1、敢问路在何方-危重病儿优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill children,重庆医科大学儿童医院PICU 许峰（),ICU是感染的重灾区,医院最高医疗水平集中体现的场所医院最先进设备集中使用的场所 拯救危重病人的最重要场所 患者家属了解医院水平的最直接窗口,Money?-Buy TimeMedicine?Hospital among Hospital,何为重症监护病房（ICU） ?,ICU是感染的重灾区,ICU是“短时间不可能生存”变成“长时间不能死去”场所。ICU是无意义的末期宿主产生MDR的最佳场所。是制
2、造无望但又无尽头患儿的最重要场所,儿科重症感染流行病学,WHO资料统计每年有1600万新生儿死于感染，发展中国家占60%肺炎：VAP在PICU的发生率为17%发展中国家，每年约有1500万, 5岁以下儿童患肺炎200万儿童死于肺炎，占所有死亡比例的20%脓毒症：美国平均每年死于脓毒症的儿童约4,400人,美国婴儿第四位死因，儿童第二位死因我国：每年死于脓毒症的儿童26,000人,Bacteremia(fungemia)菌血症,Systemic inflammatoryresponse syndrome(SIRS)系统性炎症反应综合征,Sepsis脓毒症,Severe sepsis严重脓毒症,S
3、eptic shock脓毒性休克,Multiple organ dysfunction syndrome (MODS)多器官功能障碍,感染是危重患儿死亡的主要原因之一,PICU 脓毒症死亡情况,抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”,现代感染与危重病的关系,危重病人易感染ICU内感染患者约占3040%ICU内院内感染率约2030%机械通气患者中肺部感染率可能50%感染导致危重病InfectionSepsisMODS感染阻滞了危重病医学的发展增加医疗费用约1万元/例延长住院日10天/例直接和间接（经MOF）导致死亡,1928年，英国细菌学家弗莱明发明了青霉素 ，从此以后，在医药学界有了一个新的
4、名词：抗生素,我们拥有抗生素已经60年了,1929 Alexander Fleming 发现青霉素,Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。,青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命,1950s 大量抗生素用于临床。,A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the health
5、of the soldiers at war.,人们一直把“人类研发新抗菌药物的速度”与“细菌产生耐药性的速度”比作一个赛跑。自20世纪90年代以来，人类明显在这场赛跑中落后了，上市的新抗菌药物越来越少。,按5年一个周期来计算，1983年至1987年美国FDA批准上市新抗菌药物16个，而后逐渐减少；2003至2007年仅6个（除去1个为很少应用的外用药，仅5个）；2008年以来仅上市1个。,因为研发一个新的抗菌药物耗资10亿美元左右，耗时需10年以上，而一个新抗菌药物用于临床后2年细菌就可能产生耐药性，造成抗菌药物的寿命往往不长。,弗莱明的故事还在继续以后人们当然没想到还会有抗生素滥用的问题细
6、菌耐药形势严峻与抗生素枯竭,我们的路?,21世纪,没有抗生素,“神奇” 的抗生素,19世纪,20世纪,没有可用的抗生素？,当前耐药菌株产生的速度远远超过抗生素研制速度，“道高一尺，魔高一丈”，是必然结果。“人定胜天”，只是一种美好的幻想。,到底是策略不对,还是药不对?,疗效越来越差好转越来越慢费用越来越高矛盾越来越深心情越来越烦,虽然有各种处理策略指南,要看的文献太多该用的药都用了下一步我该怎么做?,长期面临的严峻挑战！ Challenge,适当抗生素治疗的定义,年美国胸科学会（）美国感染病学会（）的医院获得性肺炎（）治疗指南对适当（）抗生素治疗做出了新定义。适当治疗应包括以下个方面： 选择正
7、确抗生素，即病原菌敏感的抗生素； 使用最佳的抗生素剂量； 给药途径正确，确保药物渗透感染部位； 必要时联合用药。只有同时满足上述个条件，抗生素治疗才是适当的治疗,正确的治疗时机与疗程,=,良好的临床效果,Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4):
8、388-416,如何正确使用抗生素,抗菌药物的临床应用应遵从,Right Time 恰当的时机Right Patient 合适的患者Right Antibiotic 正确的抗菌药物,如何利用现有抗菌药物资源提高对重症感染的疗效,目标和方法已经远远超出了既往“选择抗生素”的概念临床治疗也从合理使用抗菌药物发展到优化使用抗菌药物策略进入了以“抗菌药物-人体-病原微生物”为原则的用药方案新时代。,治疗三角模式,患者,病原体,抗菌药物,调整患者方面能做的很少，效果常不肯定,常无法改变病原体,主要还是通过调整抗菌药物以达到最佳疗效,抗感染治疗选择是临床上最困难的用药决策,要不要进行抗感染治疗？（是感染性
