1、克拉维酸一、简介克拉维酸是从链霉菌的代谢产物中分离出的一种抗生素。它的抗菌谱广，但活性很弱，其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多 -内酰胺酶，是第一个应用于临床的 - 内酰胺酶抑制剂，至今仍在广泛应用。例如，目前临床上使用的 Augmentin 和Timentin 就是它分别与羟氨苄青霉素和替卡西林的复配制剂。与青霉素类、头孢菌素类合用极大地提高了抗茵活性，可使其最低抑菌浓度(MIC)明显下降，药物可增效几倍至十几倍，使耐药菌株恢复其敏感性。克拉维酸具有以下特点：(1)具有新的 - 内酰胺结构，(2)本身是一种广谱抗生素，但抗菌活性较弱；(3)对 -内酰胺酶的特异性高，(4) 对多种
2、内酰胺酶均有抑制作用，即抑制酶谱较广，(5)在低浓度时即能抑制 -内酰胺酶的活力，(6) 酶的抑制作用是进行性而不可逆的。二、结构克拉维酸(clavulanic acid,CA) 分子为一个稠合双环 - 内酰胺结构，它以氧原子取代了青霉素及头孢菌素噻唑环中的硫原子，具有作为 - 内酰胺酶抑制剂所必须的 3R，5R 立体化学结构。克拉维酸的结构图对克拉维酸 -羟基亚乙基侧链上的羟基改造得到一系列衍生物，其中 与 衍生物比克拉维酸抑制 - 内酰胺酶活性更高。三、抗菌作用克拉维酸对革蓝氏阳性菌与阴性菌都有活性，属于广谱抗生素，但活性很弱，其抗菌谱见下表克拉维酸的抗菌谱克拉维酸对革兰氏阳性菌(如金葡球
3、菌)产生的 内酰胺酶与革兰氏阴性茵产生的、及 V 型 内酰胺酶有强大的抑制作用，但对 I 型头孢菌素酶的抑制作用甚弱。 克拉维酸可使不耐 内酰胺酶的抗生素如青霉素 G、氨苄西林、阿莫西林或头孢菌素(头孢噻吩)的抗茵谱增广，抗菌活性增强，且对多种产 内酞胺酶的细菌产生明显地增效作用，如金葡菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、流感杆菌及脆弱杆菌等。但对阿莫西林或头孢噻啶敏感菌，与克拉维酸合用并无增效作用。克拉维酸与青霉素类联用，显示出增效作用（见下表）四、克拉维酸作用机理CA 同 -内酰胺酶的活性位点有很高亲和力，能与 - 内酰胺酶的催化中心相结合，以竞争性抑制剂方式发挥作用。它通
4、过其 -内酰胺羰基与酶分子中的丝氨酸羟基发生反应打开 -内酰胺环而使酶酰化( 见下图 )。该反应类似于 - 内酰胺酶同敏感底物如青霉素之间的反应。对于 -内酰胺类抗生素底物，酰基- 酶复合物迅速水解，释放出酶和无抗菌活性的产物；而由 CA 与酶形成的酰基-酶复合物则相对比较稳定，水解很慢，或者因为 -内酰胺环的水解及随后口恶唑烷环的打开使暴露出的反应基团同酶发生进一步反应而使复合物更加稳定。产生这种类型抑制作用的化合物被称为自杀性抑制剂或依赖失活作用机理的灭活剂。由于这些反应具有时间依赖性，因此 CA 可称是一个进行性抑制剂。CA 与 -内酰胺酶之间的相互作用克拉维酸通过与 内酰胺酶牢固地结合
5、使酶不可逆地失活，保护不耐酶的青霉家或头孢菌素类抗生素免遭破坏，从而使后者更多地进入作用部位，而发挥其抗菌作用，克服细菌产生耐药性以提高疗效。五、合成途径1、生物合成途径2、化学合成从(士 )4甲基硫代氮杂环丁烷一 2 一酮(士) 4 一 methyl一 thioazetidine 一 2 一 ooe)开始()，用两个当量的 NaH 在 N，N一二甲基甲酰胺中烷基化得到 一酮二酯( ) 。然后在四氯化碳中用稍过量的氯处理得到氯衍生物()。此氯衍生物在干乙醚中与三乙胺作用成环(IV)。最后在一 70在甲苯中用二异丁基铝氢化物 还原得外消旋克拉维酸甲醋。克拉维酸只能从微生物发酵制得，化学合成途径至今尚未能实现工业化生产。六、临床应用及不良反应口服给药对大肠杆菌、各种变形杆菌、炎杆菌、流感杆菌、肺炎球菌等所致的尿道及呼吸道感染有良好的疗效。在临床上与其它抗菌活力高但又为 -内酰胺酶失活的 - 内酰胺抗生素类联用，相互补充疗效显著。与青霉素类及头孢菌素类药物合用，可大大减少这些药物的剂量。克拉维酸毒性小，临床应用副反应小。对青霉素等过敏者不宜应用。
