1、山东大学附属济南市传染病医院 山东省肝病诊疗中心 陈士俊,特殊乙肝人群的抗病毒治疗 及抗病毒药物进展,一、特殊人群抗病毒治疗二、抗病毒药物研究进展,慢性HBV携带者 非活动性HBsAg携带者代偿期肝硬化患者失代偿期肝硬化患者HBV相关肝衰竭HBV感染的原发性肝癌,特殊人群的抗病毒治疗,HBV相关肝移植育龄期慢性乙型肝炎接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗儿童慢性乙型肝炎合并HCV或HIV合并肾脏疾病合并自身免疫性甲状腺疾病,慢性乙型肝炎自然史,免疫活动期,免疫控制期,免疫逃逸期,监测,免疫耐受期新西兰埃德加内（Ed Gane）等进行了一项随机对照、双盲的临床研究，对该人群的抗病毒疗效进行评估。126
2、例免疫耐受期CHB患者，随机接受替诺福韦或替诺福韦联合恩曲他滨治疗192周，结果显示，192周时，两组HBV DNA 40岁， 特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也 强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者：一般不需抗病毒治疗，定期随访。 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版 EASL 2012,慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者,9.1.1 PEG-IFN方案可用于代偿良好的肝硬化患者，效果与CHB患者类似 A1。推荐应谨慎用药，并密切监测，以避免并及早诊断肝脏失代偿9.1.2 NA类药物中首选TDF或ETVA19.1.4 即使NA类
3、药物治疗获得病毒学缓解，仍有必要监测HCCA1,9.1 代偿性肝硬化患者的治疗,9.2.1应由肝病专科小组治疗失代偿性肝硬化，其抗病毒方案较为复杂， 且患者可能正在等待肝移植手术 A19.2.2 所有HBsAg阳性失代偿性肝硬化患者，无论HBV DNA水平如何都 应开展抗病毒治疗 A19.2.3失代偿性肝硬化是PEG-IFN的禁忌症 A19.2.4 TDF和ETV是首选用药 A1，应立即开始治疗，无需等待HBV DNA检测结果9.2.5 肌酐清除率较低（ 20 分 ,提示对于 M E LD 评分 20 的肝硬化患者应慎用ETV干扰素治疗可导致肝衰竭，禁忌（AASLD、EASL）需要注意的问题：
4、耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸中毒情况.,失代偿期慢乙肝肝硬化,HBV相关肝衰竭,一、分类：急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭二、HBsAg阳性或 HBV DNA 阳性： 尽早使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗（III）。 1.对于早、中期 HBV 相关慢加急性肝衰竭患者 , 如果HBV DNA 阳性即可考虑抗病毒治疗 ; 2.晚期慢加急性、慢性肝衰竭，往往需要进行肝脏移植 , 只要 HBsAg或 HBV DNA 阳性就应进行抗病毒治疗 ( )三、药物：LA M、 ETV 与 LdT等抑制病毒作用迅速的核苷 ( 酸 ) 类似物 对于NAs停药后肝炎复发导致的慢加急性肝衰竭 , 可使用原抗病毒药
5、物或更换其他NAs ( ) 。,原发性肝细胞肝癌,HBV相关HCC患者抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化 代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。 抗病毒治疗首选为IFN，IFN-既抗病毒、抗肿瘤，可延迟肿瘤复 发，延长患者的中位生存期 (I)。 不能耐受患者选择NALAM、ADV、ETV与LdT等核苷（酸）类似物 (I),原发性肝细胞肝癌,Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009,620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝细胞癌患者,2年病死率比较（29.6%45.0%）,P0.001,原发性肝癌患者,Breitenstein S , et a
