1、基因变异与疾病Gene mutations and Diseases,一、基因结构变异与疾病,二、基因表达异常与疾病,三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤,四、外源基因的入侵与疾病,五、线粒体DNA突变与疾病的关系,六、动态突变相关的疾病,内容,基因（gene） 从遗传学角度看，基因代表一个遗传的基本功能单位；从分子生物学角度讲，基因指一段特定的DNA序列或一段特定的RNA序列。,基因变异致病类型,内源基因的变异: 基因结构异常 基因表达异常,外源基因的入侵,以基因组学为基础，从疾病和健康的角度考虑，人类的疾病直接或间接与基因有关，如所有的遗传病，都是由于基因结构异常或基因表达异常所引起的；有些疾病则
2、是环境因素与遗传因素综合作用的结果，如吸烟引起肺癌。,基因病-由于基因异常所导致的疾病,1单基因病 在一个基因位点上存在缺陷.如镰刀红细胞贫血。2多基因病：涉及一个以上的基因以及基因与环境因素的相互作用。如肿瘤、心血管病、代谢性疾病、神经和精神类疾病、免疫性疾病等。3获得性基因病：这类疾病由病原微生物感染引起，不符合孟德尔遗传规律。但可发生病原微生物基因组与人类基因组的相互作用，这类疾病多数涉及人类基因组结构及表达功能的改变。如爱滋病、鼻咽癌等。,基因异常所致疾病大致分为以下三类：,（一）DNA的变异类型,一、基因结构变异与疾病,根据突变的分子改变特点分为：,错配 (mismatch)：即点突
3、变缺失 (deletion)插入 (insertion)重排 (rearrangement),镰形红细胞贫血病人Hb (HbS) 亚基,正常成人Hb (HbA)亚基,点突变（镰形红细胞贫血）,缺失引起框移突变：,框移突变是指三联体密码的阅读方式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。,1、错义突变 （missense mutation） 氨基酸的密码子改变，氨基酸也改变。例如人血红蛋白链的基因中第6位氨基酸的密码子由GAA变为GUA。 2、无义突变（nonsense mutation） 编码氨基酸的密码子变成一个终止密码子。如UAU变为UAA 3、同义突变（samesense mutation
4、） 突变不影响编码的蛋白质的氨基酸序列，如CUU变为CUC,根据遗传信息的改变特点分为：,4、移码突变（frameshift mutation） 突变引起三联体密码阅读框发生改变，产生一种异常的多肽链5、致死突变（lethal mutation） 蛋白质无活性。突变导致表型的变化，而且该基因是必需基因，6、动态突变（dynamic mutation） 又称三核苷酸重复序列多态性突变。,7、突变对mRNA剪接的影响 （1）使原有的剪接位点消失； （2）产生新的剪接位点。 无论是哪一种形式，都可以导致mRNA的错误剪接，产生异常的mRNA。最终产生异常的表达产物。 8、突变使蛋白质肽链中的片断缺失
5、 （1）无义突变和DNA片断的缺失都可以导致肽链中的片断缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。 （2）移码突变不仅使翻译后的肽链氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链大片断缺失（出现多个终止密码）。,单核苷酸多态性（SNPs）指基因组序列中单核苷酸（A，T，C，G）改变时发生的DNA序列的多态性变化。基因组内特定核苷酸位置上碱基的替换,其频率不小于1% 。大多数为转换，而颠换较少，转换与颠换之比大约21。人类基因组的30亿个碱基中，大约每300到500个碱基就有一个SNPs发生。 SNPs与个体对疾病易感性和药物敏感性存在着密切的关系。这是由于基因多态性，尤其是SNPs是所造成的。,（二）单核
6、苷酸多态性和疾病的关系,二、基因表达异常与疾病,1癌基因表达异常与疾病的关系癌基因的激活导致癌基因产物增多而致癌。2抑癌基因的表达异常与疾病的关系抑癌基因的失活、缺失导致抑癌基因的产物表达下降或缺失，则失去其抑制细胞生长的作用，可能使癌基因充分发挥作用而致癌。,基因表达异常：过量表达、表达量不足或缺乏,3人类白细胞抗原（HLA）基因的表达异常与疾病 HLA-类抗原表达缺失或密度降低可引起肿瘤。 HLA-类抗原的表达异常可引起某些器官特异性自身免疫病（Graves病、型糖尿病等 ）。某些免疫性疾病、传染性疾病或内分泌疾病患者的抗原提呈细胞（APC）表面HLA-抗原表达可发生改变，如AIDS患者的
7、单核细胞表面HLA-抗原表达减少。4酶基因的表达异常可致代谢紊乱性疾病,细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。,三、原癌基因、抑癌基因与肿瘤,1癌基因的定义,(一)癌基因的激活与肿瘤的发生,肿瘤发生涉及两类基因：直接与细胞生长、分化有关的基因，包括：原癌基因、抑癌基因基因稳定有关的基因,病毒癌基因(virus oncogene,v-onc) 由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因。它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。 分为RNA病毒癌基因和DNA病毒癌基因,病毒癌基因,*逆转录病毒基因组结构,病毒癌基因起源
