1、第28章作用于血液系统的药物,一旦这种平衡遭破坏就会出现血栓性或出血性疾病。,生理情况机体内血液凝固、抗凝血物质的作用和纤维蛋白溶解过程，经常保持在动态平衡状态，从而保证循环血液不断流动，实现血液的各项功能。,第一节 抗凝血药,凝血及抗凝血药作用点,一、肝素 (Heparin)注射用抗凝血药,硫酸化的糖胺聚糖的混合物，带大量的负电荷（抗凝作用基础，呈强酸性。平均分子量为12 kD（5kD-40kD）。,特效解毒剂：鱼精蛋白（碱性，强正电荷）。,体内、体外均有抗凝作用。,1、给药途径：静脉给药(胃肠道给药不吸收)2、血浆蛋白结合率：803、代谢：肝脏，经肝素酶分解4、t1/2：个体差异大，因剂量
2、而异5、排泄：肾,【体内过程】,增强抗凝血酶(AT)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用（1000倍）。AT：主要灭活IIa和Xa，也灭活 a、XIa,、XIIa等,产生以下作用： 1、抑制凝血酶原激活物的形成 2、抑制凝血酶，阻碍纤维蛋白的形成 3、抑制凝血酶，阻止血小板凝集与黏附,【药理作用】,凝血及抗凝血药作用点,【药理作用】,抗凝作用外，肝素还具有：, 使血管内皮释放脂蛋白酯酶和三酰甘油酶，水解血中乳糜微粒和VLDL，发挥降血脂作用。 抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用。 抑制血管平滑肌增生,抗凝作用强大生物利用度低,限制了上述作用的临床应用,【临床应用】,1、血栓栓塞性疾病2、弥
3、散性血管内凝血（DIC）3体外抗凝 心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝,1、自发性出血 轻度：停药即可 重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白(强碱性、正电荷)2、血小板减少症(与免疫反应有关)3、其他 骨质疏松、脱发、可逆性秃头、早产及死胎（孕妇）；过敏反应（皮疹、发热、哮喘等）,【不良反应】,低分子量肝素（Low molacular weight heparin, LMWH）,分子量： 6.5 kD来源：普通肝素分离或降解后分离得到机制： LMWH分子链较短，不能与AT和凝血酶同时结合形成复合物，选择性抗凝血因子Xa活性特点（与普通肝素相比）：1、出血危险减少：选择性抗凝血因子Xa活
4、性2、促进组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放，有助于血栓溶解3、不易引起血小板减少：对PF4的抑制作用减少4、消除慢，皮下注射每日一次5、使骨骼Ca2+丢失轻于肝素,肝素,低分子量肝素,抗凝机制,作用于a、a、a、a、a,选择性作用于a,抗凝特点,抗血栓作用强，但易致出血静注抗凝维持时间短,抗血栓作用强，不易致出血静注抗凝维持时间长,常用制剂有依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）及洛莫肝素（lomoparin）等；用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环
5、等。,水蛭素（hirudin）重组水蛭素（lepirudin）,机制：不依赖于抗凝血酶，直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。,含有4-羟基香豆素基本结构的物质，体外无抗凝作用，口服吸收后参与体内代谢发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。,香豆素类（维生素K拮抗药）,双香豆素（dicoumarol）华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）,【体内过程】 华法林口服吸收迅速，血浆蛋白结合率99%，分布全身，可通过胎盘屏障，经肝代谢，半衰期4050h. 【药理作用】
6、 抗凝机制：与VitK结构相似，对抗VitK作用，在肝脏抑制维生素K由环氧型向氢醌型转化。从而在肝内抑制凝血因子（凝血酶原）、的合成。,PL Ca2+,血液凝固,口服易吸收，故有口服抗凝药称；仅体内有抗凝作用；双香豆素类药物抑制肝脏环氧还原酶，阻止Vit K的环氧型转变为氢醌型，打断了Vit K的再利用，影响凝血因子的活化，产生抗凝血作用。对已经具有活性的凝血因子无作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方显效显效慢；停药后凝血因子的恢复正常水平需时间 作用持续时间长。,【作用特点】,【临床应用】 本类药物临床主要用于防治血栓栓塞性疾病，如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。对需快速抗凝者应先选
