1、带状疱疹，你真的懂了？（强烈推荐！）相关疾病：带状疱疹水痘感染性心内膜炎在决定写这篇文章之前，我听过几个不同的人关于带状疱疹的几个不同说法。为了尽量减少文章篇幅，我只把核心观点提炼出来。如下所述：第一个说法是，带状疱疹得过一次就可以获得终生免疫，基本上不会再患了。第二个说法是，有的人没有患过水痘，直接患上了带状疱疹。第三个说法是，水痘-带状疱疹感染的小孩表现为水痘，而如果感染的是成人，则表现为带状疱疹。在对问题进行深入阐述之前，我先对上述三种观点予以否定。第一，带状疱疹是不存在终生免疫的，否则临床上怎么会有那么多的人一而再，再而三地患上带状疱疹呢？第二，之前没有得过水痘的人，也就是初次感染水痘
2、-带状疱疹病毒的人，他的皮损表现不可能是带状疱疹，而是表现为水痘。第三，皮损的表现究竟是水痘，还是带状疱疹，跟发病时的年龄没有什么关系，换句话说，假如一个孩子患过一次水痘，机体会获得对水痘的终生免疫，他将不会再患水痘，而如果过了一两年（这种可能性当然很小，我只是举了一个比较极端的例子） ，他不幸再次被感染，则就是潜伏在他体内的病毒被激活所致的，这时就可以表现为带状疱疹，这里所说，没错，只是一个孩子。其实，这些问题，我读本科学皮肤性病学时，也是一知半解的，没有完全弄明白。但是现在工作了，觉得有一些东西非得去问个究竟不可。于是，自己坐下来，开始查询资料。查最新的文献。看最新的观点。我想，任何的学习
3、，没有坐下来的精神怕是不行的。今天，就是想把自己查询资料掌握的一些知识跟大家分享一下。我想对于你们深入理解带状疱疹会有所帮助。要深入理解一个疾病，不得不去关注的一点就是它的发病机制。那么带状疱疹的发病机制到底是什么？我们可以下面几个角度来认识。以下，参考文献：中国医学文摘皮肤科学 2017 年 2 月第 34卷第 1 期里面的文章-带状疱疹发病机制的研究进展。先简要地了解一下水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV ，后面简称 VZV) 的一些基本特征。VZV 有嗜神经性和嗜皮肤性两种特性。首次感染病毒之后，主要表现是水痘和潜伏状态。潜伏状态的 VZV，受到一些
4、诱因的刺激后，发生激活，而大量地复制，进一步在一些周围感觉神经及其所支配的单侧皮节处发生免疫反应，导致红斑、簇集性水疱以及神经痛。带状疱疹( herpes zoster，HZ) 是VZV 感染人体之后，潜伏在神经节里面的 VZV 受到一些诱因激活之后的表现，它可以发生在大约 20%的健康成人和大约 50%的免疫力低下的人群。免疫功能正常的儿童及成年人，在 HZ 愈合后，一般不会发生并发症，但是如果患者的细胞免疫功能弱，则容易并发其他系统疾病，如肺炎、肝炎、脑脊髓炎、血管病变等，尤其是带状疱疹后遗神经痛(postherpeticneuralgia，PHN) 给患者的身心健康和生活质量造成了严重影
5、响。VZV 感染神经元之后便开始复制，当神经元细胞停止凋亡时，便建立起潜伏感染的状态。当宿主免疫功能低下时，VZV 发生激活，而大量地复制，播散至皮肤或者其它组织器官，发生 HZ。当前的研究表明 VZV的开放式阅读框(open reading frame，OF )所编码的一些特殊蛋白质分子 、微小NA ( miNA ) 和模式识别受体等信号分子调节 VZV 的复制，并在 VZV 的潜伏与激活中发挥作用; VZV 激活后的发病由细胞免疫所主导。现在，我们从如下几个方面来深入地学习带状疱疹的发病机制。当然，谈到机制的问题，这是永远也不可能完全弄清楚的，但是对于我们进一步认识带状疱疹这个病是有很大意
6、义的。一VZV 的分子生物学特征 VZV 是由双链 DNA、衣壳、皮层与囊膜所组成的，最内层是含 DNA 基因组的核衣壳，最外层是来自宿主细胞膜并含病毒糖蛋白的囊膜，中间为皮层，主要是由三种即刻早期蛋白 (immediate early protein，IE) 所组成，这三种即刻早期分别是由 OF4 ，O F62 和 OF63 编码的。VZV 的基因组可以分成四部分: 长单一序列(UL) 、短单一序列 (US)、内部重复序列(I) 和末端重复序列 (T) ，包含 71 个 OF 和启动子相关序列。2/3 的 OF 和 8 种糖蛋白参与病毒 DNA 复制、剪切、包装、代谢及核衣壳组装。VZV 大
