。,Fig. 1. Prospective study of 1-year birth cohort from 1985 in Odense, Denmark. CMP, cows milk protein; CMPA/I,cows
9、 milk protein allergy/intolerance. Some 117/1749 (6.7%) had symptoms suggestive of cows milk proteinallergy/intolerance (CMPA/I) during the first year of life. Based on controlled milk eliminations and challengeprocedure the diagnosis of CMPA/Iwas confirmed in 39/117, resulting ina 1-year incidence
10、of CMPA/I of 2.2% with95% confidence interval of 1.52.9%. Nine of 39 infants with CMPA/I were confirmed to react against cows milkproteininhuman milk,corresponding to0.5%ofthebirthcohort(95%confidenceinterval of0.20.9%),婴儿牛奶蛋白过敏发生率,Venter C, et al.Pediatr Clin North Am. 2011 Apr;58(2):327-49.陈静, 等.
11、三城市2岁以下儿童食物过敏现状调查. 中华儿科杂志, 2012, 50: 5-9.,牛奶蛋白过敏对婴幼儿的影响 生长发育迟缓,Isolauri E, et al. The Journal of pediatrics. 1998;132:1004-1009.,食物过敏的自然进程,在有牛奶蛋白过敏史的儿童中，患哮喘，过敏性鼻炎和湿疹比一般人群更常见,Wood RA. Pediatrics 2003;111(Supplement):1631-7.,过敏历程（allergy march),恶性循环,食物过敏,湿疹,一种过敏原,累及一个组织/器官,牛奶蛋白过敏的婴儿10岁时的过敏状况,Host A, e
12、t al. Clinical course of cows milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 2328,生命早期阻断过敏历程对过敏预防有十分重要意义！,牛奶蛋白过敏没有特定的症状 !90%出现对牛奶蛋白过敏反应的婴儿都小于3月龄，或在接触牛奶蛋白之后2个月内出现过敏。一岁以后，牛奶蛋白过敏症少有出现。,最常为IgE识别: 酪蛋 白和-乳球蛋白所有牛乳蛋白都是潜 在的过敏原 75% 牛乳蛋白过敏的 患者对
13、几种蛋白都致敏,Wal, Ann.Allergy Asthma Immunol, 2002,牛乳蛋白过敏原, -乳清蛋白和-酪蛋白- 致敏性低 -酪蛋白和-乳球蛋白- 致敏性高,正常饮食的妈妈纯母乳喂养婴儿是防治的“金标准”或最佳“参照标准”,母乳喂养会发生牛奶蛋白过敏吗？,首选母乳,婴儿喂养的首选=母乳,母乳的低敏性 来源于母乳的蛋白质为同种蛋白质，婴儿免疫系统不易被致敏。母乳中细胞因子的作用 TGF-诱导免疫耐受，降低过敏的发生母乳含有的正常菌群 对于肠道和免疫发育起促进作用,但：母乳中含外源性蛋白质片段研究证实母亲膳食回避可缓解婴儿过敏症状,母乳和牛乳蛋白质的二级结构和含量差别,95%以
14、上的哺乳妇女的母乳中含有牛奶-乳球蛋白 ，所以，牛奶蛋白过敏在纯母乳喂养婴儿中也会出现。Hst A. Arch Dis Child 1999;81:80-4.,-乳球蛋白,替代牛奶-乳球蛋白（g/L）母乳0.9-150（中位数=4.2）部分水解配方达到124000深度水解配方0.84-14.5当需要从母亲饮食中回避CMP ，且需要最合适的配方时 氨基酸配方ESPHGAN g/ls2012, MAP g/ls2013,1. SorvaR, et al: Beta-lactoglobulinsecretion in human milk varies widely after cows milk
15、ingestion in mothers of infants with cows milk allergy. J Allergy ClinImmunol1994, 93(4):787-792 2. GalantSP, HaydikIB: Allergenicityof Cows milk formula hydrolysates. PediatrAsthma Allergy Immunol1991, 5(3):237-244 3. KoletzkoS, et al Diagnostic Approach and Management of Cows-Milk Protein Allergy