7、用肝素，再应用香豆素类进行长期抗凝。 【不良反应】 应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。 特殊对抗剂：VitK。,【药物相互作用】,加强：1、食物中VitK或应用广谱抗生素 2、阿司匹林等抑制血小板3、竞争与血浆蛋白相结合：水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等4、抑制肝药酶：水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等。 减弱： 1、诱导肝药酶：巴比妥类、苯妥英钠 2、口服避孕药：其促凝作用会本类药效,枸盐酸钠：体外抗凝血药,【作用机理】,其机制为枸橼酸离子络合血中的钙离子，降低了血中的钙离子浓度而起到抗凝血作用仅用于体
8、外血液保存，一般每100ml全血中加入10ml 2.5%输血用枸橼酸钠注射剂临床上如输血超过1000ml，可引起低血钙，导致手足抽搐，甚至引发心功能不全，应静脉注射钙剂给以对抗,病例,张，男性，年龄64岁，曾患有颈椎关节强硬、高血压和心肌梗塞等疾病，并长期服用抗凝血药（华法令）治疗。近日因左手腕部和手指麻木、疼痛就诊，诊断为腱鞘炎，医生给予保泰松（布他酮）治疗，10余日后，病人出现第7颈椎段平面以下不完全四肢瘫痪，脊椎穿刺为血性脑脊液，诊断为椎管内出血导致不完全四肢瘫痪。问题：病人出现椎管内出血，并导致不完全四肢瘫痪的原因是什么？抗凝血药物单独应用或联合应用时应该注意哪些问题？,内源性凝血系统
9、,外源性凝血系统,Ka,Pre-K,HMWK,a,HMWK,HMWK,Ca2+,a,a,a,Ca2+ 血小板磷脂,a-a复合物,a,a,Ca2+ 磷脂,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,Ca2+,a,交联纤维蛋白凝块（难溶）,Ca2+,a,、PL,Ca2+,组织损伤,a,凝血过程及抗凝血药作用靶点,a,Ca2+,肝素作用靶点,香豆素类作用靶点,枸盐酸钠作用靶点,第二节 纤维蛋白溶解药,链激酶（Streptokinase，SK）,激活纤溶酶原激活因子 激活纤溶酶原 降解已形成的不溶性纤维蛋白血栓溶解。,【作用及机制】,【应用】治疗血栓栓塞性疾病。,出血性疾病，新近创伤，消化道溃疡，正在愈合的伤口，严
10、重高血压者禁用。,【禁忌症】,不良反应为出血，注射局部血肿。严重出血可注射对羧基苄胺对抗。有抗原性，可见皮疹、药物热等过敏反应。,【不良反应】,类似于链激酶。对新鲜血栓效果好。不同点： 没有抗原性，不引起链激酶样的过敏反应； 可直接激活纤溶酶原。,尿激酶 (urokinase,UK),【作用及机制】,选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，对循环血液中纤溶酶原作用较弱。出血并发症少见。,组织型纤溶酶原激活物（human tissue-type plasminogen activator，t-pA）,【作用机制】,阿尼普酶（anistreplase）,链激酶经改良后的第二代溶栓药。溶栓作用强，维持时
11、间长。很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病,葡激酶（Staphylokinase,SAK）,分子量小（1.5kD）通过形成纤溶酶原-葡激酶复合物，进而激活血栓部位纤溶酶原，溶解纤维蛋白对富含血小板的血栓具有较强的溶解作用。极少发生出血和过敏反应。,第三节 抗血小板药,膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物（PGG2、PGH2）,TXA2,PGI2,血小板聚集（需纤维蛋白原, Ca2+ , GPIIb/a 参与）,磷脂酶 PLA2,环加氧酶（COX）,PGI2合成酶,TXA2合成酶,生理致聚剂：ADP、5-HTHis、胶原、凝血酶,血小
12、板代谢示意图,抑制,激活,（血小板）,（血管内皮）,cAMP Ca2+,cAMP Ca2+,血管受损,促凝血作用,血小板粘附、活化,暴露胶原,血管性血友病因子,血小板聚集,血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体活化,TXA2,凝血酶,ADP,抗血小板药作用机制,COX,小剂量(50 -100 mg/日): 抑制血小板的COXTXA2 抑制血小板聚集，防止血栓形成。注意：大剂量(300 mg/日) 或长期应用 抑制血管内皮细胞中COX PGI2 生成 促进血小板聚集 。,作用：,1、环氧酶（COX）抑制剂 阿司匹林 (Aspirin),用于防治血小板功能亢进引起的血栓栓塞性疾病。,2、TXA2合酶
13、抑制药和TXA2受体阻断药 利多格雷（ridogrel）,强大的TXA2合酶抑制药，可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物（PGG2、PGH2）蓄积，从而促进PGI2生成；兼具中度的TXA2受体拮抗作用。不良反应较轻。,作用：,3、增加血小板内cAMP的药物,双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁）,磷酸二酯酶(PDEs)抑制剂，增加细胞内cAMP含量。激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性，使cAMP 增多。增强PGI2活性，促进血管内皮细胞PGI2的生成等发挥抗血小板作用。,主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成。单用作用弱，与阿司匹林合用效果好。不良反应有胃