9、疾病吗）用那一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染）用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染）细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何）用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD）静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度）,抗感染治疗选择是临床上最困难的用药决策,药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药吗）病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用）没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析）用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题）会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响）会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度）,寻找新的抗感染药物 -新药越来越少限制人
10、以外(畜牧业)使用 -减少对人类的影响加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线合理使用抗感染药物 -优化抗菌治疗优化抗感染药物使用策略 -减少抗生素选择性压力加强医院感染的控制 -减少耐药菌株院内传播,细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance,怎样才能做到优化？,抗感染药物的选择,降阶梯？,逐步升级？,抗菌药物治疗策略新运用,优化药动学/药效学（PK/PD）,猛击原则和降阶梯治疗,序贯疗法,联合疗法,时间和疗程,新运用,抗菌药物依据其抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，分为浓度依赖性和时间依赖性按照PK/PD指标优化使用抗菌药物的策略已逐渐引入PICU，并使临床治疗获
11、得了最佳疗效 。,根据抗菌药物PK/PD特点，抗菌药物大致分为两大类,氨基糖甙类喹诺酮类,-内酰胺酶类,浓度依赖性抗菌素,氨基糖甙喹诺酮类,浓度依赖性抗生素,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。动物实验与临床资料显示 Cmax/ MIC 10 12.5 AUC 0-24h/ MIC 125 临床治疗可以获得良好的治疗效果，并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株。,time,Effect,PK/PD,氨基糖苷类，氟喹诺酮类属于浓度依赖型，制霉菌素、两性霉素B也是浓度依赖型抗生素可一日给药一次(重症感
12、染者例外)。药物毒性与峰值浓度有关,进行血药浓度监测,时间依赖抗菌药物,大多数-内酰胺酶类属时间依赖。,时间依赖性抗生素,血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。抗菌作用的效果与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（TMIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,TMIC与疗效：致死性肺炎球菌感染的动物模型，青霉素/头孢菌素等抗生素的血药浓度 TMICMIC40-50% Mortality 10%,时间依赖性抗生素,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Di
13、s 1996,25: 213-217,Duration,3“D”原则,根据Pk/Pd的理论预测内酰胺类抗生素(包括碳青霉烯类)临床有效性的指标提高Time above MIC,这一策略是2001年在比利时召开的第21届急诊医学及加强监护国际研讨会上提出的其核心是一开始就“重拳猛击”，替代过去“逐代升级”的方法，明显降低了PICU内致命性感染的死亡率，并对预防细菌的耐药性有重要作用，目前这一策略已被广泛接受。,根据病原学结果调整治疗方案,选择窄谱抗生素,临床怀疑感染,“传统”的抗生素治疗,不适当治疗的风险增加,传统的起始经验治疗观念.,很多时候是升阶梯治疗Escalating,一步一步走还是?,
14、根据病原学结果调整治疗,根据危险因素选择抗生素,临床怀疑感染,目前的抗生素治疗策略,广谱抗生素耐药的风险增加,降阶梯治疗 (De-escalation Therapy),应用最广谱抗生素改善预后 (降低死亡率，预防器官功能障碍， 缩短住院时间),随后(4872小时)根据微生物学检查注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比,2. Rello J, Paiva JA, Baraibar J, et al. International conference for the development of consensus on the diagnosis and treatment of vent
15、ilator- associated pneumoniaJ. Chest, 2001,120:955.,发生于PICU的重症细菌感染治疗失败的最主要原因是开始时经验性抗菌药物治疗不适当。 改变或调整不适当的初始治疗并不能改变预后,经验性抗生素应用与疾病预后,1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;113:412-20.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.,不适当初始抗生素治疗将导致病死率显著提高,42.0,17.7,P 0.001,危重患者 2,病死率 (%),60.8,33.3,0,10,20,30,40,50,6
