1、抗炎治疗在慢性阻塞性肺疾病治疗中的重要地位,目录,慢阻肺的本质：慢性气道炎症性疾病,慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺 )是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。慢性阻塞性肺疾病全球倡议2015,Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2015,吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺部炎症是慢阻肺发生的重要原因,随着年龄增加，烟草暴露导致的炎症超过一
2、定水平就会引发慢阻肺。,Taylor JD. COPD and the response of the lung to tobacco smoke exposure. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(5):376-83.,炎症水平,儿童,成年,老年,生命早期的炎症-对感染的反应,感染,烟草暴露引起的炎症,(c)诱发慢阻肺的水平,(d)诱发慢阻肺急性加重的水平,感染,死亡,死亡,烟草暴露会引起机体固有免疫和获得性免疫反应,Taylor JD. COPD and the response of the lung to tobacco smoke exposure. Pul
3、m Pharmacol Ther. 2010;23(5):376-83.,烟草暴露吸烟,烟草暴露吸烟,气管,咳嗽反应,紧密连接的完整性,防御,粘液纤毛清除率,蛋白酶/抗蛋白酶,上皮屏障,固有免疫,基因表达改变,中性粒细胞,信号反应,展开反应,单核细胞,获得性免疫,树突状细胞,巨噬细胞,B & T细胞,戒烟以后炎症仍持续存在，提示自身免疫反应可能参与并加速了慢阻肺的发展,烟草暴露（A）激发固有免疫（1），导致机体对病毒感染（B）更加敏感。病毒感染诱发获得性免疫反应（2），导致肺损伤（C）。上述反应会导致肺损伤（D），肺损伤又进一步增加了固有免疫反应（3）。这种炎症、感染、肺损伤的恶性循环构成了自
4、体免疫反应（4），并使肺损伤不断加剧。,(A)烟草暴露吸烟,(B)呼吸道病毒感染,(C)肺损伤,(D)肺损伤加重,固有免疫反应,获得性免疫反应,促进固有免疫反应,自体免疫反应,Taylor JD. COPD and the response of the lung to tobacco smoke exposure. Pulm Pharmacol Ther. 2010;23(5):376-83.,烟雾既能诱发固有免疫也会造成其正常防御机制损害，使机体易发感染,S Sethi, et al. NEJM 2008;359:2355,炎症反应,慢阻肺进展,促发因子（吸烟、儿童期呼吸系统疾病）,微生物
5、定植,气道上皮损伤,急性加重,微生物抗原,先天性肺防御机制受损,蛋白水解活性增强,蛋白酶-抗蛋白酶抗体失衡,气道炎症引起小气道阻塞,Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. The Lancet 2004;364:709-721.,气道内腔正常扩张受限,粘液栓阻塞小气道,腔内炎性渗出物,气道炎症引起肺实质破坏,肺泡结构受到破坏,Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructi
6、ve pulmonary disease. The Lancet 2004;364:709-721.,小叶中央型肺气肿,CD8+ T细胞通过诱导细胞凋亡从而导致肺损伤。在患有肺气肿的吸烟病人中，随着CD8+细胞数量的增加，细胞凋亡指数也随之增大。,气道炎症不断加剧导致肺气肿加重,Cosio MG, Majo J, et al. Inflammation of the Airways and Lung Parenchyma in COPD. CHEST 2002; 121:160S165S,CD8+ T细胞数量与肺泡壁细胞凋亡指数,细胞凋亡指数,CD8+ T细胞数量/mm肺泡壁,气道炎症不断加剧
7、导致肺功能下降更快, 30, 20,100,0,诱导痰中的中性粒细胞 (%),90,20 30,80,60,70,50,40,FEV1 下降速率 (mL/年),P 0.01,This slide reviews an important study by Stanescu et al. which highlights the role of neutrophils in 慢阻肺, by linking increased numbers of neutrophils (in sputum) with declining lung function.,FEV1, Neutrophil, Spu
8、tum,Stanescu et al. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline of FEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax 1996; 51: 267- 271,入选46例吸烟者和戒烟者，中位年龄64岁，随访15年，检测肺功能、诱导痰细胞计数。,气道炎症不断加剧导致急性加重1,Wedzicha JA, et al. Lancet 2007；370：786-796.2. 陈亚红等, 中华
9、结核和呼吸杂志 2010; 33(10):750-753,中国慢阻肺患者平均每年急性加重频率：2次2,气道炎症是慢阻肺疾病进展的核心机制1,1.Thorax.2006;61(5):448-454.2.John R.Hurst. Hot Topics in Respiratory Medicine 2010;15:19-22,慢性阻塞性肺疾病急性加重的机制图2,贯穿于慢性阻塞性肺疾病发生发展的全过程,目录,一项前瞻性、观察研究，纳入205例COPD患者，记录身体质量指数（BMI）、FEV1占预计值百分比（ FEV1 %）、BODE指数（包括四个变量：体质指数、气流阻塞程度、呼吸困难和运动能力）分
