1、第三章 新药临床研究,中华人民共和国药品管理法2001年规定药品的含义:是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。,药品（pharmaceutical product) 是加工成剂型，成为特殊商品的药物。,在我国，新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。,新药研究包括临床前研究 必须执行药物非临床试验质量管理规范 临床试验（包括生物等效性实验） 必须执行药物临床试验质量管理规范 ,临床试验,是指任何在人体（患者或健康受试者）
2、进行药品的系统性研究，以证实或揭示药品的作用、药物不良反应或其吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET），目的在于确定药品的疗效和安全性。,第1节 药物临床试验质量管理规范,药物临床试验质量管理规范 (good clinical practice，GCP)我国的GCP是临床试验全过程（包括方案设计、组织实施、监察、稽查、记录、分析总结和报告）的标准规定。,药物临床试验质量管理规范的概念和发展,20世纪初，青霉素、天花疫苗及很多药物曾拯救了无数人的生命！但仍有惨痛的教训：1938年磺胺醑剂事件20世纪60年代反应停事件,赫尔辛基宣言：1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的
3、权威性、纲领性的国际医德规范。,1968年 WHO制定了药物临床评价原则1975年 WHO提出并制定了人用药物评价指导原则1993年颁布了适用于各国的WTO药物临床试验质量规范指导原则1991年由美国FDA、美国制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本厚生省和日本制药工业协会这六个成员的“人用药物注册技术国际协调会议（ICH）”在比利时的布鲁塞尔召开第一次大会，以后每两年1次，共同商讨制定GCP国际统一标准。,1998年颁布了药物临床试验质量管理规范1999年颁布了新药审批办法2005年颁布了药品注册管理办法,GCP要求所有以人为对象的研究必须符合赫尔辛基宣言原则，即公正、尊重人格、力
4、求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按规范执行。,美国承认曾实施性病人体实验 至少致死83人,2011-08-31 源自: 新华网 美国总统奥巴马贝拉克任命的一个调查委员会29日说，美国政府研究人员上世纪40年代在明知违反伦理道德的情况下，对危地马拉在押人员和精神病患者实施性病人体实验，至少致死83人。为了研究测试青霉素能否用于性病防治，接近5500人接受诊断测试，超过1300人经性行为或人为“接种”方式接触淋病、梅毒等性病病毒。生物伦理问题研究委员会成员史蒂芬豪泽说，1946年至1948年间，1300名危地马拉人面临性病感染风险，但
5、文件档案显示，仅不足700人接受某种程度治疗。委员会负责人、宾夕法尼亚大学校长埃米古特曼说，国家卫生研究院的这项人体实验研究是“医疗史上可耻一页”，调查将还受害者以公道，确保类似事件不再发生。生物伦理问题研究委员会认为，国家卫生研究院研究人员故意让实验对象感染性病，操作实验时无视医疗伦理道德，明知故犯。研究人员把已经感染性病的妓女带入危地马拉监狱，令在押人员接触病毒。另外，他们还故意弄破一些在押人员或精神病患者的生殖器官、胳膊和脸上肌肤，再让受伤肌肤接触性病病毒。当实验对象感染梅毒等性病后，研究人员对他们施以青霉素并观察效果。这些实验对象并不知道，他们已经沦为“小白鼠”。梅毒等疾病如果不及时接
6、受治疗，可能导致患者身体器官严重损伤、瘫痪、失明甚至死亡。,2011-08-31 源自: 新华网 当年从事这一研究的美国医生约翰卡特勒在一份文件中指出，他为一名精神病女患者接种梅毒后，女子濒临死亡，但出于研究考虑，他继续为女子接种性病病毒，后者最终感染重病身亡。委员会负责人古特曼29日说：“这不是发生在危地马拉的一起意外事件。在参与其中的一些人看来，我们不能在自己的国家这样做。”她说，大量证据显示，研究人员企图掩盖事实，他们的所作所为缺少对人权的基本尊重，更谈不上符合医疗研究道德。黑暗历史美国韦尔斯利学院医学史学家苏珊里维尔比2009年梳理已故医生卡特勒资料时，发现这段危地马拉监狱内的惊人历史