7、部分基因均参与病毒的复制，其编码的产物按即刻早期蛋白（IE） 、早期蛋白和晚期蛋白顺序进行表达。病毒潜伏感染时只表达早期蛋白基因编码的 IE62 和 IE63，晚期蛋白基因主要编码一些衣壳和糖蛋白，潜伏感染时而不表达。病毒糖蛋白介导病毒吸附、进入人宿主细胞，在被感染细胞的细胞膜上表达并促进病毒在细胞间的传播。 二、VZV 致病过程 原发性 VZV 感染时，病毒先接种于上呼吸道黏膜，然后在局部淋巴结内复制再释放入血形成首次病毒血症。当病毒运输至在肝、脾等网状内皮系统器官时完成第二轮复制，形成了第二次病毒血症，广泛播散至全身。感染约 14 16d 后病毒可通过侵入毛细血管内皮细胞到达表皮，之后沿着
8、脊髓后根或三叉神经节的神经纤维向中心移动，持久地潜伏于脊髓后根神经节的神经元中。HZ 发病通常分为三个阶段: 第一阶段处于潜伏期，潜伏的 VZV 在神经元中再激活和免疫监视功能损伤; 第二阶段处于临床发疹期，病毒从神经节中沿神经通路释放到皮肤，此时宿主存在的记忆免疫应答增强，VZV 感染仅仅局限于初次发病的皮节处，一旦记忆免疫应答减弱，则发展至第三个阶段; 第三个阶段处于临床播散期，病毒不仅累及至皮肤，而且播散至中枢神经系统和其他的内脏器官。三、VZV 潜伏机制所有的疱疹病毒都有潜伏能力，而且潜伏几乎是终身的，大部分疱疹病毒的潜伏是逃避免疫监视的一种重要形式。研究发现病毒潜伏感染时，VZVDN
9、A 以游离基因形式存在于细胞中，并且存在病毒基因转录体和合成蛋白。VZV OF 和 miNA 对维持 VZV 潜伏感染起着重要的作用。3.1 IE 在VZV 潜伏中的作用 VZV 基因组内大多 IE 在病毒复制中起着重要的作用，主要通过沉默相关基因的转录与表达来维持潜伏。OF61 能诱导宿主体内具有促进病毒复制作用的ND-10 结构分散。对 VZV 在神经系统中潜伏与激活机制的研究中发现，IE4，IE62 与 IE63 能够在 VZV 潜伏感染的神经细胞内表达并且主要分布在细胞质内，推测这些 IE 可能在 VZV 潜伏期间由于某种原因限制入核，限制了它们对基因的反式激活功能并影响 VZV 自身
10、复制。研究发现OF66 通过磷酸化阻止 IE62 进入细胞核发挥反式激活作用，同时通过下调细胞表面主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)-I 表达，参与病毒免疫逃逸。IE4 与 IE63 对 VZV 潜伏感染的建立是必不可少的。有学者利用 SCID 人鼠嵌合感染模型对 IE 进行了研究，发现潜伏感染时 IE62 和 IE63 表达下调，究其原因是 IE 具有抗神经元细胞凋亡的能力，使得病毒初次入侵时能存活于神经元细胞，病毒得以在宿主细胞内大量复制。32 miNA 在 VZV 潜伏中的作用 miNA 是一种由 22 个核苷酸构成的非编码单
11、链NA，通过与靶向信使NA 互补结合，导致 mNA 降解或抑制蛋白质的翻译过程。研究发现 VZV miNA 缺乏与潜伏相关同源区基因结合的靶向位点，使得潜伏相关 OF 编码 mNA 不被降解，维持病毒潜伏。miNA 有上百种，不同 miNA 发挥不同 的 调控 作 用，研究发现其中 mi-190b ，571，1276，1303，943 和661 这七种 miNA 分子水平的变化可作为 HZ 发病的潜在标志。有学者认为，HZ 患者循环系统中的 miNA 能调控多种信号通路途径诱导病毒的复制，参与到疾病的炎症反应和神经损害中。例如当 miNA21 表达上调时，通过激活信号传导及转录激活因子 3(s
12、ignal transducer-sand activators of transcription，STAT3) 信号通路促进 VZV 的复制，进一步研究发现 VZV 编码的 miNA 能通过调控核因子-B 通路抑制 IL-6 和 IL-10 等抗病毒细胞因子表达，逃避宿主免疫监视。四、VZV 激活机制 神经元细胞和角质形成细胞不仅作为 VZV 感染的靶细胞，同时也作为抗原提呈细胞介导免疫应答。VZV 通过免疫调节机制使靶细胞表面 MHC-，MHC-和细胞间黏附分子-1(intercellular adhe-sion molecule1，ICAM-1) 等免疫分子表达下调，降低T 细胞活化相关
13、信号分子表达，导致 T 淋巴细胞活化、增殖能力下降，使得 VZV 感染的靶细胞逃避 T 细胞的免疫识别，病毒被再次激活。VZV 激活是发生 HZ 的关键，随之相继发生模式识别受体识别病毒、免疫细胞的浸润、细胞因子的释放及 T 淋巴细胞亚群的相互作用，最后导致神经、皮肤组织的损害。41 模式识别受体 VZV 激活后，固有免疫系统作为保护宿主免受病原体侵害的第一道防线，通过模式识别受体识别、结合 VZV 病原相关分子模式，激活下游信号转导通路，分泌细胞因子产生免疫应答。模式识别受体包括 Toll 样受体(Toll-like receptors，TLs) 、C 型凝集素样受体、NOD 样受体和视黄酸