6、l. Br J Surg. 2009,620例患者Meta分析 病毒性肝炎肝硬化患者,P=0.013,肿瘤复发率比较（57.9%65.8%）,原发性肝癌患者,对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者，为防止化疗导致HBV DNA的激活进而损伤肝功能，应在化疗开始前给予核苷（酸）类似物预防性治疗 晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无IFN-禁忌证的患者，给予动脉灌注化疗联合IFN-治疗可使患者受益，延长患者的生存期(II),肝移植前选择高耐药屏障的NA治疗。拉米夫定和（或）阿德福韦联合HBIg可以减少移植物再感染，感染率6-7 log 10 IU/mL，为了降低MCT风险，推荐孕妇在孕28-32周开
7、始TDF或LdT治疗至产后1-3个月 B213.5.4 在母体进行NA类药物治疗期间，不推荐母乳喂养B2 (APASL2015),应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗（在孕前6个月）（III）意外妊娠患者的抗病毒治疗：抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物而采取不同的处理措施 IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。 LAM、Ldt: 患者充分沟通下，继续应用 ADV 、 ET V 抗病毒治疗的患者 , 可考虑 换用LA M 或Ldt继续抗病毒治疗 ( ) 。,妊娠患者,妊娠期慢乙肝发作如何处理？,妊娠期妇女即使有慢乙肝活动，绝大多数表现较轻， 一般不进行抗病毒治疗（III)
8、。通常情况下，不对孕妇进行全程的抗病毒治疗，以尽 量减少胎儿对治疗药物的暴露。少数妊娠期发生肝功能恶化甚至肝功能衰竭的患者，为 了防止病情进一步恶化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成 功率，则需进行抗病毒治疗。,妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否 给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者 签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比 夫定或替诺福韦治疗（III） 。,妊娠期抗HBV药物如何选择？,2010中国指南2008 AASLD,何时停药？,妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病毒治疗。因在妊娠结束后的数月，由于皮质醇水平的快速下降，有些人可出现类似撤除皮质醇后ALT的升高，因此，
9、为了安全，LAM或Ldt并不立即停止，最好维持治疗2-3个月，并在停止治疗后进行随访。 对于慢性乙型肝炎患者，在分娩结束后，按照 CHB的抗病毒处理原则进行。,如何减少垂直传播,1、对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间，保证胎盘完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 2、新生儿12小时内注射HBIG，不同部位接种乙型肝炎疫苗（降低HBsAg的阳性率87-95% ），间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。 3、妊娠期5个月后HBIG接种，WHO和我国卫生部都未建议HBIG接种预防母婴传播。 4、(再次妊娠）若前次妊娠末引起围产期传播，则对高病毒载量者 （HBV DN
10、A107copien/ml）给予抗病毒治疗。若前次妊娠发生围产期传播，则本次妊娠围产期传播风险较高，无论病毒载量如何,均强烈建议给予抗病毒治疗。,5、国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HBV母婴传播。 6、高病毒载量（106-7 IU/ml）妊娠妇女，在妊娠后3个月可以服LAM、 LDT或TDF是安全的，对于由于阻断母婴垂直传播用药的患者应当在 分娩后3个月内停药，停药后应密切监测B1。 7、母乳喂养 抗病毒治疗时哺乳的安全性还不清楚，可以放弃哺乳。 新生儿出生后12小时内接种乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，母亲未服 用抗病毒药物，可母乳喂养（2010中国慢乙肝防治指南）。 哺