7、。事件曝光后引发舆论广泛关注，总统贝拉克奥巴马2010年10月致电危地马拉总统阿尔瓦罗科洛姆，表达歉意；国务卿希拉里克林顿直言，政府为医学工作者当年行径“感到愤慨”。里维尔比说，参与实验的美国研究人员认为，他们的出发点是应对威胁美国人、尤其是美国士兵的一大疾病，战胜性病是他们的关注重心所在。危地马拉秘密人体实验事件唤起的还有有关美国人的另一段可怕记忆，即“塔斯基吉梅毒实验”。自1932年起，美国公共卫生部门以免费治疗梅毒为名，把亚拉巴马州数百名非洲裔男子当作实验对象，秘密研究梅毒对人体的危害，而当事人实际上未得到任何治疗。公共卫生部门对实验对象隐瞒真相长达40年，使大批受害人及其亲属付出了健康
8、乃至生命的代价。这一研究项目直到1972年经媒体曝光才终止。（陈立希）,药物临床试验质量管理规范的内容,临床试验前的准备与必要条件受试者的权益保障试验方案研究者的职责申办者的职责监察员的职责记录与报告数据管理与统计分析试验用药品的管理质量保证多中心试验,临床试验前的准备与必要条件,科学和伦理要求:在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。试验药物的要求：临床试验药物由申办者准备和提供。临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应
9、各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其他地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。药物的制备，应当符合药品生产质量管理规范。设施与条件的要求：应满足安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、监察、稽查和标准操作规程及试验中的职责分工等达成书面协议。,研究者（investigator）,研究者是实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益负责者。P44 研究者的条件 研究者的工作职责（试验前、中、后）,申办者（sponsor）,申办者是发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、
10、财务和监察负责的公司、机构或组织。P45 申办者的工作职责（试验前、中、后）,监察员（monitor）,监察员是由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监察和报告试验的进行情况和核实数据。监察的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。P46监察员的工作职责,多中心试验的计划和组织实施,试验方案由各中心的主要研究者与申办者共同讨论认定，伦理委员会批准后执行；在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议；各中心同期进行临床试验；各中心临床试验样本大小及中心间的分配应符合统计分析的要求；保证在不同中心以相同
11、程序管理试验用药品，包括分发和储藏；根据同一试验方案培训参加该试验的研究者；建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，实验室检查也可由中心实验室进行；数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序；保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括违背方案时终止其参加试验。,新药的临床试验分为I、期临床试验, I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，确定剂量，也包括为期临床试验研究设计
12、和给药剂量方案的确定提供依据。可采用多种形式，包括随机双盲对照临床试验。,第2节 新药临床试验的分期和主要内容,期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般为具有足够样本量的随机双盲对照试验，扩大的临床试验。 期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系及改进给药剂量。,一、I期临床试验,I期临床试验(phase I clinical tria1)的内容为人体耐受性试验与人体药代动力学
