1、谢沐风 上海市食品药品检验所,对溶出度试验的深度解读, 引申至“仿制药质量一致性评价技术手段”,(1) 请将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等)，谢谢您的配合！(2) 请勿交头接耳，请保持会场安静。(3) 无需拍照，会后与您分享讲义。, 以下内容仅代表本人个人专业认知与体会，与举办方青岛市食品药品检验院的立场无关，也不代表目前我所在单位的任何观点！ 本人享有此讲义的知识产权。,声 明,本人工作经历与行业成长史的融合, 1990年1998年 本科（5年）+ 硕士研究生 1998年至今 在上海市药品检验所工作至今经历了1998年2002年强仿期和20022006仿制药疯狂期 十
2、分了解行业现状、内幕 在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。 带着太多的疑问踏上了征途, 2003年8月 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失（引申至技术门槛与批准数量的关系）, 如口服固体制剂仿制药研发要求 连续三批、每批10万片。 在有针对性的溶出度试验条件下，批批样品多条溶出曲线均与原研品一致（再辅以有关物质
3、的“锦上添花”） 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线”,(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作 （口服固体制剂关键性评价指标多条溶出曲线 ）, 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。 注射用粉末：(1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比
4、表面能、分散性、流变学特性等 复溶/溶解时间,列举各剂型关键性评价指标,(3) 系统学习了ICH Q系列指导原则 该系列指导原则是本行业精髓与核心，可谓武林秘籍和葵花宝典，如能融会贯通、举一反三，定可成为行业高手！,(4) 其时恰逢该国药品品质再评价工程如火如荼开展，师从该项工程“总设计师”，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作” 。（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。,日本药品品质再评价工程实施背景,1）部分仿制药质量不尽如意，主要体现在一些口服固体制剂对于中老年患者安全无效。
5、2）随着老年化社会的日益加深，用药量剧增，国家医保负担愈发沉重，为减少国家财政支出和减轻国民医疗负担。做好仿制药势在必行、迫在眉睫。,日本药品品质再评价工程实施背景,3）日本有1600家药企，国家鼓励前50位大企业致力于创新药，其后1500家中小企业专注仿制药。但如何确保这些仿制药每批样品的每片质量均能做到均一稳定，从而让国民放心服用任何1家企业的任何1个批号、乃至任何1片？ 这些需求均使得提升仿制药质量成为一项基本国策，故日本于1998年起开展了此项工程，由国家药检所-药品部负责组织实施。,第一部分： 口服固体制剂评价要点 （主要是有效性、而非安全性）,不同来源的同一药品间生物利用度差异,A
6、 药厂 / 原研制剂,疗效差,B 药厂 / 仿制制剂,疗效好,制药行业的高科技在哪里？,两者为什么会有差异?两者血药浓度为什么不一致?,仿制药研发瓶颈在哪里？,懂研发才能会评价！,消化道,Tablet,到达作用部位,崩解,溶 液,溶出,对固体制剂的关注点与着眼点：, 疗效才是硬道理 即对于各种患者的生物利用度 生物利用度：药物在体内被吸收，进入血液循环的速度与程度，即达到有效血药浓度才能发挥疗效。低于下限、安全无效；高出上限、会产生较为严重的不良反应。,仿制药研发的必经环节 生物等效性试验：简称BE试验,系指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标（如Cmax、AUC等），比较不同来源的
7、同一种药物（如原研制剂与仿制制剂），在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。通常采用18-24例年轻男性作为受试者抽血验证。,消化道,Tablet,到达作用部位,崩解,溶 液,溶出,在美国FDA 1997年颁布的口服速释制剂体外溶出度试验指导原则中有如下描述：,药物进入血液循环有以下三因素决定：1) 主成分从药片中释放出来（决定性）2) 主成分在生理环境下的释放与溶解（决定性）3) 主成分在胃肠道的渗透性（非决定性） 由于体外溶出度试验可很大程度上模拟第1和2因素，故该试验可预测药物在体内的吸收行为。,(1)原料药不是药；(2)工业制剂学才是本行业的高科技,只有溶