8、于宿主细胞,细胞癌基因,细胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc) 存在于生物正常细胞基因组中的癌基因，或称原癌基因 (proto-oncogenes , pro-onc) 。,细胞癌基因的特点: 广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守，属于看家基因； 作用通过其产物蛋白质来体现，调控细胞生长和分化，对细胞无害； 理化因素下，被激活后，形成致癌性的细胞转化基因，使正常细胞转化为肿瘤细胞。,细胞癌基因的分类及其产物:,根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为：细胞外的生长因子： sis等跨膜的生长因子受体：erb B等胞内信号传递体：raf、mos、ras等核内转录因子
9、：myc、fos等,癌基因不表达表达受控制不受控制不致癌致癌 称癌基因激活（恶性激活） 机理如下：,2 癌基因的激活与肿瘤发生,（一）获得启动子与增强子（二）点突变（三）基因易位（四）原癌基因扩增,出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物,癌基因活化的机制,癌基因被激活的结果：,抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncogene )： 抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。,1、抑癌基因的基本概念,（二）抑癌基因与肿瘤的发生,2、常见的抑癌基因,（1）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）,3、抑癌基因的作用机制,Rb基因是第一个发现
10、并被彻底研究的抑癌基因。首先发现它与儿童视网膜母细胞瘤的发生相关。故称为视网膜母细胞瘤易感基因。 Rb基因位于人13号染色体q14，含有27个外显子，产物为P105蛋白，定位于核内。Rb蛋白与细胞周期调控紧密相关，其功能受磷酸化调节。非磷酸化形式是活性型，能促进细胞分化，抑制细胞增殖。非磷酸化Rb蛋白主要存在于G0、G1期，磷酸化的Rb蛋白出现在S、G2、M期。,Rb基因的抑癌机制,Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E-2F）有关。E-2F是一类激活转录作用的活性蛋白，在G0、G1期，非磷酸化型的Rb蛋白与E-2F结合成复合物，使E-2F处于非活化状态，不能与DNA结合，抑制了细胞的增殖；在
11、S期，Rb蛋白被磷酸化而与E-2F解离，结合状态的E-2F变成游离状态，细胞立即进入增殖阶段。但Rb基因发生缺失或突变，丧失结合、抑制E-2F的能力，于是细胞增殖活跃，导致肿瘤发生。,（2）P53蛋白基因卫士,p53肿瘤抑制基因是目前研究最多的抑癌基因，大约50%60%的恶性肿瘤与p53基因突变有关 。P53基因被Science杂志评为1993年的明星分子。,P53基因定位于17P13，是一种细胞核内磷酸化蛋白；是与人类肿瘤相关性最高的基因；在体内以4聚体形式存在；半衰期很短，为2030分钟，故细胞中含量很低；野生型P53是一种抑癌基因；突变型P53是一种癌基因。,P53的抑癌机制,作为转录因
12、子结合DNA，活化P21基因转录，使细胞止于G1期；抑制解链酶活性；与复制因子A相互作用参与DNA的复制与修复；启动细胞凋亡。 当P53发生突变后，不单失去野生型P53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因的功能。,AT(毛细血管扩散失调症),（三）DNA修复基因异常与癌症的发生,DNA修复能力的降低导致DNA对损伤高度敏感，肿瘤发病率大大提高,XP(着色性干皮病),总之，肿瘤的本质是细胞生长失控的结果。其根本原因在于肿瘤相关或特异性基因的异常，即先天性或获得性的与生长调控有关的基因结构与功能异常所致。其他因素：环境、逃避免疫系统识别和清除等。,四、外源基因的入侵与疾病,DNA肿
13、瘤病毒: 绝大多数含癌基因；与宿主基因组整合，使细胞表型变化，无限制生长，形成肿瘤。RNA肿瘤病毒： 转化型逆转录病毒：含有癌基因，与细胞癌基因高度同源；产物主要参与细胞分裂信号传递和细胞周期调控。 非转化型逆转录病毒：不含有癌基因，通过前病毒插入突变致瘤。,微生物的种类：真菌、放线菌、细菌、螺旋体、立克次体、衣原体、支原体、病毒。病毒占致病病原体的75%。,病毒与疾病举例,五、线粒体DNA突变与疾病的关系,线粒体DNA ：双链环状，已知37个基因，遗传信息通过卵细胞传递。线粒体DNA突变引起的遗传病，可累及脑、心脏、骨骼肌、肾脏和内分泌腺等多种器官和组织；并且线粒体DNA的突变可随时间而积累，导致衰老及老年退化性疾病的发生，如Alzheimer病或帕金森病。,六、动态突变相关的疾病,静态突变：,单个碱基的转换或颠换而引起的点突变，保持相对稳定的突变频率。,动态突变：,脱氧核糖核苷酸串联重复序列的拷贝数的增加所导致的，随着世代的传递而呈现递加效应。如脆性X综合征、肌强直性营养不良、Huntington舞蹈病等。脆性X综合征的FMR-1基因5不翻译区有一个不稳定的（CGG）n重复序列，正常人拷贝数为660，病人可高达60200。,思考题,1、DNA突变后遗传信息的改变有何特点？2、细胞癌基因有何特点？癌基因活化的机制有哪些？,