11、乳期抗HBV治疗的妇女，建议不要进行母乳喂养，EASL也强调NA安全性尚不清楚，未明确推荐是否可以哺乳。 EASL 2012,如何减少垂直传播,妊娠相关HBV感染,男性抗病毒治疗患者生育下一代问题：IFN，停药6个月NAs，目前尚无证据表明NAs治疗对精子以及胎儿的不良影 响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。(III),2010 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识,接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者,常规筛查HBsAg，若为阳性，治疗前2-4周开始服用NAs。 预防用药应选择抑制 HBV DNA作用迅速的药物, 如 LAM、 LdT与 ETV;HBsAg阴性、 HBcAb阳性的
12、患者，应用利妥昔单抗也可激 活HBV。故只要HBcAb阳性，在应用利妥昔单抗前即应接受 预防性抗病毒治疗HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量 免疫抑制剂或细胞毒物治疗时，应密切监测HBV-DNA 和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗（III)。,接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者,化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 ： （1）基线HBV DNA2 000IU/mL者，在完成化疗或免疫抑 制剂治疗后，应当继续治疗6个月(III)； （2）基线HBV-DNA水平较高（2 000IU/mL）者，持续治 疗，最好达到慢乙肝患者同样的停药标准(III)。
13、（3）对于预期疗程12个月的患者，可以选用LAM(I)或 Ldt(III)。 预期疗程更长者，优先选用ETV或TDF(III)。 （4）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用(II-3)。,13.9.3 失代偿性肝硬化患儿 参照成人患者 A113.9.4 患儿伴中度-重度活动性肝炎或呈显著纤维化时，无论ALT水平如何，都应考虑治疗 A113.9.5 慢性HBV感染患儿重度再激活时，无论HBV DNA水平如何，应立即开始治疗 A1,13.9 慢性HBV感染儿童,13.9.6 在儿科年龄段，ALT水平的ULN尚未明确13.9.7 对于HBeAg阳性伴血清ALT水平升高（1 x ULN）的患儿，推荐为期
14、12个月的观察期 C113.9.8 对于HBeAg阴性的患儿，在第1年应每3个月检测ALT和HBV DNA水平，以排除HBeAg阴性肝炎的可能，随后若处于低水平复制期，可每3个月检测ALT，每6-12个月检测HBV DNA B113.9.9 对于肝硬化前期慢性 HBV感染患儿，应进行抗病毒治疗 ：参见成人患者 B1,13.9 慢性HBV感染儿童,13.9.12 对于有HCC家族史的患儿，由于其发生HCC的风险上升，即使出现轻度组织改变，也应考虑进行治疗 B213.9.13 非侵入性方法用于儿科患者检测的数据非常有限，无法取代肝活检对儿童或青少年患者临床治疗的决策作用 C213.9.14 美国F
15、DA批准：IFN-alfa、LAM、ADV、ETV、TDF用于儿童患者。IFN-alfa 可用于12个月以上的患儿，LAM可用于3岁以上患儿，ADV和TDF可用于12岁以上患儿，ETV可用于16岁以上患者 A1,13.9 慢性HBV感染儿童,表14 慢性HBV感染儿童患者的耐药管理,合并慢性肾脏疾病,慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括两种情况：HBV相关肾脏损害，主要为HBV相关肾小球肾炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis， HBV-AG）的抗病毒治疗问题；合并其他肾病，主要为慢性肾功能不全、肾移植患者的抗病毒治疗问题
16、。13.6.1 ETV或LdT可作为慢性HBV感染者伴肾功能不全或肾脏替代治疗 的一线治疗方案。应根据Cr清除率进行剂量调整 A113.6.2 PEG-IFN应避免用于肾移植患者 A1,二、抗病毒药物研究进展,33,HBV生命周期中治疗HBV新方案针对的靶点,治疗CHB的在研药物,针对病毒的靶点,病毒进入抑制剂,针对NTCP受体，抑制病毒感染,装配效应物,影响病毒衣壳稳定性，抑制HBV复制,RNA 干扰,RNA分子用于抑制基因表达和新生病毒颗粒释放,新型核苷（酸）类似物,DNA多聚酶抑制剂,HBsAg释放抑制剂,cccDNA降解,抑制HBsAg SVPs的释放并促进免疫应答的恢复,上调APOB