8、出度/释放度才是, 这里所指的溶出度/释放度系指：在多pH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定。 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。,“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！,原研制剂所具有的多条特征溶出曲线 是该品种的 “指纹图谱” 。 是原研制剂的“一根筋”！将其提炼出 来、仿制制剂研发便可做到“知己知 彼、百战不殆”、并具有事半功倍效果。 通过体外溶出行为一致性的追求，可使 仿制制剂品质无限趋近原研制剂，从 而实现临床上的全面替代、而非山寨。,
9、影响药物体内溶出的两个关键性要素： 1. pH值 2.蠕动强度,人体内消化道各器官的变化范围,消化道各器官,变化范围,胃,pH,1.2 - 7.6,表面张力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液体积 (ml),5 - 200,十二指肠,pH,3.1 - 6.7,收缩压 (mmHg),3 - 30,小肠,pH,5.2 - 6.0,胆汁酸(mM),0 - 17,液体流速 (ml/min),0 - 2,胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年龄,胃酸缺乏者的比例 (%),1984,1989-1994,19
10、95-1999,从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度密切相关： 优质药品，可在任何体内环境下（即pH值宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。（我国药品问题恰在这里）,100,中年妇女,0.6,A药厂产品,B药厂产品,0,50,0.2,0.4,老年患者,年轻小伙,不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系 引申至转速比较,溶出度试 验,不同患者体内生物利用度,桨板法、50转,桨板法、75转,桨板法
11、、100转,彼此间就不相关了！,100 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,50 转,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule A,Capsule B,具体实例：两不同厂家生产的吲哚美辛胶囊溶出度与生物利用度相关性,不相关,相 关,在身体机能虚弱者体内,(1) 体外药学一致 （主要指多条溶出曲线一致、也
12、是研发第1步）(2) 体内生物利用度一致 （即BE试验成功、也是研发第2步）(3) 临床疗效一致（获得医生和患者的广泛认可）,体外药学一致,临床疗效一致(1)+(2)=(3)，(1)所占比重超过90%,体内BA一致,对仿制药质量评价的 “三重境界”, 体内外相关性理解()： 体外一致 体内多数一致、BE试验成功率高 何谓“体外一致”？ 如何提高BE试验成功率？ 不可能试验1个处方、进行1次生物等效性试验,第 一 层 理 解：,具有与原研制剂相似的溶出行为,生物等效,大多数药物,极少数药物,生物不等效,体外溶出度试验：(1)各种介质、(2)各种转速、(3)其他条件下，仿制制剂均能,生物等效性试验
13、,这样便可大幅度提高生物等效性(BE)试验成功率，但并不能替代BE试验（小概率依然存在！）。,生物利用度,体外多条溶出曲线,处方/辅料/制剂工艺,原 研 制 剂,生物利用度,体外多条溶出曲线,处方/辅料/制剂工艺,仿 制 制 剂,相同,相同,不同,90%,企业界的使命,仿制药研发的必由之路 “殊途同归”,日本在其口服固体制剂仿制药生物等效性试验指导原则中明确指出：1）进行仿制制剂与原研制剂体外多介质中溶出行为的比较，可以很大程度上防止两者在各种患者体内生物利用度不等效。2）所以，该指导原则中用了近2/3篇幅详尽阐述“如何比较体外溶出行为、如何判定两者溶出曲线一致”的内容。（详见本人翻译稿）,那
14、么，原研制剂什么样的溶出曲线才是(1)有区分力、(2)有体内外相关性呢？,如去验证，对于仿制药企业可能会劳民伤财。为此，根据最具制剂难度的五大类药物，本人给出直截了当的曲线形态，这些溶出曲线均是针对大量已上市的此类原研制剂和本人在日本学习体会的经验总结所得。 这些曲线就已包括以上2点！,BCS分类与体外溶出的关系,如由于FDA指导原则中已明确：渗透性无关紧要，故仅需关注溶解性即可。 根据制剂难度，主要分为以下五大类：(1)难溶性药物（已包涵了BCS分类）(2)肠溶制剂、(3)缓控释制剂、(4) pH值依赖性制剂、(5)治疗窗狭窄制剂,2015年5月、FDA颁布BCS -III类药物可豁免BE试
