1、肝脏炎症控制及保肝药合理使用,广州华港中医肝病医院,炎症在各种慢性肝病中的危害抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题抗炎保肝药物的合理使用天晴甘平临床疗效,大纲,导致肝脏损伤的常见原因,酒精,嗜肝病毒细菌、寄生虫,药物,先天性的代谢异常,毒素/环境中的有毒物质(溶剂、洗涤剂等）,营养不均衡（即过剩的卡路里）,糖尿病（胰岛素抵抗）,代谢,感染,有毒物质,No inflammation，no liver disease？,遗传代谢性肝病？,自身免疫性肝炎,脂肪性肝炎,各种致肝损伤因子：病毒、药物、酒精、自身免疫、脂肪浸润等,炎症细胞浸润炎症因子释放,肝脏生化指标异常,导致或加重肝细胞损伤导致或加重肝脏
2、纤维化导致或加重肝组织结构异常,肝衰竭肝硬化HCC,肝损伤、炎症及其后果,肝功能失代偿、死亡,炎症在各种慢性肝病中的危害抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题抗炎保肝药物的合理使用天晴甘平临床疗效,大纲,病毒性肝炎,酒精性肝病,药物性肝病,肝纤维化,肝硬化,炎症反应,肝癌肝功能衰竭,细胞异常增生，基质增加,对因治疗,肝细胞膜损伤,非酒精性 脂肪肝,脂质代谢紊乱,能量代谢紊乱,肝细胞坏死,自由基损伤,肝病发展的不同阶段及治疗重点,保肝药物作用靶点,对症治疗,抗纤维化抗硬化,抗癌治疗肝移植,抗病毒,戒酒、导致肝损害的药物停药、改变生活习惯、加强运动,自身免疫性、代谢性,其他,病毒,药物,酒精,肝硬化,
3、肝炎,肝纤维化,炎症是肝病的主要病理学基础,手术创伤,治疗各种肝病必须解决炎症问题,最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,慢性乙肝治疗，抗病毒是关键,2010版中国慢性乙肝防治指南强调：抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗现状,1、抗病毒容易，清除难,2、选药容易，耐药难,3、联合容易，坚持难,ALT是慢性乙型肝炎(CHB)炎症进展的重要标志,Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepat
4、ol 2007;22(3):383-388,Pattern A：ALT但一直处于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D：ALT一直处于正常水平,提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变,ALT升高是CHB不良预后的重要危险因素,“肝硬化和肝癌的重要危险因素：长期高水平血清HBV DNA、高水平ALT和HBeAg阳性”“建议在治疗期间，每12周测定一次ALT和HBV DNA水平，对HBeAg阳性的患者每24周测定一次HBeAg/HBeAb水平”,Ref. NIH Statement of Manag
5、ement on HBV 2008; P3,6,抗病毒治疗并不能解决所有问题,20-50%的患者抗病毒治疗应答不佳 肝细胞内HBV ccc DNA难以清除 病毒变异出现耐药引起病情反复 病毒抑制但炎症仍然会持续存在 合并存在其他损肝因素 并非所有患者均可接受抗病毒治疗,HBeAg阳性慢乙肝抗病毒治疗后ALT复常率不理想,AASLD CHB guideline 2007,HBeAg阴性慢乙肝抗病毒治疗后ALT复常率不理想,干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝荟萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990, 11: S133-S136.Fattovich et al, H
6、epatology 1992, 15(4):584-589.Lok et al, Gastroenterology 2001,120:1835.,Pastore et al, J Hepatol 1992,14: 221-229.Lampertico et al, Hepatology 1997,26(6):1621-25.,PEG-IFN-2b治疗后ALT正常的比例,P=0.005,P=0.60,Janssen et al. Lancet 2005,PEG-IFN-2a治疗HBeAg(-)乙肝24周ALT复常率,Marcellin P, et al.N Engl J Med 2004,351
7、:1206-1217.,恩替卡韦治疗48周时ALT复常的比例,P=0.02 P0.05 P 0.0001,Studies 022, 027, 026,恩替卡韦长期治疗ALT复常仍不理想,Liaw Y, et al. AASLD 59th Annual Meeting, 31 oct-4 Nov 2008, San Fancisco, Abstract #894,在肝炎重症化过程中关于保肝抗炎治疗本来并无争议。然而，近年来在重视抗病毒治疗的同时，对保肝抗炎有所忽略。,抗炎保肝治疗被忽略,肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础在病因治疗的基础上有效控制肝组织炎症，有可能减少肝细胞
