1、肺癌的靶向治疗,分子靶向治疗是21世纪肺癌治疗最具希望 的治疗策略,与传统的细胞毒药物不同,分子 靶向治疗可以特异性地作用于肿瘤细胞的某些 特定位点,高度选择性的杀死肿瘤细胞而不杀 伤或仅很少损伤正常细胞。靶向治疗药物最大 的特点是安全性和耐受性极好，毒副作用轻微，临床应用具有非常大的优势。,在肿瘤发生过程中常有多个控制细胞生长和分化的信号通路的基因突变，使细胞无限制的生长,如:我们熟悉的表皮生长因子受体（EGFR）在相当一部分的人类肿瘤细胞存在高表达，且其所介导的信号转导与肿瘤的发生发展及预后密切相关。肿瘤生长的另一个重要环节是新生血管的生成。肿瘤会刺激血管内皮在肿瘤组织中增殖，为其生长提供
2、所必需的营养。选择关键突变基因或新生血管生成过程中重要步骤作为靶点来治疗肿瘤，这就是现在的肿瘤治疗新方法-靶向治疗。,靶向治疗的常见种类,小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）；抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab (Avastin)；,国内的肺癌靶
3、向治疗主要应用的三类药物：酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和多靶点药物,酪氨酸激酶抑制剂,人类表皮生长因子受体家族由四个受体成员构成:HER1(亦称c2erbB1,EGFR)、HER2(亦称c2erbB2,neu)、HER3(c2erbB3)及HER4(c2erbB4)。表皮生长因子受体(EGFR，cerbB1)是ErbB家族成员之一。,人NSCLC中 EGFR的阳性率为60% -86%。其 中鳞状细胞癌阳性率为 86%，腺癌为 65%，大细胞癌为 60%。而小细胞肺癌罕见EGFR表达。,在非小细胞肺癌中，很多病人都存在着表皮生长因子受体(EGFR)高表达，并且肿瘤的生长依赖着EGFR信号传导
4、通路。酪氨酸激酶抑制剂：易瑞沙（吉非替尼）和特罗凯（厄洛替尼），能抑制表皮生长因子受体EGFR胞内区酪氨酸激酶的磷酸化，阻断EGFR信号通路，从而达到控制肿瘤的目的。,研究表明，在我国非小细胞肺癌患者中，有特定的人群，包括女性、腺癌、不吸烟的患者，对易瑞沙和特罗凯治疗的有效率高。而且耐受性较好，副反应小，大部分是可以耐受的皮疹和腹泻。吉非替尼对NSCLC脑转移有一定治疗价值。吉非替尼治疗最常见的不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重的是间质性肺炎（ILD），其发生率为3%-5%，ILD很危险，一旦发生应立即停药并给予相应的治疗。,什么情况下选择吉非替尼和厄洛替尼治疗呢？,（1）目前国内肺癌治疗的标
5、准二、三线治疗方案：目前认为，在初次化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，可以选择二线化疗方案进行化疗，传统的化疗药有效率与易瑞沙和特罗凯相似。但对PS评分（一般状况较差）尤其和并一些并发疾病的患者，不能耐受化疗的病人就要选择易瑞沙和特罗凯，对病人的生活质量及生存期会更获益。（2）EGFR抑制剂在一线治疗治疗中的策略:美国NCCN非小细胞肺癌治疗指南中明示：在一线治疗中对EGFR基因突变或扩增检测阳性的病人易瑞沙和特罗凯可以联合或不联合化疗。还有研究显示一线治疗病人生存获益比二、三线更具有优势，所以目前一些医院的研究者尝试一线的多中心合作，力图寻找使病人的生存最大化的给药方式。（3）另外的策略为病人
6、争取更多的治疗时机临床上我们经常遇到体质较差年纪较大的晚期非小细胞肺癌的患者不能耐受化疗，我们采用副作用小的易瑞沙和特罗凯治疗，为病人争取时间，希望有机会得到下一次治疗的机会。临床经验证明很多病重的肺癌患者经过治疗后症状改善明显，肿瘤得到控制，从死亡线上被拉了回来，生存期得到了延长，又有机会参加二线化疗及三线化疗，有的很晚期肺癌患者生存期能到一年，两年，甚至三年。,4）对酪氨酸激酶抑制剂敏感与不敏感人群的预测基因的检测（EGFR突变、EGFR基因的拷贝数、K-RAS突变）研究人员发现不吸烟与吸烟的肺癌病人可能携带两种遗传突变中的一种。一类是有关表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，主要发生在腺