15、验的指导原则,再次证明：渗透性与生物利用度无关。这也是大量企业在开展了价格不菲的BE试验、发现均“一次性成功”后向FDA提出申请，经研究确定后推出的。而这一点日本很早便已认知。,不建议怀疑原研制剂质量，因为患者是不会挑拣批号服用的（引申至QbD理念）。解决办法：(1) 加大转速（以5rpm频次递增），直至结果理想后，再在该条件下测定仿制制剂，随后比较。(2) 不加大转速，至少测定原研制剂3批、共18片，确定波动范围，随后测定仿制制剂3批、共36片，均落在范围内也是可以的。 (3) 引申至做BE试验的技巧,先阐述：原研制剂批内/批间溶出度数据精密度不理想时,pH1.0和pH6.8介质释放太快、太
16、慢、均无区分力。 pH3.0介质、45-60min达到85%以上，释放速度适中。 （针对该介质、再增加100转比较、仍需一致） pH4.5介质、90-120min达到85%以上，释放速度适中。,(1) pH 值依赖性药物制剂（50rpm）,如没有一条曲线能在45120min达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制剂样品批内/批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活性剂）、且无突释和拐点，这样的曲线通常被认为是最具体内外相关性，也是最理想的曲线。 既要比较不加表面活性剂时的溶出行为，也要比较加入时的情形,(2) 难溶性药物制剂（50rpm）,pH1.2、2小时,pH4.0、2小时,日本“尼群
17、地平片”质量一致性评价实例（100rpm + 0.15%吐温-80）,pH6.8、2小时,水、2小时,日本“尼群地平片”质量一致性评价实例（100rpm + 0.15%吐温-80）,pH1.2、45min,pH4.0、360min,日本“替普瑞酮胶囊”质量一致性评价实例（100rpm + 5.0%SDS）,pH6.8、120min,水、360min,日本“尼群地平片”质量一致性评价实例（100rpm + 5%SDS）,(3) 缓控释制剂,如缓控释仿制制剂的制剂机理与原研制剂不同、则无需强求体外溶出行为一致。此时，只能通过大量的动物实验或人体预BE实验来验证仿制制剂处方与工艺的合理性，但耗资将很
18、大。 欧美与我国允许“制剂机理-殊途同归” 日本要求制剂机理必须一致，因BE实验 不是“金标准”。,pH1.2 (桨板法/50rpm)、测试2h,(3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致,日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例（ 共9个条件均需一致 ）,pH5.0 (桨板法/50rpm)、测试4h,pH7.5 (桨板法/50rpm)、测试22h,(3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致,日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例,水 (桨板法/50rpm)、测试5h,pH7.5 + 1.0%吐温-80 (桨板法/50rpm)、测试12h,(3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致,日本的“盐酸
19、氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例,pH7.5 (桨板法/100rpm)、测试12h,(3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致,日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例,pH7.5 (桨板法/200rpm)、测试6h,pH7.5 (篮法/100rpm)、测试14h,(3) 缓控释制剂：前提/制剂机理一致,日本的“盐酸氨溴索缓释胶囊”仿制制剂研发实例,pH7.5 (篮法/200rpm)、测试12h, 为防止剂量倾泻（dose-dumping）现象发生 在最具区分力的溶出介质中，增加200转比较研究；肠溶制剂还要增加pH6.0溶出介质稀释5倍后的比对研究。 在最具区分力的溶出介质中，增加5%、20