13、研究。 其目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药期临床试验提供安全有效的合理试验方案。,I期临床试验是新药人体试验的起始阶段。I期临床试验研究计划的制定新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要医学责任，因此，I期临床试验前必须事先制定项目研究计划。受试者签署知情同意书I期临床试验前，每名志愿受试者对所参加的试验在知道详情的前提下应签署书面知情同意书，各种药物的知情同意书中应把该药的具体情况包括药效和不良反应等列出。,(一)耐受性试验(tolerance test) 耐受性试验包括单次给药剂量递增耐受性试验和多次给药耐受
14、性试验。一般在健康志愿者中进行，受试例数一般为20-30例 。I期临床试验可以是开放、自身对照，也可为了提高观察的有效性，采用随机和盲法。,1.单次给药剂量递增耐受性试验(1)受试者的选择：健康成年志愿者，以自愿为原则，男女数量均等。女性排除怀孕、月经期。试验前签署知情同意书。,期耐受性试验受试者选择,入选标准：健康志愿者（必要时为轻型患者）年龄在 1850岁，男女各半（男科和妇科用药除外）体重在标准体重的10%范围心、肝、肾、血液等检查指标均在正常范围知情同意，志愿受试,期耐受性试验受试者选择,排除标准：妊娠期、哺乳期妇女（月经期视具体药物情况而定）有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀
15、疑或确有酒精、药物滥用病史具有较低入组可能性情况（如体弱等）过敏体质(两种以上药物、食物、花粉)患有可使依从性降低的疾病研究者认为依从性差的志愿者,(2)起始剂量确定：起始剂量：目前采用的是改良的Blach Well法：两种动物急性毒性试验LD50的1/600，或两种动物长期毒性中出现毒性剂量的1/60，按体重或体表面积换算成人用初始剂量。 (3)最高剂量确定：一般选择动物急性毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化量的1/10，或动物长期毒性试验最大耐受剂量的1/5-1/2，按体重或体表面积换算成人体最大剂量。,(4)剂量递增方法：对健康志愿者常用修改的Fibonacci方法，初试剂量为n
16、，其后递增的剂量分别为2n,3.3n,5n,7n,此后则依次递增前一剂量的1/3。患者的剂量递增同上，无其他治疗办法的患者可接受更快的剂量递增。 (5)最大耐受剂量：在起始剂量到最大剂量范围内，分若干剂量组，一般为5-8个。各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组6-8人，在达到最大剂量仍无不良反应即可终止试验，并以此为最大耐受剂量。反之，如在剂量递增的过程中出现某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应中止试验，并以此前的剂量为最大耐受剂量。不得在同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。,(6)耐受性实验的观察指标：依各类药物的药理特征而定。一般包括重要生命体征如心率、心律、血压、体温、心电图等
17、，以及肝、肾功能，血、尿常规，还包括各类药所需的特殊检查项目。对自觉症状描述应客观，切勿诱导与暗示，客观指标应在相同条件下复查，有异常发现应重复检查，以便确认。,2.多次给药耐受性试验,一般预做2个剂量组，根据单次给药耐受性试验的结果，确定最大耐受剂量，下降1个剂量进行多次给药耐受性试验。如在试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验；如在试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量，即用最大耐受剂量，进行一组试验。用药时间一般为5-10天，观察指标同单次给药耐受性研究，各项指标观察时间有所调整。,多次给药试验设计,预做1-2个剂量组，12-16人，每组6-8人，男女各半按单次给药耐受
18、性试验未出现不良反应的次大耐受量进行如试验中出现明显的不良反应，则下降一个剂量进行另一组试验如试验中未见明显的不良反应，则上升一个剂量进行一组试验每天单次，体积过大可多次用药用药时间：健康志愿者5-10天；如为轻型患者受试，可按预期疗程用药,（二）新药临床药代动力学（PK，pharmacokinetics）研究 1.药动学研究生物样品分析方法的建立和确证 2.健康志愿者药动学研究 3.目标适应症患者的药动学研究 患者的疾病状态可能会改变药物的药代动力学特性，如心力衰竭患者由于循环淤血影响药物的吸收、分布及消除，内分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低会明显影响药物的分布和消除，其它如消化系统疾病、呼吸系