14、诱导基因样受体，其中 TLs 是研究最为深入的模式识别受体，识别多种病原体来激活机体的免疫应答反应，是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。研究发现 TL9 作为 VZV 细胞信号“传感器” ，识别 VZV 诱导型干扰素介导非特异性免疫应答; 此外 TL9 通过依赖 MYD88 信号传导通路介导IFN- 释放，辅助 Th1 细胞发生特异性免疫应答。 42 CD4+T 细胞与 CD8+T 细胞细胞免疫功能低下是 VZV 再激活发展为 HZ 的主要原因。在组织学上，HZ 发病主要表现为皮损和神经元周围淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，主要以 T 淋巴细胞为主。其中 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞被认
15、为是决定 VZV 再激活、播散最重要的细胞亚群，其细胞数量和免疫功能在 HZ 潜伏感染期、发疹期、病毒播散期分别起着不同作用。VZV 激活后，CD4+T 细胞的比例升高; 当 CD4+T 细胞极度缺乏时，皮损范围扩散、体内病毒载量升高及病毒血症时间延长，出现全身泛发性皮损。CD8+T细胞介导的免疫应答在 HZ 患者中起重要的免疫防御作用，Steain 等研究发现 HZ 患者背根神经节周围有大量记忆CD8+T 细胞浸润，因抗原提呈细胞表面信号分子表达低下导致 CD8+T 细胞失去细胞毒性的能力。CD4+/ CD8+T 细胞比例失衡使机体免疫水平处于异常状态诱导 HZ 的发生。研究发现，VZV 激
16、活后至出现典型皮疹前，CD4+T 和CD8+T 细胞的比值显著下降; 当开始出现皮疹时， CD4+T / CD8+T 比值开始逐渐增高，直至皮损消退后比值恢复到正常范围。此外，学者发现 HZ 急性期 CD4+T /CD8+T 比值与 PHN 的发生呈负相关。因此有学者认为，CD4+T / CD8+T 比值倒置可以作为 HZ 患者和高危人群的免疫监视指标。43 CD4 辅助性 T 淋巴细胞亚群 CD4 辅助性细胞包括 Th1，Th2，Th17 和调节性 T 细胞 (regulatory T cell，Treg) 。目前 HZ 发生的原因之一是免疫系统的平衡被打破，Th 细胞发生偏移。有学者发现
17、HZ 患者血清中Th1 与 Th2 型细胞因子分泌水平增高，而 Zhang 等抽取 HZ患者疱液进行检测得出不一样的结果，结果发现 Th1 型细胞因子 IL-2 和 TNF-a 低表达，Th2 型细胞因子 IL-4 和 IL-10 高表达，Th1 / Th2 比值发生偏移。以上结论说明 Th1 和 Th2 细胞在 HZ 患者不同部位介导的免疫反应机制是相似的，但其介导免疫应答的强度不同，Th1 细胞介导免疫防御作用强于 Th2 细胞免疫引起局部皮肤和神经组织病理损伤作用。Th17 是不同于 Th1 和 Th2 细胞独特的 CD4+T 细胞亚群。Th2 细胞分泌的 IL-4，IL-10 和 IL
18、-13 等细胞因子能抑制Th17 细胞分化、发育。但 Agata 等研究发现，HZ 患者血清中 Th17 型细胞因子 IL-17，IL-23，IL-21 和 Th2 型细胞因子 IL-4 和 IL-12 表达水平均增高。由此说明 HZ 发病中占明显优势的 Th2 对 Th17 的抑制作用下降，表现出 Th2 型和 Th17 型的细胞因子高表达，机体处于免疫耐受状态。近来 Treg 细胞备受大家的关注，它在自身免疫性疾病、炎症性疾病、器官移植、肿瘤和各种感染性疾病中均起着重要的作用，同时与 Th17 一起在病毒感染性疾病中相互调节共同维持机体免疫平衡。Treg 细胞通过调节 CD4+T 细胞的功能间接参与 HZ 的发生、发展。Xing 等选取 76 例急性期HZ 患者，按照病情严重程度分为轻度、中度和重度组，分别检测各组患者 T 淋巴细胞亚群分布情况。结果显示，与健康对照组比较，HZ 组的 CD4+T 细胞降低，Treg 细胞显著升高，CD4+T 细胞与 Treg 细胞呈负相关; 与其他两组相比，重度组 CD4+CD25+T 细胞内 Foxp3+表达显著增强。由此说明，HZ 患者体内 Treg 细胞大量地被激活从而抑制了 CD4+T 细胞的增殖、活化，且病情严重程度与 Treg 细胞抑制强度呈正相关。