20、%和40%有机溶剂溶出介质测定比对。 观测仿制制剂能否像原研制剂那样“收放自如”！ 已上市缓控释制剂易发生“剂量倾泻现象”。,体外溶出曲线比对的附加要求()、弥补BE试验不足,某一原研制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线,某一仿制制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线,红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂,应同缓控释制剂：在各转速下 / 各介质中均应进行比较（还要附加“剂量倾泻试验”和“添加消化酶试验”），且均应与原研制剂溶出行为一致，以最大限度地保障临床用药有效性和安全性。 溶出度工作量确实较大，但值得且应该。,(4) 治疗窗狭窄药物制剂,1.0和4.0的酸性介质(100rpm),(5) 肠 溶 制 剂（6
21、条曲线）,pH6.8介质(50rpm) 请注意：延迟释放,pH6.0介质(50rpm) pH6.0介质(100rpm) 请注意：延迟释放 请注意：延迟释放,（5） 肠 溶 制 剂,当体外出现某介质溶出行为不一致时 临床上就极有可能出现对于某类患者与原研药有差异情形 日本药品品质再评价工程就是充分利用了该理念。 再评价时，由于无法再进行大量“BE试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研制剂一致！,第 二 层 理 解：,pH 7,溶出度,pH 1,.,.,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),0,2
22、,4,6,0,5,10,15,20,25,Time (h),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正常患者,预测体内血药浓度,实测体内血药浓度,胃酸缺乏患者,不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内血药浓度的相关性,A药厂产品,B药厂产品,0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 轻 人,老 年 人,使用该药品的患者是特定人群吗?,溶 出 度 试 验,是,针对性受试者、即患者,否,是,在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?,否,在3.06.8介质中溶出曲线一致吗？
23、,日本作法, 只要有1条曲线不一致，就应酌情考虑BE试验受试者，如采用(1)患者作为受试者、(2)选用胃酸缺乏小伙子作为受试者。,体外溶出度试验与BE试验的相关性,体内一致、即BE试验成功 并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。 因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是BE试验的局限性所在。而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。 越来越多的文献报道，通过BE试验的部分仿制药临床疗效与原研药依然有差距。,第 三 层 理 解：,美国Hatch-Waxman法案针对BE试验有1个核心前提：假设在健康人群中取得的生物等效性研究数据对病人是等同的。 但该假设很多情形是不成立的，盖因年
24、轻力壮男性作为受试者、是人体最佳状态、其体内环境与中老年人有较大差异，而原研制剂是经临床大量患者验证。（引申至美国做BE试验的潜规则）,生物等效性(BE)试验是金标准吗？ 是“科学的走形式”、呵呵,除非该实验采用各年龄段、男女各半进行，但不现实、仿制药企业在经济上也承受不起。日本早在1998年便已意识到，故制订了“两手都要抓、两手都要硬”的技术要求 针对仿制制剂研发与品质评价，严格要求体外溶出行为的一致性，故该国是全世界仿制药审评最为严格的国家。,所以说：(1)现今的BE试验不是“金标准”,“在有区分力、针对性的溶出度试验条件下做到仿制制剂溶出行为与原研制剂一致” VS “采用小伙子作为受试者
25、的BE试验”。,无论是(1)科学性：仿制制剂品质趋近原研制剂的程度、(2)杜绝造假、(3)费用支出、(4)开展方便程度、 (5)未来质量监控等诸多方面，前者均胜于后者！,“在有区分力、针对性的溶出度试验条件下做到仿制制剂溶出行为与原研制剂一致” VS “采用小伙子作为受试者的BE试验”。,所以、本人才敢给出BE试验成功概率至少90%的结论（有点儿颠覆、呵呵）, 不信：请您做BE试验前，将体外溶出比较数据发给我，我来帮您预测 引申：某一品种有50家需评价、前5家BE试验成功了，还有必要再劳民伤财地去做剩下的45家BE试验吗？再来：某一类品种有50种，前5种如上，还有必要再劳民伤财地去做剩下45个
26、品种的BE试验吗？,“实践是检验真理的唯一标准”、勿再纸上谈兵！,那是因为：(1) 同规格、同剂型仿制时，美国人未能像日本人那样，深入开展体外溶出行为比对（往往照搬照抄既有质量标准）、就贸然去做BE试验所致。（讲述在美国做仿制制剂开发的同学所述）,有人说：在美国做BE试验的失败率约4050%，怎么可能有90%成功率？,那是因为：(2) “强仿”时，由于要规避原研制剂的制剂机理专利，故无法通过与原研制剂体外溶出行为比较来完善仿制制剂开发，只能不断摸索处方工艺预BE试验间的相互融合，因此才导致失败率较高。,有人说：在美国做BE试验的失败率约4050%，怎么可能有90%成功率？,诚然如此、这更加说明