16、in Infants and Children: ESPGHAN GI Committee Practical Guidelines.JPediatrGastroenterolNutr2012, 55:221-229.,牛奶蛋白过敏（CMPA）在婴儿中的发病率（最常见的过敏性疾病病因） 母乳喂养发病率0.5%HstA. PediatrAllergy Immunol1994;5(suppl.5):5-36Saarinen K. J PediatrGastroenterolNutr1997;24:461(A) 牛乳配方奶喂养的发病率2.0-5.0%VandenplasY. CurrOpinPedi
17、atr1993;5:567-72,婴幼儿喂养的金标准母体必须回避性饮食对牛奶过敏的过敏原，通过母乳主要表现为： 特异性皮炎加重 过敏性直肠结肠炎,母乳喂养的CMPA,1.Host A, et al. Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy. Joint statement of the European Society for PaediatricAllergologyand Clinical Immunology (ESPACI) Committee on Hypoallerg
18、enic Formulae and the European Society for PaediatricGastroenterology, Hepatologyand Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch DisChild 1999;81:804.2. 2. Host A, et al. A prospective study of cows milk allergy in exclusively breast-fed infants. ActaPaediatrScand 1988: 77:663 70. 3. KilshawPJ,
19、 Cant AJ: The passage of maternal dietary proteins into human breast milk. IntArch Allergy ApplImmunol1984, 75(1):8-15. 4. JarvinenKM et al Cows milk challenge through human milk evokes immune responses in infants with cows milk allergy. J Pediatr1999, 135(4):506-512,牛奶蛋白过敏的常见症状,婴幼儿CMPA诊疗指南Vandenpla
20、sY. Arch DisChild.2007;92:902-8,提示重度牛奶蛋白过敏的症状和表现(单独出现或者和前面所列症状合并出现),婴幼儿期的牛奶过敏/不耐受与特应性皮炎Novembre E. Allergy 2001;56(Suppl 67):105-8,特应性湿疹患儿：1/3都有牛奶蛋白过敏/不耐受 周岁以下的牛奶蛋白过敏/不耐受患儿：40-50%都患有特应性皮炎 特应性皮炎+牛奶蛋白过敏/不耐受的患儿：“多数”能在“数年”内对牛奶蛋白产生耐受 持续存在牛奶蛋白过敏/不耐受： 患儿大多具有特应性疾病家族史 使用牛奶蛋白后症状发生改变 对多种食物不耐受/过敏性疾病,胃食管返流和牛奶蛋白过
21、敏,Salvatore S, Vandenplas Y. Pediatrics 2002;110:972-84,16%-42%胃食管返流性疾病患儿会出现牛奶蛋白过敏的症状食物蛋白不耐受对反流性食管炎婴儿的影响19例CMPA/I婴儿 （平均年龄5月）：9 例食管炎、10例胃/十二指肠炎性AAF治疗3个月，2周内症状缓解 激发试验：12/19 不耐受普通婴儿奶粉,牛奶蛋白过敏、胃食管返流、肠痉挛,Heine RG. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2006;6:220-5,皮肤点刺试验的基本原理,肥大细胞脱颗粒,皮肤水疱和红斑,（利用抗原与IgE结合，激发过敏反应。
22、受药物影响。）,药物对皮肤点刺试验的影响,参考文献： The skin prick test - European Standards,* 0无相关证据，(+)可能，+轻度，+中度，+重度,* 0无相关证据，(+)可能，+轻度，+中度，+重度,过敏原特异性IgE检测原理（ImmunoCAP）, Phadia公司发明的仪器和试剂检测血清中IgE的一种方法荧光酶联免疫法全定量检测IgE浓度 IgE体外检测的金标准，接近食物激发试验,（检测体内存在的IgE。不受药物影响。）,正确诊断过敏性疾病半定量2级患者，发生过敏的概率15%-50%； 正确解读在级别变化临界值的患者报告,血清特异性IgE检测食物