19、统疾病均可影响药物的药代动力学特征。 4.特殊人群的药动学研究：肝功、肾功损害、老年、儿科人群。,药动学研究生物样品分析方法的建立和确证,（1）常用分析方法：色谱法免疫学方法微生物学方法,气相色谱法（GC）高效液相色谱法(HPLC)色谱-质谱联用法(LC-MS)可用于大多数药物的检测。,放射免疫分析法酶免疫分析法荧光免疫分析法多用于蛋白质多肽类物质检测。,多用于抗生素药物的测定。,应建立灵敏度高、专属性强、误差小、重现性好的检测方法。,药动学研究生物样品分析方法的建立和确证,（2）方法学确证：建立可靠的和可重复的定量分析方法是临床药动学研究的关键之一。特异性:是指在样品中存在干扰成分的情况下，
20、分析方法能够准确、专一地测定分析物的能力。,药动学研究生物样品分析方法的建立和确证,（2）方法学确证：标准曲线和定量范围 标准曲线反映了所测定物质浓度与仪器响应值之间的关系，一般用回归分析法所得的回归方程来评价。测定不同生物样品应建立各自的标准曲线，必须至少用6个浓度建立标准曲线，对于非线性相关可能需要更多浓度点。 定量范围:要能覆盖全部待测的生物样品浓度范围。,药动学研究生物样品分析方法的建立和确证,（2）方法学确证：定量下限（LLOQ）：是标准曲线上的最低浓度点，又称灵敏度，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度（应能满足测定3-5个半衰期时样品中的药物浓度，或Cmax1/10
21、1/20时的药物浓度）。,药动学研究生物样品分析方法的建立和确证,（2）方法学确证：精密度与准确度：要求选择三个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低量限（LOQ）附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，一般RSD应小于15%，在LOQ附近RSD应小于20%。准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应85%115%范围内，在LOQ附近应在80%120%范围内。,药动学研究生物样品分析方法的建立和确证,（2）方法学确证：样品稳定性：对含药
22、生物样品在冰冻条件下不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放时间。,药动学研究生物样品分析方法的建立和确证,（2）方法学确证：提取回收率：从生物样本基质中回收得到分析物质的响应值除以标准品产生的响应值即为分析物的提取回收率。考察高中低3个浓度的提取回收率，其结果应精密并具有可重现性。,药动学研究生物样品分析方法的建立和确证,（2）方法学确证：微生物学和免疫学方法确证微生物学和免疫学分析的标准曲线本质上是非线性的，所以应尽可能采用比化学分析更多的浓度点来建立标准曲线。结果的准确度是关键因素，如果重复测定能够改善准确度，则应在方法确证和未知样品测定中采取同样的步骤。,药动学研究生物样品分析
23、方法的建立和确证,（2）方法学确证：方法学质量控制质量控制应在生物样品分析方法确证完成之后开始测试未知样品。每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。每批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。质控样品测定结果的偏差一般应小于20%。,二、期临床试验,(一)期临床试验的主要目的 在有对照组的条件下详细考察新药的疗效、适应症和不良反应。确定试验药品是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应证，找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每月给药次数等，对本品有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法。 一般采用双盲随机对照试验，病例数应达
24、到100例数。,二、期临床试验,(一)期临床试验试验设计必须由有经验的临床医生和临床药理研究人员共同拟定周密细致的治疗试验计划，包括：病例选择标准、对照组的设置、各项检验指标、剂量与疗程、给药方法、疗效标准和统计处理方法等。,(二)期临床试验前的准备工作 1选择临床试验负责单位与主要研究者。 2必须获得药政管理当局批准临床试验的批准文件。 3制定临床试验方案。 4备齐试验药品，对照药品，病例观察表，随机表，以及试验所需的有关试剂等。临床试验品需标明批号、有效期，并提供该批号样品经药检权威部门检验合格书。 5试验方案需获本单位伦理委员会批准。,6按试验方案规定的适应证选择受试者，试验前向受试者介