27、，日方认为：体外溶出所能起到的作用（促使仿制制剂质量趋近原研制剂的程度）是胜于采用小伙子作为受试者的BE试验，难道国人还要再劳民伤财地走一遍“老路”？（预测未来的BE试验依然是，如此还有）,还有人说：日本做的“一致性评价”是之前均已进行过BE试验，才采用了溶出度评价手段的,只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加仿制药在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度与原研制剂一致的概率。只有通过这一手段才能弥补“生物等效性试验的局限与不足”！,对溶出度试验严格要求的意义, 针对从无到有的仿制药研发：在体外溶出一致性要求的基础上，依然需进行BE试验，但可根据溶出一致性情形，允许企业适当
28、减少受试者至9例！ 针对已上市药物开展的药品品质再评价工程：考虑到多重因素，不再要求BE试验，仅进行严苛的溶出一致性要求，除非企业自身提出挑战,日本的具体作法：, 2014年2月，媒体报道：FDA低调开展仿制药一致性评价。（注意：很低调、不声张！） 2014年4月4日国家药审中心网站电子刊物：FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍，明确了今后BE试验受试者应采用(1)各年龄段(2)男女各半原则。这将对仿制药企业带来极大挑战！,美国FDA针对BE试验的“与时俱进”,体内不一致、即BE试验失败 则肯定会在体外某个溶出度条件下找到两者的显著性差异，关键就看体外溶出度研
29、究的深度与程度了（已有愈来愈多的案例证明）（引申至美国药典溶出度37法）把数据发给我，我帮您解决！,第四层理解：BE试验失败了怎么办？,只要体外溶出度试验比较得越充分、越多层次、多角度，多方面（包含那条体内外相关性曲线的概率将极大），就可使仿制药的内在品质无限趋近于原研药，从而实现仿制药的品质提升，做到简便易行、科学合理、便于重现、难以造假。引申至：发达国家制药企业内液相仪:溶出仪1:1以及本人对浙江华海药业的亲身感受,溶出度才是做得越多越好、而非杂质！,详尽阐述日本药品品质再评价工程流程与方法,药品品质再评价工程对象与技术手段,1) 仅针对已上市的口服固体制剂。2) 仅采用体外多条溶出曲线评
30、价手段，通过强制要求仿制制剂在多介质中的体外溶出行为均需与原研制剂一致，来撬动和推动已上市产品进行“二次开发重新改处方改工艺”，最终使得仿制药质量无限趋近原研药。3) 一般不进行人体生物等效性(BE)试验，除非企业自身提出，但BE实验选择针对性受试者。,药品品质再评价工程流程,1) 剖析原研制剂多条特征溶出曲线（由国家药检所负责）。2) 随后要求该品种已上市企业按照既定溶出度试验法测定本公司产品，如体外溶出行为已经一致，无需做任何工作；如不一致，在一定时间内完成“二次开发”。3) 时间截止前仍未完成，撤销批准文号！,药品品质再评价工程成果与影响,1) 截至2008年完成约750个品种，均在官网
31、上公布出每一原研制剂多条特征溶出曲线。2) 极大地促进了该国制剂品质提升，且在这一过程中，拉动了整个产业链：原料药、辅料、设备、人员、工艺等等。起到“牵一发而动全身”之作用，真可谓“四两拨千斤”！,药品品质再评价工程成果与影响,3) 当原研药本身含金量不高时（如高溶解、高渗透产品），即便再多的企业申报也会批准。如苯磺酸氨氯地平片，日本就有350个文号上市。因为国家药监局只负责质量（即与原研药一致），把数量交给企业、交给市场，从而实现充分的市场竞争，为降低药价服务！,1. 部分仿制药品的临床疗效不如原研药 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！ 为什么不同厂家生产
32、的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后都会有不同疗效。 具体表现为：已上市的国产仿制药中部分口服固体制剂对于部分患者属“安全无效”和“安全不怎么有效”范畴。,业内部分现状-1（从“全局产业链”的高度分析）,2012年1月20日，国务院下发了“关于印发国家药品安全十二五规划的通知”。其中最受瞩目的就是将开展“仿制药一致性评价”工作。（摘录原文）,（二）存在的问题。药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距（首度官方承认）。现行药品市场机制不健全，药品价格与招标机制不完善，一些企业片面追求经济效益，牺牲质量生产药品。,2. 市场抽验合格率“居高不下
