1、药品生产企业的GMP管理,北京市药品监督管理局刘燕鲁2013.3.27.长春,有关法律法规:中国人民共和国药品管理法中国人民共和国药品管理法实施条例药品生产质量管理规范(2010年修订) 药品生产监督管理办法药品注册管理办法,医疗器械监督管理条例医疗器械注册管理办法医疗器械生产质量管理规范(试行) 体外诊断试剂注册管理办法(试行) 体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定(试行) ,药品用于: 预防:各种疫苗 诊断:体内及体外诊断试剂(用于血源筛查 采用放射性核素标记 ) 治疗:注射剂,片剂,胶囊剂,口服液等,药品生产企业需要取得: 药品生产许可证 药品GMP证书 均注明生产范围和认证范围:大容量
2、注射剂. 片剂.口服液.等 药品批准文号H:化学药品 Z:中药 S:生物制品 J:进口药品,医疗器械 :是指单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体表及体内的作用不是用药理学、免疫学或者代谢的手段获得，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作用；,国家对医疗器械实行分类管理。第一类是指，通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械。第二类是指，对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械。第三类是指，植入人体；用于支持、维持生命；对人体具有潜在危险，对其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械。,第一类 例如:纱布.棉签.缝合线等 第二类 例如:胃管.
3、导尿管等 第三类 例如:心脏瓣膜.人工关节等,体外诊断试剂分类管理: 根据产品风险程度的高低，体外诊断试剂依次分为第三类、第二类、第一类产品,第三类产品：1与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；2与血型、组织配型相关的试剂；3与人类基因检测相关的试剂；4与遗传性疾病相关的试剂；5与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂诊断试剂; 等 如吗啡检测试剂.HIV.HCV检测试剂等,第二类产品：除已明确为第三类、第一类的产品，其他为第二类产品，主要包括：1用于蛋白质检测的试剂；2用于糖类检测的试剂；3用于激素检测的试剂；4.用于酶类检测的试剂；5用于酯类检测的试剂；等 如便潜血检
4、测试剂.排卵检测试剂等,第一类产品：1微生物培养基（不用于微生物鉴别和药敏试验）；2样本处理用产品，如溶血剂、稀释液、染色液等。,医疗器械生产企业需要取得: 医疗器械生产许可证 医疗器械注册证书 均注明生产范围和生产品种,药品生产质量管理规范(2010年修订) 2011年3月实施 历经92版,98版. 2004年6月30日全部通过98版 GMP认证,现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期，并依据产品风险程度，按类别分阶段达到新版药品GMP要求,现有企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前通过药品生产质量管理规范（2010年修订）检查认证。,其他类别药品的生产应
5、在2015年12月31日前通过药品生产质量管理规范（2010年修订）检查认证。 未在规定期限内通过药品生产质量管理规范（2010年修订）认证的企业（车间），不得继续生产药品。,10版是在98版的基础上尽量完善软件要求细化参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP注重科学性，强调指导性，概念定义清晰，结构严谨。,增加了内容和条款14章，313条，3.2万字。调整了无菌制剂洁净度的要求增加了对设施、设备的要求强调了对人员和质量保证体系的要求细化了对软件的要求 等,2010年(修订)GMP附录,1、无菌药品 2、原料药 3、生物制品 4、血液制品 5、中药制剂 6、中药饮片 7、医用氧气 8、放射性药品,
6、加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。,全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等必须具有的资质和应履行的职责。,细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。,.进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，增加了供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制新制度和措施，
7、对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。,提高了无菌制剂生产环境标准，增加了生产环境在线监测要求，提高无菌药品的质量保证水平。,GMP认证检查采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行判定。检查结果分为“符合”和“不符合”。,第一章 总则,增加了药品质量体系的概念，强调药品质量应从药品研发、技术转移、药品制造以及到临床使用全过程的管理理念，并阐述了药品生产质量管理规范是药品质量体系一个重要的一个环节的指导思想；,增加了企业执行药品生产质量管理规范的“诚信”要求，并作为执行本规范的基础。,第二章 质量管理,均是新增内容药品质量管理的
8、质量目标；药品质量管理职责；药品质量管理资源；质量保证与质量管理体系的关系；质量保证、药品生产管理规范、质量控制的关系与各自控制的范围；质量风险管理的原则、评价原则与实施要求。,第三章 机构与人员,为了确保产品的质量，制药企业必须有数量足够、训练有素的工作人员承担药品生产的全部工作；从事制药生产与质量管理的人员应具有相应权限和职责，明确管理的责任；有书面的程序文件加以说明；所有人员都应该具备相应的资质和能力，经过相应的培训，能对药品质量符合性进行控制。,药品生产管理职能部分的设置与职责明确；关键管理人员的资质与职责；人员培训管理；人员卫生管理。,第四章 厂房与设施,厂区的选择、设计厂房与设施的