25、绍本项试验并获得受试者书面或口头知情同意书。 7熟悉试验药与对照药的性能、药理作用与毒副作用，复习有关研究资料。 8复习药政部门对本类新药临床试验的要求及有关规定。 9检查临床试验中有关有效性与安全性各项指标的检测方法及判断标准是否符合审评要求。 10对整个临床试验的质量控制制定相应措施并制订临床试验标准操作规程(standard operating procedure，SOP)及准备受试者各项检查、观察与治疗流程表。,(三)多中心临床试验的质量控制要点 1负责单位的条件 2参加单位的条件 3参加新药临床试验的主要医师应经过临床药理专业培训 4负责单位与参加单位均应对临床试验制定相应的质量控制
26、措施 5主办单位在确保新药临床试验质量中的职责与作用,(四)临床试验设计的原则 期临床试验设计符合“四性原则”，即： 代表性(representativeness)， 重复性(replication)， 随机性(randomization) 和合理性(rationality)。,代表性是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则。重复性是指试验结果准确可靠，经得起重复验证。随机性是试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性是指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。,(五)期临床试验设计 1对照试验 新药临床试验必须设对照组。对照试验(controlled c
27、linical trial)是指比较二组病人的治疗结果。一组用试验药品，即研究中新药(investigational new drug，IND)，另一组用已知有效药物，或称为标准药物(standard drug)作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂(placebo)作为阴性对照，两组病人条件相似。,(1)无效假设与二类误差: 统计学处理的方法是先假设A与B两药的药效之间并无差别，所有的差别都可能是非药物因素所造成的机遇，可称之为概率(probability)，这就是统计学上的无效假设(null hypothesis)。临床试验中把可能存在的假阳性误差称为I类误差，用值表示。临床试验中的类误差即
28、为假阴性误差，用值表示。,(2)无对照试验与历史性对照的问题: 无对照试验的问题是无法排除药物以外因素在临床治疗效果中所起的作用。由于试验是开放的，亦无法排除医生与病人的主观偏因。因此，无对照开放试验的临床有效率往往比随机对照双盲试验偏高。,(3)常用的对照试验设计：包括平行对照试验与交叉对照试验。,2随机化设计 对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(randomization)。随机分组的目的是使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受试验者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。,3盲法试验 在随机对照试验中，普遍采用盲法试验(blind trial technique)，目的为排除试验者
29、与受试者主观偏因对试验结果的影响。凡是医生与病人同时接受盲法的随机对照临床试验称为双盲法(double blind technique)试验，如果医生不“盲”，只是病人“盲”，称为单盲法(single blind technique)试验。,4安慰剂 安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。并非所有的随机对照试验都必须用安慰剂对照，很多情况下都选用标准药物作阳性对照。但有些作用微弱的药物为了准确评价其有效性应设立安慰剂对照。,5病例选择与淘汰标准 临床试验前，应规定病例选择标准 (inclusion criteria)与淘汰标准（exclusion cri