10、别在COPD急性加重期，急性加重后6个月、1年、2年的变化。,Claudia G.et al.CHEST.2007;131:696-704.,慢性阻塞性肺疾病急性加重未来危害,加速肺功能的下降,慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后3.6年，死亡率达50%随访到7.7年时，患者死亡率高达75%,自1990-2005年间，将第一次因慢性阻塞性肺疾病急性加重的住院患者共73106例纳入研究，随访17年，观察患者全因死亡率，合并疾病等。,Suissa S et al. Thorax2012;67:957963,慢性阻塞性肺疾病急性加重未来危害,患者生存率逐年降低,慢性阻塞性肺疾病患者急性加重后3.6年,慢性
11、阻塞性肺疾病患者急性加重后7.7年,50%,75%,目录,慢性阻塞性肺疾病全程治疗目标,GOALS,急性期治疗,稳定期治疗,最大程度降低当前急需加重的影响,预防可能发生的急性加重,减轻症状：1.缓解症状2.改善运动耐量3.改善生活质量,减少风险：1.预防疾病进展2.预防和治疗急性加重3.降低死亡率,Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updated 2015.www.goldcopd.org/.,慢性阻塞性肺疾病全程管理策略,Gl
12、obal strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2015.,抗炎治疗覆盖慢性阻塞性肺疾病全程管理,MANAGEMENT,急性期药物治疗,稳定期药物治疗,支气管舒张剂（临床对照研究不充分）,糖皮质激素（缩短康复时间，改善肺功能与动脉血氧，并减少早期复发的风险）,抗生素（使用存在争议）,支气管舒张剂,糖皮质激素（推荐与LABA联合使用）,Global Strategy for the Diagnosis,Management,a
13、nd Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updated 2015.www.goldcopd.org/.,抗生素在慢性阻塞性肺疾病治疗中的作用有争议1,一项涉及2012年9月前Cochrane注册对照临床研究中心、MEDLINE、 EMBASE 与其它电子数据库的大量数据的Meta分析显示，,在住院慢性阻塞性肺疾病急性发作患者中应用抗生素，对减少死亡率、缩短住院时间没有显著效果。,1. Daniela J Vollenweider, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews
14、2012, Issue 12.,何权瀛.中国呼吸与危重监护杂志.2014;13(1):5-9,慢性阻塞性肺疾病的药物治疗存在抗生素滥用,慢性阻塞性肺疾病治疗用药五花八门，虽然调查表中未显示慢性阻塞性肺疾病患者是否处于急性加重期，但是抗生素在前5位，滥用已是不争的事实,本调研随机选择了我国东南西北中具有地域和经济文化差异的10省( 区市) 的30家基层医院，调研结果显示，,糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物,Barnes PJ.Br J Pharmacol.2011 May;163(1):29-43,英国药理学杂志2011年发表的文章指出，在治疗慢性炎症性疾病、免疫疾病方面，糖皮质激素是目前最有效
15、的抗炎药物,目录,慢性阻塞性肺疾病治疗方案全程抗炎,1 .布地奈德/福莫特罗（信必可 ）说明书2.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2014年修订版).国际呼吸杂志, 2014, 34(1):1-10. 3. 布地奈德混悬液（普米克令舒）说明书,布地奈德（急性期）+布地奈德/福莫特罗（缓解期）,注：普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mg bid，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）3,FVC：用力肺活量,组间P0.05,Yilmazel Ucar E,et al.Med Sci Monit, 2014; 20:
16、513-520,雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重,对肺功能改善与甲强龙相当,急性期,一项随机平行设计的研究，纳入86例中重度COPD急性加重患者，随机分成三组，全身激素组(n=33)：甲强龙40mg 每天一次 静脉用药；布地奈德1组(n=27)：布地奈德2mg 每天两次 雾化吸入；布地奈德2组(n=26)：布地奈德4mg 每天两次 雾化吸入。主要观察指标：动脉血气、肺功能指标等。,注：普米克令舒在中国许可的成人最高剂量为2mg bid，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）,何莲.临床肺科杂志.2010;15(11):1654-1655.,一项随机对照研究，纳入30例中重度慢性阻塞
17、性肺疾病急性加重患者，随机分成治疗组(n=15):常规治疗基础上+普米克令舒2ml+吸入用复方异丙托溴铵溶液2.5ml+生理盐水2ml 雾化吸入，每日两次；对照组（n=15）给予常规治疗，包括抗炎、扩管、祛痰，纠正水电解质紊乱等，疗程均为5天。主要观察指标：COPD生活质量评分、血气分析、肺功能、住院时间等。,P0.05,含雾化吸入布地奈德的综合疗法治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重,急性期,与对照组相比，显著缩短患者的住院时间,雾化吸入布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重,陈菁, et al. 临床内科杂志.2009;26(2):124-125.,一项随机对照研究，纳入47例慢性阻塞性肺疾病急性加