14、肠道刺激，由于血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。,【临床应用】,抑制ADP介导血小板活化，抑制血小板颗粒分泌。 抑制ADP诱导的血小板膜GPb/a受体复合物与纤维酶原结合位点的暴露，因而抑制血小板聚集。拮抗ATP对腺苷酸环化酶的抑制作用等发挥抗血小板作用。主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效优于阿司匹林。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。,4、阻碍ADP介导的血小板活化的药物 噻氯匹定（ticlopidine） 氯吡格雷(clopidogrel),5、血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药 阿昔单抗(abcxixmab),GPb/a受体阻断药阻碍血小板同
15、上述配体联结，从而抑制血小板聚集。试用于急性心肌梗死、溶栓治 疗、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死等。,血小板膜表面的糖蛋白b/a受体（GPb/a受体）的配体有纤溶酶原、血管性血友病因子和内皮诱导因子。血小板之间借助这些配体联结，形成聚集。,第四节 促凝血药,维生素K（vitamin K）,【药理作用】,维生素K是-羧化酶的辅酶，在肝脏中，参与凝血因子、的活化过程，使凝血因子前体蛋白分子第10个谷氨酸残基的发生-羧化作用，使这些因子具有活性，与Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。,PL Ca2+,血液凝固,【临床应用】,用于VitK缺乏所致出血：梗阻性黄疸、
16、胆瘘、慢性腹泻、早产儿、新生儿出血等患者香豆素类、水杨酸类药物过量而引起的出血者，可用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺乏症。VitK1、VitK3肌注能解痉、止痛，可用于胆绞痛。,结构与赖氨酸类似，能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血。 主要用于纤溶亢进所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。,纤维蛋白溶解抑制药,氨甲苯酸、氨甲环酸,贫血是指循环血液中红细胞数和血红蛋白量低于正常值的一种病理现象。,第五节 抗贫血药,1、缺铁性贫血2、巨幼红细胞性贫血：主
17、要由于缺乏维生素B12或叶酸所致3、再生障碍性贫血：由于骨髓造血功能障碍所致。,缺铁性贫血可用铁剂，巨幼红细胞性贫血可用叶酸和维生素B12治疗，再障是骨髓造血功能抑制所致，治疗比较困难。,铁制剂,铁是合成HB的重要原料，体内的铁约95%用于合成HB。也是肌红蛋白、细胞色素系统、过氧化物酶等不可缺少的成分。 铁缺乏，引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血。,硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、右旋糖酐铁,吸收形式与部位：口服铁剂以无机Fe2+形式在十二指肠及空肠上段吸收。（食物中的铁均为Fe3+ ）转运：吸收直接进入骨髓供造血使用，或以铁蛋白形式储存。消除：从肠粘膜细胞脱落，经胆汁、尿液、汗液排出。,【体内过程
18、】,铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质。吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原卟啉结合，形成血红素，后者与珠蛋白结合，形成血红蛋白。,【药理作用】,【临床应用】,治疗缺铁性贫血，疗效较佳。P.O铁剂一周，血液中的红细胞即可上升，10-14天达高峰，2-3W后HB明显上升。达正常值需1-3个月。为使体内铁贮恢复正常，待HB正常后尚需减半量继续服用2-3m。对慢性病理性失血，必须病因同治。,【制剂类型及选用】,1、硫酸亚铁：吸收率高，适用于一般人的轻、中度缺铁性贫血。2、枸檬酸铁胺糖浆：吸收率低（Fe3+）但刺激小，可制成糖浆，用于不能吞服片剂的小儿。3、右旋糖酐铁