16、0,70,P 36,Percent,Time, hrs,休克出现到第一次抗生素应用的时间（小时）,100,抗生素治疗时限,ATS/IDSA指南常规的抗生素治疗时间为7天铜绿假单胞菌治疗时间为14-21天；VAP患者在接受正确的抗生素治疗的6天内会出现明显的临床效果。亚洲HAP学组的共识初始经验治疗时间为714天；如果证实存在MDR病原体，治疗时间可延长至14天；治疗期间，需要经常评估患者的反应，根据患者情况酌情减量。,正确掌握换药时机,一般的感染至少应观察2-3天，金葡菌等感染应观察5-7天如体温持续不退可考虑为治疗失败,确定感染灶是控制感染的首要问题 1. 临床体检：症状、体征; 2. X-
17、ray检查：胸片、造影。 3. 床边B超： 4. CT： 5. MRI：,目标治疗策略,感染灶必须彻底引流，危重患者尤为重要。仅凭ICU的加强支持治疗是毫无意义的。,感染部位明确的根除感染灶,感染部位尚未明确,尽早确定病原菌,血培养最有价值,抗生素使用前进行，一天之内可进行数次,连续做3天.2.可停用抗生素,多次取血培养。3.体液培养（穿刺获得）。4.经气管插管，气管切开，气管 镜获得培养。,方 法,尽一切可能作病原学检查 医院不同，条件各异，要尽其可能 G+杆菌需90.72h 葡萄球菌需50.6h 其它细菌均在48h内 一旦细菌病原明确即应进行病原治疗可惜阳性培养结果不足40%阴性结果者需要
18、医生用心去选择抗生素,病原菌分类,最重要的常见致病菌,大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌（ESBLs）阴沟肠杆菌（AmpC）非发酵革兰阴性杆菌（铜绿假单孢菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌）葡萄球菌属：凝固酶阴性葡萄球菌、金葡菌肠球菌肺炎链球菌，溶血性链球菌,医院获得性感染让医生头痛的事,铜绿假单胞菌鲍氏不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌金黄色葡萄球菌,MDR-XDR-PDR,XDR,PDR,仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）,全耐药（包括多粘菌素和替加环素）,包括药物当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121
19、-1122,细菌耐药已成为全球关注的焦点,2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2,在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1,“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面3,新药数量,1983-1987,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2007,1. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079812. http:/www.who.int/world-health-day/zh/3. Bou
20、cher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112,大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率高,大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率97%,敏感率(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,克雷伯菌属对碳青霉烯的敏感率高,克雷伯菌属细菌对碳青霉烯的敏感率85%,敏感率(%),他唑巴坦 舒巴坦,汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,铜绿假单胞菌大多数抗菌药物的敏感率80%,除多粘菌素B和阿米卡星外，铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为60-75%,敏感率(%),他唑巴坦
21、 舒巴坦,汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,是ICU医院感染最常见、最难控制和治疗病原菌,.,多重耐药的鲍曼不动杆菌,Anywhere in the ICU,无处不在,鲍曼不动杆菌易在院内播散,Jawad et al. JCM 1996;34:2881-87; Jawad et al. JCM 1998;36:1938-41,鲍曼不动杆菌感染危险因素,长时间住院入住监护室接受机械通气侵入性操作抗菌药物暴露严重基础疾病,Munoz-Price LS, Robert AW. Acinetobacter Infection. N Engl J Med. 2008,