18、重合并2型糖尿病患者随机分成两组，治疗组(n=26):布地奈德2mg+异丙托溴铵500g，一天两次，雾化吸入；对照组(n=21)：生理盐水4ml+异丙托溴铵500g，一天两次，雾化吸入，疗程均为10天。主要观察指标：雾化治疗前后空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖(2hPG)、糖化血红蛋白（HbA1c）的变化。,组内比较P0.05组间比较P0.05,组内比较P0.05组间比较P0.05,急性期,对患者血糖无显著影响,急性期,雾化吸入布地奈德降低慢性阻塞性肺疾病急性加重的影响,1.Yilmazel Ucar E,et al.Med Sci Monit, 2014; 20: 513-520 2.何莲
19、.临床肺科杂志.2010;15(11):1654-1655. 3.陈菁, et al. 临床内科杂志.2009;26(2):124-125.,布地奈德/福莫特罗与单用福莫特罗相比,Data on file,显著降低慢阻肺患者急性加重风险,稳定期,注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）。,信必可,与布地奈德相比,-23.6%,-13.6%,-30%,-25%,-20%,-15%,-10%,-5%,5%,0,P=0.236,P=0.029,-25.5%,P=0.015,信必可,信必可,与福莫特罗相比,与安慰剂相比,本研究共纳入了1022例慢阻肺
20、患者（平均支气管舒张剂前FEV1为36%），初始接受福莫特罗（9ug,bid）和口服泼尼松龙（30mg,od）,治疗2周。之后患者随机分配至吸入布地奈德/福莫特罗320/9ug、布地奈德400ug、福莫特罗9ug或安慰剂组，治疗12个月）。,比例,更好稳定肺功能,稳定期,Calverley研究是一项为期12个月的、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，1022例COPD患者在两周筛选期给予强的松龙30mg qd和福莫特罗9g bid，然后被随机分配接受信必可 320/9g bid（n=254)，布地奈德400g bid（n=257) ，福莫特罗9g bid（n=255)或安慰剂bid治疗（n=
21、256)，4组患者均按需使用特布他林作为缓解药。评估不同治疗方案对至首次发作时间、FEV、症状总评分、健康相关生活质量等的影响。,p0.001信必可与安慰剂和布地奈德比 p=0.002 信必可与福莫特罗比 p0.001 福莫特罗与安慰剂比,Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919,布地奈德/福莫特罗与单用布地奈德或福莫特罗相比,注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）。,布地奈德单用或联用福莫特罗均不增加肺炎风险,Sin DD, et al lancet 2009;374:712-
22、9.,32,COPD稳定期患者吸入布地奈德治疗（伴或不伴福莫特罗治疗，并至少随访6个月）的7项大型临床研究的荟萃分析，评估COPD稳定期患者吸入布地奈德治疗与对照治疗（安慰剂或但用福莫特罗）的肺炎风险。研究表明，COPD患者吸入布地奈德治疗1年，未增加肺炎风险。,注：奥克斯都保在中国许可用于治疗和预防可逆性气道阻塞，具体请见产品说明书（详细处方资料备索）。,稳定期,实现慢性阻塞性肺疾病全程管理,慢性阻塞性肺疾病全程管理,急性期,稳定期,最大程度降低当前急需加重的影响1,1.雾化吸入布地奈德有效改善肺功能22.与对照组相比，含雾化吸入布地奈德的综合疗法显著缩短住院时间33.雾化吸入布地奈德对血糖
23、无影响4,吸入布地奈德/福莫特罗1. 与单用福莫特罗相比，显著减少急性加重52. 与单用布地奈德或福莫特罗相比，显著稳定肺功能63.布地奈德单用或联用福莫特罗均不增加肺炎风险7,减轻症状减少风险1,1.Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Updated 2015.www.goldcopd.org/.2. Yilmazel Ucar E,et al.Med Sci Monit, 2014; 20: 513-520 3.何莲.临床肺科
24、杂志.2010;15(11):1654-1655. 4.陈菁, et al. 临床内科杂志.2009;26(2):124-125. 5.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21(1):74-81. 6.Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919 7. Sin DD, et al Lancet 2009;374:712-9,总 结,1,气道炎症是慢阻肺疾病进展的核心机制1-3,糖皮质激素抗炎治疗覆盖慢性阻塞性肺疾病全程管理4,含雾化吸入激素的综合疗法显著降低慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的住院时间
25、，安全性数据良好 5-7,吸入布LAMA有效减轻慢性阻塞性肺疾病稳定期症状、减少未来风险8-10,1.Barnes PJ.J Clin Invest.2008;118(11):3546-3556 2.Thorax.2006;61(5):448-454. 3. John R.Hurst. Hot Topics in Respiratory Medicine 2010;15:19-224. Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Upda
26、ted 2015.www.goldcopd.org/.5.Yilmazel Ucar E,et al.Med Sci Monit, 2014; 20: 513-520 6.何莲.临床肺科杂志.2010;15(11):1654-1655. 7.陈菁, et al. 临床内科杂志.2009;26(2):124-125. 8.Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21(1):74-81. 9.Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003; 22: 912-919 10. Sin DD, et al Lancet 2009;374:712-9,2,3,4,Thank you！,35,