30、teria)在试验过程中不得任意取舍病例。,6药效评定标准 我国临床疗效评价(assessment of response)一般采用四级评定标准：痊愈(cure)或临床缓解(clinical relief)、显效(excellence)、进步或好转(improvement)、失败或无效(failure)。以痊愈+显效或临床缓解+显效计算有效率()。,7病人的依从性 临床试验中，病人的依从性最重要的一点是按规定服药。实践证明，受试者虽然同意参加试验，要真正做到“依从”并不容易。,8临床试验的病例数估计 (1)根据统计学要求估计病例数 (2)按专业要求估计病例数 (3)按照新药审批要求完成病例数,
31、9不良反应评价 临床试验中不良反应包括临床反应与化验异常两部分。不良反应常分为A、B两型，也有分为A、B、C三型的。A型反应是由药物过强的药理作用或由于与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价的主要是A型反应。B型反应又称为特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理部门报告。C型反应常以疾病形式出现，在新药试验中不易被察觉，常通过流行病学研究发现。,七级标准判定反应与药物之间的关系：有关很可能有关可能有关不大可能有关可能无关无关无法评价。,五级标准判定反应与药物之间的关系：,有关很可能有关可能有关可能无关无关。,10原始记录与临床资料的统计处理 临床试
32、验的原始记录包括病历、观察表、临床化验及各种功能检查结果，以及各种特殊检测结果如血药浓度测定结果等(包括数据处理的原始记录)。事先应对临床试验的原始记录和数据处理规定具体要求，并应争取做到电脑储存与分析来自临床和实验室的资料。 临床研究资料有计数资料与计量资料两类。,-InterMune公司2004年5月9日宣称，治疗肺纤维化的药物吡非尼酮的II期临床结果显示，药物对于特发性肺纤维化（IPF）患者的疗效要优于泼尼松。,这项临床试验的研究结果与以前所报道的在美国进行的开放标签及在日本进行的临床试验数据一致。 随机双盲，多中心的II期临床试验入组了53名中重度IPF患者（n=46）或次级肺纤维化患
33、者（n=7）。病人每日分三次口服40mg/kg的吡非尼酮或是0.33mg/kg的泼尼松。在几个疗效终点指标中，吡非尼酮对于IPF患者均显示出比泼尼松更好的治疗效果。尽管由于本次研究属于探索性的，并没有一个预先定义的主要疗效终点指标。 比较基线状态至治疗12个月后，最小氧饱和度（6分钟步行测验中，对病人维持血中氧浓度能力的一个测试指标）的变化可以看见。吡非尼酮组的结果要显著优于泼尼松组（p=0.014）。 在12个月时，与基线状态比较，其他几种疗效结果也显示出吡非尼酮治疗组要优于泼尼松组。 吡非尼酮是一种口服具有活性的小分子药物。它能够抑制胶原的合成，减少多种细胞因子的产生，抑制成纤维细胞的繁殖
34、及其响应细胞因子的兴奋作用。这种已被证明对多发性纤维化症状有活性的吡非尼酮目前正处于治疗肺、肾脏、肝脏及心脏纤维化疾病的II期临床试验中。,三、期临床试验,期临床试验(phase clinical trial)是扩大的临床试验，目的是为了进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，为药物注册申请获得批准提供充分的依据，为完成药品的使用说明书提供所需要的信息。我国现行新药审批办法规定，在完成100对病例的期临床试验的基础，进一步完成300例以上的期临床试验；期临床试验的设计原则及要求一般应与期临床试验一致，但并非必须用盲法。,主要入选标准： * 年龄为40岁或以上 *
35、在过去5年内根据HRCT标准或根据最新AST/ERS指南被诊断为患有IPF * FVC/预计值大于50%且Dlco/预计值在3079%之间 主要排除标准： * 气道阻塞 (支气管扩张剂给药前的FEV1/FVC 0.7)。 * 需长期使用免疫抑制或细胞毒性药物治疗，或需要大剂量全身激素治疗且无法停用。您可以进一步联系我们以了解禁忌及容许使用药物范畴。 * 有出血或血栓形成风险 * 在过去6个月内发生心肌梗死 * 肝功能检查结果正常上限的1.5倍 临床研究参加医院 北京：北京协和医院、 中国医科大学附属第一医院、 北京大学人民医院、 首都医科大学附属北京友谊医院 上海：上海市肺科医院、 复旦大学附
36、属中山医院、 复旦大学附属华东医院、 上海交通大学医学院附属瑞金医院 重庆：第三军医大学新桥医院 成都：四川大学华西医院 沈阳：沈阳军区总医院 长沙：中南大学湘雅医院 南昌：南昌大学附属第一医院 西安：西京医院 银川：宁夏医科大学总医院,2012.6.5 经国家食品药品监督管理局和相关伦理委员会批准，目前正在一些医院进行“为期 12 个月、双盲、随机化、安慰剂对照试验旨在特发性肺纤维化（IPF）患者中评价 BIBF 1120 150 mg每日两次口服给药对最大肺活量下降的影响（方案编号： BI1199.32/34）” 的 3期国际多中心研究。本研究将在全球 10-15 个国家约100 个中心进