17、EC3A和APOBEC3B导致cccDNA降解,新型核苷酸类似物,替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs）,替诺福韦富马酸脂,替诺福韦,替诺福韦艾拉酚胺,淋巴样细胞/肝细胞,血浆,肠道,TFV,TFV,TFV-MP,TFV-DP,TDF/TFV,TDF,TFV,TDF,TAF,TAF,Cathepsin ACES1,TAF,TAF,改善了在血浆中的稳定性:提高了活性成分（TFV-DP）向肝细胞的输送减少了使用剂量; 降低了系统性TFV暴露剂量,Agarwal K et al. AASLD 2013Murakami E et al. HepDART 2013,CES
18、1 =羧酸酯酶1; DP= 双磷酸; MP=单磷酸.,“超级”替诺福韦每天一次口服单药治疗HIV25 mg TAF与300 mg替诺福韦的抗病毒活性相当，但系统暴露量降低至8%较替诺福韦的肾毒性更低 并且有利于HBV+HIV共感染的病人,Agarwal K et al. AASLD 2013,替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTIs）,2项临床3期、随机分组、双盲研究首要终点（非劣效性边际为10%）48周，HBV DNA 29 IU/mL次要终点骨密度肾脏指标,TAF 25 mg,TDF 300 mg,2:1 随机分组,开放标签TAF,96周,144周 （3年）,研
19、究1HBeAg+ N=864,研究2HBeAg- N=390,GS-US-320-0108 Clinicaltrials.gov NCT01940341GS-US-320-0110 Clinical trials.gov NCT01940471,TAF临床III期研究,Besifovir （LB80380）,无环核苷膦酸酯有效治疗初治和LAM耐药患者亚洲多中心临床II期研究：Besifovir 90mg、150mg治疗48周，与0.5mg ETV相比显示为非劣效性未出现耐药突变或肾毒性Besifovir组需要补充口服左旋肉碱（besifovir唯一明显的副作用就是血浆中左旋肉碱水平的下降，需要
20、及时补充肉碱 ）,Lai CL et al. Gut 2013,作用HBV复制周期其他靶位药物,发现HBV的功能性受体（NTCP）,北京国家生命科学研究所的科研人员（NIBS）发现了一种乙肝病毒（HBV） 感染的功能性受体开启了未来高通量药物筛选之门也揭示了治疗HBV感染及其相关疾病的一个重要的新靶点,Yan, Huan, et al. eLife Sciences 1 （2012）,抑制HBV感染,前-S1区的受体结合位点能够特异性的与钠-牛磺胆酸盐共转运多肽（NTCP）发生相互作用，这是一种主要表达在肝脏的多功能跨膜转运蛋白.,0 2 4,0 2 4 （M）,Myr-47/WTb,Myr-
21、47/N9Kb,HBeAg（%）,Myrcludex B,源自HBV包膜的化学合成脂肽，在细胞培养环境中阻断病毒感染（HepaRG & PTH, PHH）,Myrcludex B：源自HBV前S1区的酰基化多肽，在体外阻断HBV感染 进入抑制剂,NTCP的正常功能是输入胆盐HBV是否利用 此项特性进入肝细胞？ Myristolyted 前S1区多肽peptide 抑制牛磺胆酸盐输入 hNTCP转染的HepG2细胞 若干种胆盐可抑制前S1区多肽的结合 抑制HBV感染hNTCP转染Huh7细胞,牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐和牛磺鹅(去氧)胆酸盐 在MyrB atto（500 m）存在的情况下，多有底
22、物都对l 前S-区结合产生重要影响,MyrB阻断NTC介导的胆盐转运及抑制HBV感染,Ni Y et al. Gastroenterology 2014,Tong S et al. Gastroenterology 2014,3,6,9,肝脏组织学,-1h,3d,2d,1d,5d,多肽应用于皮下,12,15,感染后的血样,周,注入,强效抑制HBV在小鼠内的散播和ccc DNA的累积 临床2期探究目前正在开展，治疗俄罗斯的HBV和HDV患者（Heptera） - 最大剂量（10mg）治疗在12周后显示HBV DNA下降超过1log - 55%达到ALT复常 - HBsAg的血清学水平没有明显改善