23、过敏的临床意义,出现过敏症状个体的比例*概率%,欧蒙特异性IgE用于测定特异性IgE抗体，测定值以kU/l为单位。0.35kU/l的值代表特异性过敏原抗体的相对浓度累进增加。适度水解配方-普通配方1. VandenplasY, et al. Archives of disease in childhood. 2007;92:902-908.2. 中华医学会儿科学分会免疫学组, 中华儿科杂志. 2009. 47(11): 835-838.,儿童应维持多长时间的低敏配方饮食？目前指南建议维持低敏配方饮食到2岁DRACMA, BSACI, MAP 指南在实践中应视以下情况停止使用：生长发育（需评估）
24、拒绝的食物数量目前饮食/饮食习惯,引入配方婴儿饥饿或口渴时喂养逐渐增量最初由某个人喂养而不是主要照顾者与断奶食品混合自由流动阀的量杯加入香草精,母乳是最好的选择,儿童食物过敏与营养不良, Hendrikson 等学者的研究表明，2岁回避CMP的患者中6/10低于年龄标准体重 Viera等学者的研究表明，513例患有CMPA的儿童（胃肠道症状）： 15.1低于年龄标准体重（-2SD） 8.8%低于身高标准体重（-2SD） 23.9低于年龄标准身高（-2SD） Laitinen和Isolauri等学者的研究表明，食物过敏儿童中发育迟缓的患病率为2%15 Flammarion等学者的研究表明，食物过
25、敏儿童的年龄标准体重和年龄标准身高的Z-评分更低 Cho等学者的研究表明，随着食物数量的限制平均年龄标准体重和身高的Z-评分减少,Hendriksonet al. ActaPediatr 2000; 89: 272-8. Isolauri et al. J Pediatr 1998;132:1004-9, Vieraet al. BMC Pediatrics 2010, 10:2-7.Cho et al. Allergy Asthma Immunol Res. 2011 January;3(1):53-57.,Mehta 等学者的研究表明，12例排除过敏原的儿童发生恶性营养不良Noimark
26、等学者的研究表明，由于饮食限制，3例患者发生营养缺乏和继发性疾病Chrisite 等学者的一项横断面研究，纳入年龄相匹配的98例食物过敏和99例非食物过敏儿童，基于年龄标准身高百分位数的结果表明，与一种食物过敏的儿童相比，有两种或更多食物过敏的儿童更矮（P90% 目前的研究为观察性或回顾性的前瞻性研究 研究对象主要为儿科患者 无针对要素饮食和局部类固醇治疗的对比研究,FFED排除的食物,SFED排除的食物 奶制品（牛奶） 鸡蛋 小麦 大豆 坚果（花生） 海鲜（鱼，贝类）,NB. Some studies have adapted this for local population,6种食物排除
27、饮食法(SFED),有效率72.1% 成人n=122 （有效71.3%） 儿童n=75 (有效72.8%),Arias et al, 2014. Gastroenterology 2014;146:1639-1648,4种食物排除饮食法（FFED）,成人、前瞻性、多中心研究（n=52） 54% 患者响应FFED 且1/3 患者响应SFED（综合有效率72%） 4种最常见激发食物： 奶制品 鸡蛋 小麦 豆类,SFED/FFED的优缺点,SPT、特异性IgE或斑贴试验指导的排除饮食将SPT/sIgE试验和斑贴试验结合用于指导排除饮食排除所有试验阳性的食物,过敏试验指导的排除饮食,研究发现相似的有效
28、率为45.5%,Arias et al, 2014. Gastroenterology,试验指导的排除饮食的优缺点,饮食治疗方案的疗效,饮食干预的总结 要素饮食与类固醇有效性相当 SFED有效性较低，但耐受性更高 近期研究表明排除饮食适应于当地饮食 奶制品（牛奶）、鸡蛋、大豆和小麦是4种最常见的EO 激发食物,食物再引入？ 首先引入低敏食物 再引入可能由患者主导 每次引入一种食物，若为要素饮食则引入每种食物之间间隔5-7天，若为经验性饮食则间隔数月 当引入常见过敏原后，应重复活检,食物再引入？ EOE患者食物再引入的饮食干预方法,Kagalwalla, Dig Dis 2014;32:114119,质地调整,Henry. Practical Gastroenterology. Pg 21-30. June 2014.,常见喂养问题感觉过敏质地、颜色过敏最常见也可对感知温度和味道过敏恶心/吐出食物喂食时拒绝张嘴用餐时间延长（30min）拒绝牛奶或仅在睡觉时喝奶饮水少量/频繁特定的食物类型/品牌从不感到饥饿“餐厅式服务”：准备多种食物,食物过敏之喂养困难 喂养困难常见 食物返流是过敏的常见特征 恶心与呕吐频发 常无法满足质地标准 生长迟缓（FTT）与喂养困难相关,