37、行，拟在中国区每个研究组各招募 40 例受试者。,拜耳新药多吉美(Nexavar)肺癌试验受挫2012-05-23 来源：丁香园 作者：jiaoyunlong,此番拜耳公司对多吉美寄予厚望以期开辟新的肺癌领域但是再次宣告失败。拜耳公司以及与其合作者Onyx制药公司说，此药在治疗对于其他治疗无效的三期肺癌患者的研究中未能提高总体生存率。这项700名患者进行的人群试验和此前的发现如出一辙，在先前的一项研究中多吉美作为一线药物与两种化疗药物联合进行了试验。这些结果与辉瑞公司的舒尼替尼（一种口服的抗血管内皮细胞生长因子药物）联合罗氏公司塔西法进行的研究结论相似，后者同样未能提高总体生存率但提高了无进展
38、期生存率。先前拜耳公司已经因为多吉美对肺癌的适应症而为其销售投放了大概7亿5000万欧元。此药已经在批准的肾癌和肝癌应用中收入了7亿2500万欧元（约合9亿2500万美元）。Baird分析师Christopher Raymond说，此前被寄予最高期望的试验却收获了最微不足道的结果，它仍然保持在Onyx的中性评级。拜耳卫生保健部门负责人Dimitris Voliotis 对此评论说：“尽管我们对未能达成首要目标感到遗憾，但是我们相信这些研究结果能增进我们对肺癌的科学认识。”,四、期临床试验,期临床试验(phaseclinical trial)：，即上市后开放试验，又称上市后监察（postmark
39、eting surveillance）。不要求设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等都可参考期临床试验的设计要求。 期临床试验可包括以下内容： (1)扩大临床试验 (2)特殊对象的临床试验 (3)补充临床试验 (4)不良反应考察 病例数按规定，要求大于2000例。,上海55名患者注射罗氏产品阿瓦斯汀后“失明”,新华网上海2011年9月9日，上海市第一人民医院55名患者在接受眼科注射治疗后引起不良反应，目前正在积极进行治疗。对患者进行眼内注射阿瓦斯汀药物后，有55例患者出现眼部红肿、视力
40、模糊等局部反应症状。所有患者目前均已收治入院，专家初步诊断为“眼内炎”。据了解，Avastin是第一个被美国FDA批准的、通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药，是现行几种抗血管生成制剂之一，可抑制血管内皮生长因子(VEGF)的生成。近年研究表明，该药在治疗眼部新生血管性以及渗出性病变中疗效显著。患者讲述 ：50多岁的王阿姨患有高度近视，之前因右眼黄斑变性问诊就医，9月8日下午1时左右，她在上海市一医院门诊接受第三次眼内注射治疗。8日傍晚，王阿姨发现右眼红肿疼痛，不久后就接到院方电话要求回访。到医院后，王阿姨发现眼睛出现红肿疼痛的并非她一人。王阿姨自称，其右眼目前视力模糊，仅可辨光。当晚，王阿姨被
41、安排入院，住院费用全免。下午4点后，医院派4位主任医生赶到病房，和病人沟通后，要求病人在手术单上签字，马上给严重失明的患者开刀。程女士转述医生的话说，“做手术的恢复效果肯定比不做好”，因此，大多数患者马上在手术单上签字。,据业内人士称：阿瓦斯汀无论在国内还是国外都没有申请治疗黄斑变性的适应症，理论上来说是不能用于治疗黄斑变性的眼疾患者的，但是在国外超适应症使用已经很长时间，没有出现很多问题。这个事情一方面药物不按说明书使用，肯定有问题，本身剂量使用也比较大，存在安全隐患，另外，医院的操作可能也有一定的问题。另外，这个药目前还没有在国内正式上市，还买不到，使用的这批药物来源可疑。阿瓦斯汀在国内申
42、请的第一个适应症是肠癌，由于剂量大，每一瓶要分成很多份，这个过程可能有风险。另外，一般治疗老年黄斑变性是眼底注射，这个药物是静脉滴注，很多医生反对使用。“这种药很贵，一支要上万元，一般只在一些特大型的医院用。”阿瓦斯汀是一种新生血管抑制剂，2004年，美国开始将其应用于治疗药品标示以外的老年性黄斑点退化。有严重副作用 美FDA欲取消许可：阿瓦斯汀是瑞士罗氏公司的癌症治疗畅销药物，其2009年的销售额达59亿美元。但根据此前报道，今年7月份，美国食品和药物管理局外部专家委员会以12票赞成、1票反对的投票结果，要求美药管局取消用阿瓦斯汀治疗乳腺癌的许可。这个委员会在评估相关研究报告后认为，罗氏公司