23、,Myrcludex B可防止体内HBV感染,Petersen, Dandri et al. Nature Biotech. 2008; Volz et al. J Hep 2013,治疗HBV新药：ARC-520,ARC-520：以siRNA为基础的治疗慢性HBV感染，原理是通过RNA干扰封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，造成病毒无法增殖，然后再利用机体的免疫系统对剩余病毒进行清除美国FDA已批准继续推进ARC-520的一项多剂量IIb期临床研究Heparc-2004。目前，ARC-520正处于II期临床开发，该药每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的潜力。,RNA干扰/基因沉默,治疗HBV新药：AR
24、C-520,Heparc-2004是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量IIb期研究。研究设计：,3个月,12例接受ETV或者TDV的慢性免疫活动期HBV感染者,主要目标是评估患者经3剂ARC-520治疗后，乙肝病毒（HBV）水平的下降幅度。临床II期研究ARC 520：HBsAg水平由基线值(2mg/kg) 下降的平均幅度为22%，未发生治疗相关的副作用,Billioud et al. EASL 2014, Yuen er al. AASLD 2014,装配（核衣壳蛋白）抑制剂,衣壳蛋白抑制剂通过干扰核衣壳的稳定性和/或阻断RNA包装，产生缺乏遗传信息的空衣壳，从而破坏HBV的生命周期
25、临床前研究显示heteroaryldihydropyrimidine (HAPs：Bay 41-4109和GLS4) 和phenylpropenamide (AT-61和AT-130) 家族的化合物均可抑制HBV复制 NVR 3-778是一种直接的HBV衣壳蛋白抑制剂 临床1a期研究：在志愿者中未出现不良事件临床1b期研究正在进行中，用于评估剂量相关安全性、药代动力学、抗病毒活性，以及与PEG-IFN联合用药的可行性,Stray PNAS 2005, Feld Antiviral Res 2007, Wu J Chemother 2008, Wang 2014 Antiviral Therap
26、y, Gane AASLD 2014,HBsAg释放抑制剂,HBsAg有抑制免疫系统反应的作用，从而可能导致慢性持续性HBV感染。REP 9AC（HBsAg释放抑制剂）可作用于与病毒进出细胞相关的病毒糖蛋白，抑制被感染的肝细胞释放HBsAg，使慢性乙肝患者很快产生对HBV感染的免疫控制。在亚临床研究中显示，在应用该药物治疗2周或4周后，可发生HBsAg血清学清除，55%的受试动物获得持续病毒学应答（SVR）。目前REP 9AC的疗效正在通过临床试验进行评估。,Al-Mahtab M et al. AASLD 2012,cccDNA降解/沉默/清除,LtbR激活剂能促进cccDNA降解,LtbR
27、激活剂通过激活LtbR，不仅能抑制HBV-HepaRG细胞及HBV-PHH细胞中HBsAg、HBeAg、HBV DNA的表达，还可促进细胞内cccDNA的降解。LtdR激活剂可能是未来抗HBV治疗的策略之一。,51,Lucifora et al. Science 2014,cccDNA降解/沉默/清除,激活APOBEC蛋白，诱导cccDNA脱氨基及其后续降解激活淋巴毒素-受体 (LTR)上调APOBEC3B，IFN-alpha上调APOBEC3A体内和体外激活LTR都显示，在停止治疗后仍能发挥作用，持续抑制cccDNA水平鉴于长期活化作用可能导致HCC，因此期待LTR激动剂的长期人体实验数据在
28、LTR激活后使用NA可能在有效疗程内实现清除cccDNA库,Lucifora et al. Science 2014,针对cccDNA的治疗包括干扰素，淋巴毒素受体（LT R）激动剂，RNA靶向（RNA干扰和外部引导序列）锌指核酸酶和磺酰胺类化合物：直接破坏cccDNA，抑制rcDNA转换为cccDNA，以及针对cccDNA的表观遗传控制CRISPR：采用针对DNA保守区域的序列特异性的靶向RNA，引导核酸酶在此位点切割DNA，CRISPR策略有望用于人体基因治疗，并有助于针对HBV之类具有稳定病毒基因组的病毒感染 传统的抗病毒治疗，尤其是新药的上市，已经可以把HBV DNA控制在不可检测的水
29、平，但是这些患者因为cccDNA存在复发的可能，在此基础上，如果联合cccDNA靶向治疗，有可能达到感染肝细胞的免疫清除。,Kennedy et al. Virology 2015Drug Discovery Today Volume 20, Number 5, May 2015,cccDNA降解/沉默/清除,CRISPR:规律成簇间隔短回文重复,针对机体的免疫学治疗,PEG-IFN Lambda,III型干扰素，通过免疫调控等抑制病毒复制,TLR激动剂,通过先天性免疫活化的激活诱导抗病毒反应,治疗性疫苗,诱导、激活CD4 +和CD8 + T细胞应答,阻断PD-1, PDL-1,阻断抑制信号和