9、维护管理；必要的通风、照明、温度、湿度和通风设施的设计、安装和运行与维护；厂房与设施必要的防虫等卫生装置的设置；生产区、仓储区与质量控制区等不同区域的基本功能。,增加厂房与设施的总的设计原则最大限度污染、交叉污染、混淆和差错的发生根据不同区域需求规定基本要求生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估,关键的洁净设施的设计原则的变化洁净等级的变化，采用ISO 14644标准没有具体的洁净区域温湿度数值的要求不同洁净等级直接的压差为10Pa非无菌药品药品暴露操作区净化级别参照“D”级设置。洁净区主要监测悬浮粒子和微生物,A 级 动态 :微生物 1; 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓶瓶、敞口
10、西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。,B 级 动态:微生物5-10 指无菌配制和灌装等高风险操作A 级区所处的背景区域。,C 级和D 级 C级 动态:微生物50-100 D级 动态:微生物100:200 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。,第五章 设备,设备是药品生产的重要资源之一，需要根据药品生产不同产品剂型的要求和规模，选择和使用合理的生产设备，配备必要的清洗、消毒、灭菌等功能，降低污染和交叉污染的发生，并保证药品生产的质量、成本和生产效率的管理需要。,建立完善的设备管理系统保证设备的选型，通过完整的验证流程保证设备的性能满足预
11、期要求，在使用中通过必要的校准、清洁和维护手段，保证设备的有效运行.,设计和安装维护和维修使用和清洁校准(检定证书.校验证书)制药用水(饮用水.纯化水.注射用水),对设备管理所涉及的设计、安装、使 用、维护与维修、清洁等环节的控制要点有具体规定。建立文件化的设备管理系统。,依照ISO12001有关计量管理的基本原则，对计量校验进行管理.根据制药用水系统的特殊性，从水系统的设计、安装、运行、监测等环节，明确管理要求。,第六章 物料与产品,药品生产的过程是通过生产起始物料的输入、按照规定的生产工艺进行加工、输出符合法定质量标准的药品。企业必须建立规范的物料管理系统，使物料流向清晰，并具有可追溯性。
12、,企业应制订物料管理的相关流程，物料管理应做到规范购入、合理储存、控制放行、有效追溯，现场状态应始终保持整齐规范、区位明确、标识清楚、卡物相符，以保证物料的输入到输出的整个过程，应严格防止差错、混淆、污染的发生。,原辅料包装材料中间产品和待包装产品成品特殊管理的物料和产品其它,根据制药物料管理实际现状，增加了物料标示内容的具体要求。根据物料的管理流程，细化物料接收、取样、称量、发放等关键物料控制环节的管理要求。,第七章 确认与验证,确认与验证是GMP的重要组成部分。企业应建立和维护验证主计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。,企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技
13、术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、检验方法、计算机化系统进行确认与验证实施。,按照验证生命周期的划分，规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段。,第八章 文件管理,建立完善文件管理系统，保证文件的权威性、系统性建立有效文件的管理流程，维护文件的有效性文件编制要保证文件内容的适宜性、一致性设计相关配套的记录文件，保证文件的执行“有据可查”,质量标准处方与工艺规程批生记录与 批包装记录电子记录文件控制要求记录管理要求,第九章 生产管理,药品生产是产品的实现过程，为药品设计的安全、有效和质量可控，必须严格执行药品注册批
14、准的要求和质量标准。为确保药品质量的持续稳定，并最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。,生产管理的原则防止生产过程中的污染和交叉污染生产操作包装操作,第十章 质量控制与质量保证,企业应配备适当的设施、必要的检验仪器和设备，还要有足够并经培训合格的人员来完成所有质量控制的相关活动。所有质量控制的相关活动都应按照经批准的操作规程进行并有手工或仪器的记录。,物料、中间产品、待包装产品和成品都必须按照质量标准进行检查和检验。产品需经质量受权人批准、符合注册批准或规定的要求和质量标准的成品方可放行。建立持续的稳定性考察系统，对产品进行持续的质量监测。,企业需建立现代的质量保证体系，以
15、完整的文件形式明确规定质量保证系统的组成及运行，强调预防为主，涵盖供应商管理、验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节，,运用产品质量回顾分析、自检、风险管理等手段评估质量保证系统的有效性和适用性。并通过纠正措施和预防措施（CAPA）等方法不断的进行持续改进管理，提高质量体系的有效性以及法规符合性。,质量控制实验室管理物料和产品放行持续稳定性考察变更控制,偏差处理纠正措施与预防措施供应商的评估与批准产品质量回顾分析投诉与不良反应报告,根据实验室管理规范，对实验室管理机构、检验人员资质、文件等都有具体要求，并细化了实验室控制主要关键环节的具体规范，如取样、检验、检验结果超标调查、留样、试
16、剂、试液、培养基和检定菌的管理、标准品与对照品的管理等相关技术要求。,根据质量受权人制度的实施，细化了物料与产品放行的控制要求。强化了稳定性考察，及持续稳定性考察。详细阐述了质量保证体系的要素，如变更控制、偏差处理、纠正与预防措施、产品质量回顾分析、供应商批准与审计、投诉等内容。,第十一章 委托生产与委托检验,委托生产的范围和所有活动，均应符合GMP和相关药品安全监管和注册的要求；规范委托生产、委托检验的管理，从技术管理角度提出委托生产、委托检验的基本控制原则；规范委托生产、委托检验的双方责任、技术事项。,委托方的职责受托方的条件与职责委托合同控制,第十二章 产品发运与召回,企业建立必要的药品发运和召回系统，以便必要时能够迅速、有效召回任何一批有安全隐患的产品。建立具有可追溯性的产品发运记录系统，保证发运药品的可溯源性。,第十三章 自检,GMP自检是指制药企业内部对药品生产实施GMP的检查，是企业执行GMP中一项重要内容。建立自我改进、预防为主的管理机制，促使各职能部门更有效地执行GMP，保证企业的生产质量管理体系能够持续地保持有效性，并不断改进和完善.,自检的文件化要求自检计划自检记录自检报告自检的纠正措施与预防措施控制要求,谢谢,