8、破坏和延缓肝纤维化的发展,阻止疾病进展抗炎治疗很重要,病毒复制只是慢性乙型肝炎病理生理过程中的重要启动因子，炎症已经长期、反复启动后，形成了后续效应（瀑布效应）肝脏的炎症和坏死持续发展，与病毒复制已无直接关系,病毒复制启动炎症炎症持续使病情进展,刘春文,合理应用抗炎保肝药物提高慢性乙肝治疗效果J.中国医药导报,2011,8(20)。,核苷类药物抗病毒主要控制病毒复制，干扰素主要通过免疫调节抗病毒，对已经形成的炎症无直接作用,抗病毒药物对已形成炎症无直接作用,炎症在各种慢性肝病中的危害抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题抗炎保肝药物的合理使用及注意事项甘草酸制剂的临床应用,大纲,暂不适宜应用核苷（
9、酸）类似物的慢性乙型或丙型肝炎（儿童和妊娠妇女），ALT、AST异常者,不能耐受干扰素治疗的不良反应或归属干扰素治疗绝对禁忌范围,没有经济条件抗病毒的患者,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77.闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83.,应用核苷（酸）类似物过程中，如果ALT持续波动或ALT反弹（除外耐药因素）者,应用干扰素抗病毒治疗过程时，患者如果出现ALT10ULN、血总胆红素水平2ULN,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77.闵晓春 陆伦根.慢
10、性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83.,暂不适宜应用核苷（酸）类似物的慢性乙型或丙型肝炎（儿童和妊娠妇女），ALT、AST异常者,目前常用的抗病毒药物还不能彻底清除病毒，在病毒尚未彻底抑制前,ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77.闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83.,应用抗炎保肝药物注意事项,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77.闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国
11、处方药,2009,（1）：82-83.,应用抗炎保肝药物注意事项,王宇明.抗炎保肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19（1）：76-77.闵晓春 陆伦根.慢性病毒性肝炎治疗意义J.中国处方药,2009,（1）：82-83.,5、降酶药与抗炎保肝药不能混为一谈,还原型谷胱苷肽硫普罗宁,膜保护剂,退黄药,腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸中药退黄剂,降酶药,联苯双酯及其衍生物其他含五味子、垂盆草的中药制剂,解毒剂,甘草酸制剂,多烯磷脂酰胆碱,常用抗炎保肝降酶药物,要解决肝损问题，不是单纯ALT降低,降酶治疗 保肝治疗,什么是降酶药？,降酶药：是含五味子、五味子提取物及其衍生物和垂盆草成分为主的
12、中成药及制剂。绝大多数中药制剂为降酶药。,1孙建光,等.常用保肝降酶药在慢性肝病中的应用及疗效评价J.世界中西医结合杂志,2010,5(8):729-731.2宋育林,等.常用保肝药的临床疗效评价和合理应用J.胃肠病学,2009,12(12):766-729.3中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16.,肝酶是反映肝脏损害的灵敏指标,ALT主要存在于肝细胞浆中；AST主要存在于肝细胞线粒体内肝细胞损伤后ALT、AST释放入血，ALT、AST升高高水平ALT导致乏力、恶心、呕吐、纳差、腹胀等消化不良症状,
13、修复或防止肝细胞进一步损害是保肝,介于对症治疗和对因治疗之间保肝药的作用机制非常复杂保肝药的种类非常繁多分类非常混乱保肝可以达到修复损害的肝细胞和防止肝细胞进一步受损的目的,缪晓辉：保肝药物：共识与争议.肝脏，2010:3,降酶药物的机制是抑制或破坏酶的活性,症状消失ALT正常，但肝损害未终止酶活性正常肝细胞损坏仍在持续用药后常常出现ASTALT五味子类药物（中成药、联苯双酯及其衍生物）是降酶药，可以减轻症状，但不保肝！预防性降酶用药可能会掩盖肝脏炎症的直接判断指标ALT升高，从而干扰判断，有害无益！,1 田庚善.病毒性肝炎的治疗J.中西医结合肝病杂志,1991,(1):8-9.2田庚善.第1