22、358:1271-81,不动杆菌可导致人体各部位感染,王睿等.临床抗感染药物治疗学.人民卫生出版社.2006版,不动杆菌可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎等，其中肺炎和败血症最为常见,脑膜炎,呼吸道感染,败血症,腹膜炎,泌尿系感染,2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)细菌的耐药率（%）,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%,不动杆菌属对大多数抗菌药物的敏感率50%,敏感率(%),舒巴坦 他唑巴坦,除多粘菌素B和阿米卡星外，不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为37-45%,汪复等.中国感
23、染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案,鲍曼不动杆菌联合治疗方案,两种抗菌药物联合,三种抗菌药物联合,含舒巴坦合剂或舒巴坦米诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷类/碳青霉烯类,含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案,近年来，该菌分离率逐渐增高，成为医院感染的重要致病菌之一。可产生金属-内酰胺酶和头孢菌素酶。对-内酰胺类、碳青霉烯类、氨基糖甙类耐药。,嗜麦芽窄食单胞菌（产金属-内酰胺酶）,
24、CHINET研究：我国嗜麦芽窄食单胞菌检出率高,检出率(%),大肠埃希菌,克雷伯菌属,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,变形杆菌属,流感嗜血杆菌,铜绿假单胞菌,肠杆菌属,2010年我国CHINET研究证实：嗜麦芽窄食单胞菌检出率高,CHINET细菌耐药性监测目的了解国内主要地区医院临床分离株对常用抗菌药物的耐药性，2010年1-12月收集医院各临床分离株共47850株,汪复等。2010年中国CHINET细菌耐药性监测(未发表),占非发酵菌的第三位,占G-菌中的第六位,Mohnarin 2010年度报告:嗜麦芽窄食单胞菌对临床常用药物耐药严重,耐药率(%),Mohnarin 2010年度报告 (In
25、g Press),n=1270,n=1357,n=1793,n=1564,n=1279,n=1079,n=1310,n=3111,n=3321,n=925,ICU分离嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药耐药严重,2010年Mohnarin 全年耐药监测ICU来源的嗜麦芽寡养单胞菌共745株，常见的抗菌药物中对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率低至5.7%,Mohnarin 2010年度报告:ICU细菌耐药性监测(Ing Press),耐药率(%),n=250,n=347,n=331,n=295,n=663,n=650,抗杆菌抗球菌抗真菌=适当治疗吗？,适用于所有患者吗？,神洲行,我看行?,问题,全球通! 我 能
26、 ？,106,起始充分“大万能”大伏康+万古+泰能,需要参考:病情严重程度特定病原体的危险因素当地的药敏资料,广谱抗生素治疗无效的处理,碳青霉烯类不能覆盖的细菌真菌、嗜麦芽假单胞菌属,什么是MRSA，MRSE，MSSA?,MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSE：Methicillin resistant Staphylococcus Epidermidis耐甲氧西林表皮葡萄球菌MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌,*资
27、料来源：实用抗菌药物学，第二版，1998,G+菌以金黄色葡萄球菌和肠球菌属为主,G+菌中金黄色葡萄球菌和肠球菌属的检出率分别为36.1%和30.6%,汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,院内感染致病菌构成(全国9城市13家三甲医院),葡萄球菌已成为院内感染首要致病菌！,李家泰：中国细菌耐药监测研究，中华医学杂志，2001年1月,附B,金黄色葡萄球菌对抗菌药物的敏感率,与MSSA相比，MRSA对大多数药物的敏感率明显下降,敏感率(%),舒巴坦,汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,肠球菌对抗菌药物的敏感率,抗菌药物对粪肠球菌和屎肠球菌
28、的敏感率存在差异,敏感率(%),汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.,稳可信：获得众多权威指南一致推荐,万古霉素是全球众多权威指南一致推荐的MRSA/MRSE感染一线用药,抗生素应用策略与医疗风险,先决定再谈话与先谈话再决定医学的有限性与风险共担摒弃生命与可能纠纷间的犹豫,充分发挥集体的智慧,碰到危重疑难病人，掌握以下步骤，有百利无一害：第一氧气(保持气道通畅)第二盐水(纠正休克)第三想上级！(汇报+会诊),耐药时代应对感染的真正挑战在哪里？,临床医生应珍惜“每一粒粮食”，即珍惜每一种现在还能用的抗菌药。循规蹈矩和过度医疗都会使我们败得更快和更惨。中国医生比任何时候都需要和谐的空间，安全和尊重，是让医生有勇气去创新突破,作为医生可以说会遇到千奇百怪的病情，千奇百怪的患者提高诊治水平、严格遵守诊疗常规和良好的服务态度是自我保护的最佳途径,。,保护医生，就是保护百姓；爱医生，爱人民，爱国家，爱民族，本应是一部环环相扣、仁智交融、声韵相依的交响乐章。,抗菌药物应用的最高境界是不用抗菌药物，达到人类和微生物的共生。 但是这可能只是我们的梦想！,欢迎来到美丽的山城,