33、” 因为目前的质量标准拟定得太宽泛 在某些关键指标上的拟定甚至有时是为了让产品合格；未能抓住品质关键，合格率自然很高。 开个玩笑：有些质量标准想不合格都难,业内部分现状-2（从“全局产业链”的高度分析）,卡马西平片（0.2g规格）的四条溶出曲线,完美制剂的完美表达！,桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和45分钟时分别取样测定，限度分别为不得过55%和不得少于70%,中国药典（2015年版）：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、70限度,制订溶出度试验质量标准的顶层设计路线图,第1步：购买来至少3批原研制剂上市样品。第2步：深度剖析原研制剂多条特征溶出曲线 找到并确
34、立最有区分力的试验条件 将其订入质量标准。第3步：随后通过该质量标准来“撬动”和“推动”仿制制剂的深入研发与质量控制。 绝非是以“以仿制制剂为出发点，以仿制制剂溶出曲线作为质量标准制订依据”。,尼群地平片的四条溶出曲线,桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温-80），60分钟，限度均为80%,中国药典（2015年版）：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分钟，75%限度,来 氟 米 特 片,中国药典2015年版：桨法、100转、以30%乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸钠溶液为溶出介质、900ml、45min、75%限度。（但却制订了
35、3个已知杂质）美国药典2015年版：桨法、100转、以水为溶出介质、1000ml、30min、85%限度。,原研制剂已找到并确立了某该物进入人体的最佳生物利用度方式，仿制制剂跟随便是，不建议“另辟蹊径”、甚至“自以为是”：,如西安杨森的原研药 伊曲康唑胶囊，考虑到主成分的毒副作用，为“扬长避短”，只有通过延迟释放方式被人体吸收才是最佳的生物利用度方式。遗憾的是：国内概念上的认知偏差，制成了快速释放的仿制药,日本该制剂四条溶出曲线, 标准就是生产力 ,在目前国内制药行业现状下，唯有制订出高标准、严要求的质量标准和科学严谨的评价体系，才能撬动企业进行深入细致的研发与良好规范的生产；因为只有当产品按
36、要求检验不合格时，企业才知晓差距在何处、努力的方向在何处! 扣题 质量能检测出来，就看药物分析人员的专业能力和水平了,(1) 标准和产品质量紧密相连，我们要制造高质量的产品，建设制造强国，必须有先进的标准作为支撑。反过来，我们推进装备制造业标准化的目的，也是为了提升消费品质量，拓展国内国际市场。,2016年4月6日，李克强总理在国务院常务会议上强调：要用先进标准倒逼“中国制造”升级。,(2) 中国目前是制造业大国，但并不是制造强国。这其中很重要的一个原因是，我们的标准仍然比较落后，很多产品的质量仍然处在中低端。(3) 相关部门要进一步提高标准水平，逐步与国际接轨，加快关键技术标准研制，加快标准
37、更新，促进技术和产品创新,“国家药品评价性抽验工作”简介（2008年起） 背景 按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效却有明显差异。 目的 力争通过“探索性研究”，找到我国已上市的仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！ （本人参与了全国药检所开展“采用体外多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质”检测工作。经过6年实践，成果喜人；学以致用、深感欣悦！）,业内部分现状-3（从“全局产业链”的高度分析）,近年来各药检所在评价性抽验中已发现，多数国产固体制剂的溶出曲线与参比制剂/参比曲线存在较大差异。如何合理有效地解释、评价溶出曲线已经成为评价固体口服制剂有效性的瓶颈。
38、 摘自于2014年中国药品质量安全年会大会报告（于11月11日-12日在厦门市召开）,探索性研究结果 以下五大类有难度的制剂，国内已上市仿制药体外多条溶出曲线与原研品一致的可谓“凤毛麟角”，很多皆相差甚远。该差距为体内生物利用度、为临床疗效差距提供佐证。 难溶性药物制剂 缓控释制剂 肠溶制剂 pH值依赖型制剂 治疗窗狭窄药物制剂,2009年国家评价性抽验结果启示,原研品3个批号 完美制剂的完美表达！,2009年国家评价性抽验结果启示,国内五家企业产品4条溶出曲线！,2009年国家评价性抽验结果启示,国内另六家企业产品！（引申至印度仿制药）,国家药监总局网站“十二五规划解读”（网址：http:/