19、：针剂，适用重症患者或口服不能耐受者。,【不良反应】,胃肠道反应多见，饭后服可减轻； 引起便秘，铁与肠腔中硫化氢结合，硫化氢对肠壁的刺激减少而致便秘； 肌注可致局部刺激疼痛； 过量可致铁中毒。,小儿服用1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。 急救措施为以磷酸盐或碳酸盐洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。,【中毒急救】,叶酸类,药理作用,体内转化为四氢叶酸后，与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位。 1、嘌呤核苷酸合成；2、从dUMP合成dTMP；3、氨基酸互变。叶酸缺乏巨幼贫,治疗各种原因引起的巨幼红细胞性贫血，尤其
20、对营养性巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿期巨幼红细胞性贫血疗效好。对叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤（MTX）等所致的贫血应补充亚叶酸钙而不用叶酸治疗;恶性贫血需同时加用维生素B12纠正神经症状。,【临床应用】,为含钴复合物，富含于动物的肝、肾、心脏以及蛋、乳类食品。药用的维生素B12为氰钴胺和羟钴胺。维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合，才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。人体维生素B12必须从外界摄取，为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。,维生素B12,维生素B12从5-甲基四氢叶酸获得甲基，促进四氢叶酸的循环利用。
21、因此维生素B12缺乏会导致叶酸的缺乏。维生素B12缺乏时，甲基丙二酰辅酶A积聚，合成异常脂肪酸，而影响正常神经鞘磷脂合成，出现神经损害症状。故有神经症状的巨幼红细胞性贫血必须用维生素B12治疗。,【药理作用】,主要治疗恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。 也可作为神经系统疾病、肝脏疾病的辅助治疗。,【临床用途】,1、红细胞生成素2、粒细胞集落刺激因子3、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子,第六节 造血细胞生长因子,由肾脏近曲小管管周细胞产生的糖蛋白激素； 可基因工程合成。 能刺激红系干细胞生成和成熟，使网织细胞从骨髓中释放入血。,1、红细胞生成素（erythropoietin, EPO）,【药理作用】,重组
22、红细胞生成素,【应用】,EPO对多种原因引起的贫血有效，其最佳适应证是慢性肾衰竭所致的贫血对骨髓造血功能低下，肿瘤化疗，艾滋病药物治疗引起的贫血也有效。不良反应少。,【药理作用】血管内皮细胞、单核和成纤维细胞合成的糖蛋白。能促进粒细胞成熟；刺激成熟粒细胞从骨髓释出；增强粒细胞趋化及吞噬功能，对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。用于自体骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏症。可缩短中性粒细胞缺乏时间，降低感染的发病率，对先天性中性粒细胞缺乏症也有效。,2、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor, G-CSF）,重组人G-CSF（非格司亭，fil
23、grastim）,3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte- macrophage colony-stimulatingfactor,GM-CSF），,在T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞均有合成。可刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种细胞的集落形成和增生。,【药理作用】,重组人GM-CSF（沙格司亭，sargramostim）,主要用于骨髓移植、肿瘤化疗、某些脊髓造血不良、再生障碍性贫血及艾滋病有关的中性粒细胞缺乏症。,【临床应用】,有发疹、发热、骨及肌肉疼痛、皮下注射部位红斑。首次静脉滴注时可出现潮红、低血压、呼吸急促、呕吐等症状，应以吸氧及输液处理
24、。,【不良反应】,第七节 血容量扩充药,中分子量右旋糖酐：dextran70低分子量右旋糖酐：dextran40小分子量右旋糖酐：dextran10,高分子化合物，维持血浆胶体渗透压、体内消除慢、无抗原性。临床用于治疗休克、输液。,右旋糖酐：高分子葡萄糖聚合物，目前最佳的血浆代用品之一,右旋糖酐,扩充血容量：分子量大，不易渗出血管，提高血浆胶体渗透压，维持血压。作用强度与维持时间依分子量降低而降低。抗凝作用：低、小分子量右旋糖酐抑制血小板粘附和聚集，降低血粘度，改善微循环。渗透性利尿作用：低、小分子量右旋糖酐易从肾脏排出，产生强大渗透性利尿作用,【药理作用】,低血容量性休克：包括急性失血、创伤和烧伤性休克。改善微循环：低分子和小分子右旋糖酐作用较佳，防止休克后期DIC、心肌梗死心绞痛、脑血栓形成。防治脑水肿,【临床应用】,过敏反应 发热、胸闷、呼吸困难、过敏性休克出血,【不良反应】,