14、4界全国胆道外科学术大会暨2010年中国国际肝胆外科论坛.大会论文,双环醇治疗慢性乙型肝炎双盲、随机、对照的临床研究中国新药与临床杂志, 2002,21(8):457-462,降酶药：联苯双酯及双环醇的作用特点,双环醇为联苯双酯衍生物，疗效相似；停药后ALT、AST均不同程度反跳且AST波动较大,降酶药唯一的作用是“安慰”患者,使用降酶药弊大于利：如联苯结构衍生物可使ALT暂时性正常，而ASTALT，此时应以AST作为肝功能主要指标，1以免掩盖肝损伤病情！,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16.,什
15、么是抗炎保肝药,解毒剂：含巯基药物，如硫普罗宁退黄药：S-腺苷蛋氨膜保护剂：多烯磷脂酰胆碱抗氧化剂：水飞蓟素类抗炎保肝药：甘草酸制剂,1陈东风,等.抗炎保肝药在药物性肝损伤中的应用J.中华肝脏病杂志,2011,19(3):232-233.2孙建光,等.常用保肝降酶药在慢性肝病中的应用及疗效评价J.世界中西医结合杂志,2010,5(8):729-731.,抗炎保肝药物的作用机制,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物化学指标；,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)J.临床肝胆病杂志,2011,27(1):1-16
16、.,常用抗炎保肝药的临床体会及评价,甘草的秘密天然甘草酸,为什么中医每张处方都离不开“甘草”？ 为什么“甘草”会倍受肝病医生关注？ 明确的抗炎保肝作用 广泛应用各类肝损害治疗,甘草酸制剂是学术界高度认可的保肝药物,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,甘草酸制剂在肝病中的应用评价,应用范围最广（可用各种内科肝病的抗炎保肝治疗） 应用时间最久（20年） 疗效最好（迄今为止，无出其右） 安全性最好（极少数患者有水钠储留现象）,炎症在各种慢性肝病中的危害抗炎保肝解决病因治疗不能解决的问题抗炎保肝药物的合理使用及注意事项甘草酸制剂的临床应用,大纲,甘草酸制剂的发展历程,+磷脂酰胆碱,美能,甘平为两大公认保肝成分
17、完美结合,甘草酸主要通过抑制磷脂酶A2发挥抗炎保肝作用,其他损伤物质，如ROS,PLC：磷脂酶C DAG：二酰基甘油 PKC：蛋白激酶C MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞浆型磷脂酶A2,脂质神经酰胺,甘草酸制剂,磷脂酰胆碱,抗氧化剂,甘草酸制剂的发展历程,+磷脂酰胆碱,美能,天晴甘平症状的缓解优于复方甘草酸苷,杨汝磊.甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性乙型肝炎临床分析J.中国医药指南,2008,6(4):180.,治疗前后症状恢复有效率对比,与美能组比较：*P0.05,*,*,*,*,天晴甘平血清生化指标改善优于复方甘草酸苷,治疗前后肝功能恢复有效率对比,杨汝磊.甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性
18、乙型肝炎临床分析J.中国医药指南,2008,6(4):180.,与美能组比较：*P0.05,*,*,*,*,天晴甘平对2396例慢性肝炎患者ALT、AST和-GT的影响,与治疗前比较：*P0.01,*,甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎2396例J.中华传染病杂志,2007,25(3):175-176.,长期使用效果更佳,mol/L,天晴甘平对2396例慢性肝炎患者TBil、DBil和A/G的影响,与治疗前比较：*P0.01,甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎2396例J.中华传染病杂志,2007,25(3):175-176.,长期使用效果更佳,58,安全性优于复方甘草酸苷，更适合长期应用,在CNKI
19、中以“复方甘草酸苷片/胶囊+肝”为主题，搜索2013年2月以前的所有文献，与临床治疗有关并谈到不良反应有23篇，1128例使用复方甘草酸苷，46例发生不良反应，不良反应发生率为4.08%!,甘草酸二铵肠溶胶囊治疗慢性肝炎2396例J.中华传染病杂志,2007,25(3):175-176.,天晴甘平预防保肝效果优于降酶药,天晴甘平延缓药物性肝损伤发生时间,天晴甘平减少药物性肝损伤发生率,N=80例，观察180天标准抗结核治疗过程中的ATDLI发生情况,夏凡，等.甘草酸二胺肠溶胶囊预防抗结核药物性肝损的临床研究J.临床肺科杂志，2012,17(2)：286-287.,炎症是各类肝损伤的共同通路且危害较大；常见肝病病因治疗无法完全满足治疗的需要；抗炎保肝是各类肝病不可忽略的一种治疗方式；合理应用保肝、降酶药物，并注意用药时机；甘草酸制剂以抗炎保肝著称，广泛应用于各类肝炎治疗；天晴甘平是最新一代口服甘草酸制剂，生物利用度较高高、安全性好，性价比优良，适合肝病患者用于长期抗炎保肝治疗！,总结,