39、 GMP的实施与药品品质间关系 各企业纷纷投入巨资进行了硬件改造与升级换代，可药品品质却依旧差强人意。这其中的缘由何在？ 请允许本人作个比喻：“做药好比做馒头”、“GMP好比厨房和制作馒头的工艺”。我国的现状是： “用五星级厨房生产出死面疙瘩” ；应是“用三星级厨房生产出五星级馒头”。 因此可以说：我国的GMP与药品品质没有必然联系，只有认知到这一点，我们才能理性客观地知晓努力的方向与奋斗的目标，才能将有限的人力、物力和财力用在实处!,业内部分现状-4（从“全局产业链”的高度分析）, 对于口服固体制剂而言、只有充分把握好“多条特征溶出曲线”这一评价手段、这一评判标准，才能科学客观地评价仿制制剂
40、质量是否与原研制剂一致 看看日本国家药监局药审中心网站（http:/www.pmda.go.jp/）上的每一个仿制药研发概述（IF文件）便可知晓。从来不抠杂质，“只抠溶出”，哈哈,结 论, 药物的首义是安全、还是有效？ 在中国经济和信息化杂志（2014年5月）上有这样一篇文章“仿制药诱惑”。其中有这样一段话：目前中国大量仿制药无非两种标准，一种无效但安全，一种略有效果但安全。但若长此以往，中国仿制药市场可能最终会被撕下“安全的面具”！（真是切中要害、振聋发聩！）,业内部分现状-5,(1) 国务院已经明确我们要研究制定政策，要使得这些审评人员能够招得进、留得住，我们正在研究改革药品审评的制度以及
41、药品审评机构的体制方案，要通过药品审评体制的改革，保障审评药品质量安全，最重要的是有效。,2016年2月29日，毕井泉局长在“国新办-新闻发布会”上首度强调：未来CFDA的工作重点是药物有效性。发言内容摘录如下：,(2) 药品的临床试验数据是我们进行药品审评的一个重要依据，药品的前提是有效，底线是安全，我们过去对安全强调得多，对有效性强调得少，如果是无效，那药品还有存在的必要吗？ 临床数据的核查就是检查其有效性、安全性究竟在临床的数据上是不是能证明你得出的结论,为加强药品品质监管建言献策,我国唯有尽快引入多条溶出曲线这一评价手段，才能迫使仿制制剂企业具备持续生产高品质药品的能力，最终使得我国的
42、QbD应运而生；否则难免会出现得过且过、粗制滥造的局面。,现今的“当务之急” ,应尽快找出国产仿制制剂中的那些“害群之马（与原研制剂品质有差距的品种）”、并令其“改邪归正（针对地开展仿制药质量一致性评价工作，使其品质趋同，因为药品不能分级/分档）”，如此才能为全体国产仿制药质量正名。, 真是“千呼万唤始出来”！网址：http:/ 大幕终于拉开、让我们拭目以待！,国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（2016年3月5日）, 机构：已成立办公室（隶属于中检院），未来可能会升级为“XXXX中心”。晶型：等同于粒度分布，不能一概而论。有些药物的生物利用度与晶型无关；如有关，往往可通过溶
43、出行为的差异性甄别，因不同晶型溶解度会有显著性差异。,我国仿制药质量一致性评价, 如您的仿制制剂与其同剂型、同规格：切勿再犹豫，即刻从市场上购买来至少3批原研制剂样品（1批约200片、另2批各约100片） 剖析其多条特征溶出曲线 测定自我产品的多条溶出曲线 如已一致、准备好材料，等候“发令枪”响 如不一致、“二次开发 改处方、该工艺” “二次开发”的要求尚未明确，可参照仿制药研发要求（详细讲述）。,参比制剂选择：(1) 国内已有原研制剂上市, 如您的仿制制剂与其同剂型、同规格： 查询美国橙皮书网址：http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/doc
44、s/queryai.cfm 查询日本橙皮书网址：http:/www.jp-orangebook.gr.jp/cgi-bin/search/search.cgi 如何购买参比制剂，办理“一次性进口批件”,参比制剂选择： (2)原研制剂在国内未上市、但在ICH国家有上市, 评价手段 到底哪些品种仅做体外溶出比对、无需BE试验，还是询问XXXX中心。但无论怎样，体外溶出行为一致性的比对研究通常均需进行，除非剂型不同、规格不同、制剂机理不同时,(3) 除以上1和2情形外，参比制剂的选择均请询问XXXX中心, 溶出仪 (1) 勿随意搬动、 (2) 做到“三位一体”、 (3) 尽可能采用同一台溶出仪既检测原研制剂、又检测仿制制剂，便可消除系统误差。 溶出液处理 最“艺高人胆大”的作法是：“搞分析就是玩误差”、呵呵,做溶出度实验时的技巧,第2部分：发达国家向非发达国家“发射的三枚烟雾弹”, 一枚是有关物质：目的为引入歧途。 另一枚是溶出度：往往韬光养晦、瞒天过海。因为这是最为核心的评价法：不会评价，就不知做出来的“馒头是死面疙瘩还是五星级馒头”；只有会科学客观地评价，才能做出与原研制剂一致的高品质仿制药来，即通常所讲的“标准就是生产力”！ 潜在杂质/基因毒性杂质：我们研究时一定要把握好“度”，不要陷入疑神疑鬼、无穷无尽境地中！,