43、生产的癌症治疗药物阿瓦斯汀，不能延长乳腺癌患者的寿命，最多只能延缓肿瘤生长3个月，其副作用却非常明显，患者会出现高血压、疲劳、白细胞数量异常等副作用。在批准用于治疗乳腺癌之前，这种药物还被美国药管局批准用于治疗肺癌、结肠癌和直肠癌，并在欧洲获准用于治疗乳腺癌。,各期的目的和特点-期,药物初次引入人类通常在少于100名的健康受试者（有时为患者）进行通常设计用于了解PK药理作用剂量增加不良反应早期的有效性证据研究的主要焦点：受试者的安全性（即：动物中进行的临床前试验支持人类的用药剂量和持续时间吗？）获取足够的数据，以便具备足够的证据设计大型的期临床试验,各期的目的和特点-期,临床试验设计用于确定：
44、初步疗效短期暴露的药物不良反应期一般分为两个阶段a：可能有效的剂量范围（每项研究75-100名），剂量/疗效，剂量/不良反应 b：为较大型的试验（每项研究100-400名患者），用于确定最有效的剂量范围，以便确定确切的期研究的剂量,各期的目的和特点-期,确证阶段，通常几百到几千名受试者适当的疗效和安全性终点合适的剂量良好的对照使用最终上市的剂型和规格为制定说明书提供依据,各期的目的和特点-期,广泛使用，受试者选择条件更宽松进一步观察ADR进一步观察疗效特殊人群使用的风险与效益给药剂量是否合适,生物利用度（bioavailability,BA）是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速
45、度。生物等效性（bioequivalence,BE）是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药动学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。,三、人体生物利用度和生物等效性试验,四、临床试验一般操作规程试验的一般流程-试验开始前,申办方必须获得SFDA的临床批件在原来申报临床批件时的研究者手册基础上，重新修订，把国内外相关研究以及前期的临床研究添加至研究者手册中，并更换版本号 挑选主要研究机构、主要研究者和统计机构（人员），起草试验方案,试验的一般流程-试验开始前,挑选合作
46、研究机构和各中心主要研究者，召开方案讨论会，起草的方案需得到申办方的认可。参与的各方需要方案上签字表示同意该版本方案。根据起草的试验方案制订知情同意书、CRF、原始病历、各种记录表格等 起草的方案向伦理委员会申报审查,试验的一般流程-试验开始前,申办方与各研究机构签署临床试验委托合同 申办方召集研究各方培训试验方案，该程序也在方案讨论时进行，待方案确定后再在各中心进行方案培训 申办方按批准的试验方案准备试验药物和各种材料、文件、试验用品等 统计人员产生随机表，设盲（如需要）,试验的一般流程-试验开始前,申办方制定数据管理方案 申办方培训监查队伍，并进行人员分工 申办方向各研究中心提交试验药物和
47、各种材料、文件、试验用品等，试验药物必须按标准检验合格 各研究中心确定合格的研究成员和人员分工，培训试验方案,试验的一般流程-试验开始前,各研究中心根据试验要求准备各种试验硬件条件，包括必要的医疗设备、急救药品、试验药物储存设施等 申办方将试验方案等材料向国家食品药品监督管理局、注册申请单位和临床试验机构所在地的省食品药品监督管理局备案 如有可能，申办方可为受试者和研究机构、研究者购买药物临床试验保险,试验的一般流程-试验进行中,根据试验方案受试者入选标准，医生意向筛选受试者 向意向受试者进行知情同意，并签署知情同意书按入选标准、排除标准对受试者进一步筛选，符合条件者入组 入组的受试者按随机原
48、则接受相应的药物治疗 研究者按试验方案流程图对每一位受试者进行临床试验，及时按要求检查、随访、记录，研究者应与受试者保持良好的联系，提高受试者的依从性,试验的一般流程-试验进行中,申办方应与临床试验各机构保持密切联系，掌握试验进度和进展情况，协助解决试验中的各种问题，高度关注药物临床试验过程的安全性事件，及时分析试验的风险 监查员应及时监查试验质量，解决试验过程中的问题，做好数据核对 如试验方案规定某些试验项目需在中心实验室检测的，各参加单位应及时将标本送至指定单位检查,试验的一般流程-试验进行中,临床试验过程中申办方应随时提供有关临床试验新的信息资料 临床试验过程中申报中如对试验方案、知情同意书，或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批或备案 试验过程中知情同意书如进行了较大修改，如增加了安全性信息，对已进行试验的受试者需重新知情同意并签署知情同意书 试验过程中受试者发生不良事件时，研究者应及时处理和记录，对于治疗后出现有临床意义异常的实验室检查时，应继续随访至正常或稳定,