30、/或激活共刺激信号,48周,PEG-IFN Lambda vs Alfa治疗1年后的HBeAg血清学转换率,Peg-IFN Lambda 180 g（N = 80）,Peg-IFN Alfa 180 g（N = 83）,14/80 （18%）,14/83 （17%）,11/80 （14%）,25/83 （30%）,停药后24周,基线,Chan HL, et al. EASL 2014,PEG-IFN Lambda对HBV-DNA和qHBsAg表现出更强的早期疗效，然而，停药后24周，Alfa的HBeAg血清学转换率较高。,Toll受体（TLR）7激动剂,TLR-7是一种在浆细胞样树突状细胞（P
31、DC）和B细胞内涵体室内的模式识别受体通过先天性免疫活化的激活诱导抗病毒反应GS-9620在若干动物模型中显示为强效的口服TLR-7激动剂GS-9620治疗HBV感染的黑猩猩显示HBV DNA和HBsAg显著下降在84例患者中显示良好的安全性和耐受性，在外周血中观察到显著的剂量依赖性ISG-15 mRNA降低,Lanford R et al. Gastroenterology 2013; Gane E et al. AASLD 2013,GS-9620治疗HBV感染的黑猩猩显示HBV DNA和HBsAg显著下降,Lanford R ,Gastroenterology 2013,治疗性疫苗Tar
32、mogen/GS-4774,Tarmogens由转基因酵母生成，表达一种或或多种与疾病相关的抗原激活T细胞特异性靶向清除带有相同靶点抗原的感染细胞在健康志愿者中可激活针对重组抗原和多肽的免疫应答 （与宿主HLA 等位基因无关）；耐受性良好在病毒抑制的慢性乙肝患者中正在进一步评价GS-4774,Gaggar et al. AASLD 2013,GS-477重组抗原,基于非复制型E1和E3缺失人腺病毒血清5型融合蛋白 HBV核心区（截短型）与发生基因缺失和突变的多聚酶（全长） 及2段特定的HBsAg区段相融合（基因D型序列） 可以在小鼠体内诱导强效、多特异性的持续、交叉T细胞应答已在人体首次开展临
33、床1期试验,832,治疗性疫苗TG1050,Dion et al 2013 J Virol,CHB的治疗性疫苗,无法清除CHB患者中的病毒是由于在病毒抗原特异性T-细胞和APC上高水平表达程序性死亡分子1 （PD-1） 及其配体（PD-L1/B7-H1）在体外阻断PD-1/PD-L1相互作用可以逆转此类耗竭的细胞因子生成，令HBV特异性T细胞重新增殖,逆转耗竭的HBV特异性T细胞,已上市药物的联合,如何通过联合治疗提高应答率何为最佳联合方案,关于IFN与核苷（酸）类似物联合方案的讨论从未停止过关于IFN与核苷（酸）类似物联用的临床研究，目前仅能提出有限的证据，证明联合方案可以比PEG-IFN单
34、药方案带来更多获益,Peg IFN,核苷（酸）类似物,+,？,=,从基线的变化均值（log10 IU/mL）,TDF vs PEG IFN vs 联合方案HBsAg血清学水平的变化,3例患者在48周开始再次治疗，排除在48周计算之外。误差线代表在95% 置信区间,TDF+PEG 16 wk TDF 32 wk,TDF + PEG 48 wk,-0.3 log,PEG 48 wk,TDF 120 wk,-0.5 log,-0.8 log,-1.1 log,p.001,p=.016,p.001,Marcellin et al. AASLD 2014,NEW SWITCH研究：NUCs治疗获得部分应
35、答者序贯PEG-IFN治疗可实现较高HBsAg清除率,Hu P, Ren H. AASLD 2014. .bstract LB-10Ren H. APASL STC.2014.OralRen H. EASL.2015.Oral,NEW SWITCH研究：24周HBsAg定量水平可预测48周HBsAg清除,48周HBsAg清除的患者比例 (%),24周HBsAg定量（IU/ml）,P0.0001,46/95,1/176,Hu P, Ren H. AASLD 2014. .bstract LB-10Ren H. APASL STC.2014.OralRen H. EASL.2015.Oral,未来治疗HBV的方向,cccDNA抑制剂,抗病毒药物,预防病毒散播和cccDNA再扩增,激活抗病毒免疫活性或缓解免疫系统压力,清除或扰乱cccDNA合成,免疫激活剂,HBV抗原抑制剂,抑制其他HBV生命周期中所需组分（进入细胞或细胞内散播、衣壳、HBX、HBsAg）,HBV功能性治愈,Thank you,