7、癌、不吸烟，而且女性患者携带这种突变的可能性比男性高。这些突变能够增加病人对易瑞沙和特罗凯治疗的高度敏感性。这也说明了为什么亚裔人群对易瑞沙和特罗凯对治疗的有效性高于白种人的主要原因之一是亚裔人种的EGFR突变率高于白种人。10-15的肺癌中发现了EGFR信号通路中的一种基因KRAS的突变，但是在有EGFR突变的患者中没有发现这种基因的突变，多见于男性、白种人和吸烟的病人。所以对吸烟与不吸烟人群的癌症形成途径可能不同。但所有的情况都不是100%的，曾有一例男性、吸烟的肺鳞腺癌患者，经检测存在EGFR基因突变，经过厄罗替尼治疗有效。另外由于作用机制与剂量的不完全相同，在临床应用过程中发现：厄罗替
8、尼对男性、吸烟的EGFR突变的人群仍具有较高的有效率。,分子生物学检测EGFR基因突变或扩增的患者，对易瑞沙和特罗凯的治疗更有效，能达到7080%。另外的有用的检测指标是K-Ras基因突变，与EGFR突变不存在于同一个体中。如果存在K-Ras突变，则不要应用吉非替尼或厄洛替尼，这样的治疗是无效的，而且有可能降低病人的生存时间。,血管生成抑制剂的选择,当肿瘤生长至12mm大小后，其继续长大必须依赖于新生血管的生成，而血管生成是一个多步骤的复杂过程，并由多种血管生成因子和血管生成抑制因子共同调控所决定的。那么VEGF在肿瘤的血管生成上起着关键的作用。以血管表皮生长因子作为治疗靶点，提供了恶性肿瘤治
9、疗又一个新策略。,血管生成抑制剂的选择,1、恩度（rh-Endostatin）-重组人血管内皮抑制素2、贝伐单抗（Avastin）,恩度,我国自行开发的重组人血管内皮抑制素（恩度，YH-16）的作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供应，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。在对IIIb期或IV期的非小细胞肺癌患者上市前的研究显示具有一线治疗与化疗合用与对照组相比具有较高的有效率与生存期，目前成为中国版的NCCN指南中作为一线化疗的标准治疗方案。但还需更多的研究探索正确的给药方式、给药方法及给药时机。根据以往的治疗参加IIIII期临床试验与IV临
10、床试验的经验来看，总体副作用小，但对有严重心脏病病史或顽固性高血压的患者要慎用，在治疗期间，应定期进行心电图检查。,贝伐单抗,这是2004年获FDA批准，世界上首次上市的血管内皮生长因子抑制剂。在肿瘤新生血管发生中，血管内皮生长因子(VEGF)起到了关键的作用。随着科学的发展，科学家们找到了药物，直接作用于肿瘤发生中关键的突变基因或血管内皮生长因子这样的血管生成关键因子，将它们作为“靶点”，进行治疗。药物直接作用于“靶点”，能抑制产生突变的基因，切断整个信号通路，或者抑制肿瘤新生血管，切断其营养供应,”饿死肿瘤”，使肿瘤的生长所需要的营养得不到供应，达到治疗目的。,贝伐单抗,主要的适用人群：无
11、咯血、无正在进行中的抗凝治疗具有出血倾向、无中枢神经系统转移的晚期非鳞癌患者，除鳞癌及咯血患者外，均可应用。对没有愈合的伤口的病人需等伤口愈合后再做治疗。对有胃溃疡、高血压、肾功能不全的病人应慎用并监测相关的情况。每23周应监测其血压。,目前针对肺癌EGFR突变的靶向治疗效果很好，但对于很多尚未发现驱动基因突变或虽有基因突变却没有相应治疗药物的患者，疗效仍亟需改善。,多靶点药物,范德他尼（Zactima,ZD6474）：是一种多靶点药物，同时作用于三个靶点：EGFRVEGFRET。,临床前和临床研究表明范德他尼（ZD6474）对甲状腺癌和非小细胞肺癌有较好疗效,日本的一项研究显示具有较好的临床效果，有效率高达44%，令人振奋，且不良反应较少.主要适用人群为接受过化疗的二线或三线治疗的晚期非小细胞肺癌患者，吉非替尼和厄罗替尼治耐药。副作用：以皮疹为主，副作用小。在中国还没有上市。,
