1、慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病是一种造血干细胞水平的克隆性增生性疾病。临床特点是外周血白细胞增多，脾大以及骨髓髓系增生为主，中位自然病程 34 年。根据临床特点、细胞分化能力和细胞遗传学的改变，将其分为三个阶段，慢性期(chronic phase, CP)，加速期(accelerated phase, AP)和疾病终末期-急变期(blast crisis, BC)。临床表现慢性粒细胞白血病共分为三期，绝大多数患者被发现时处于慢性期，持续 14 年后转变成加速期，再经过数月至数年后由加速期进入急变期并很快死亡，但也有少数患者确诊时已是加速期或急变期。该病多见中年人，男多于女，发病缓慢，可无症状
2、，体检或因其它原因检查血常规被发现。慢性期患者的主要临床表现有高代谢症候群，表现为疲乏无力，低热(体温不超过 38)，盗汗，消瘦；贫血；部分患者胸骨压痛阳性；脾大，常常表现巨脾，是本病的重要体征；白细胞极度增高时出现白细胞淤滞综合征(leukostasis)。由于白血病细胞变形能力差，大量白血病细胞聚集成团，致使微循环阻力增加，血流速度减慢，小血管内皮细胞缺氧坏死引发出血，常见部位发生在脑、眼底、肺脏和外生殖器，如脑出血、眼底出血、呼吸困难和阴茎异常勃起等。加速期在慢性期基础上又出现一些新的临床特点，详细比较见（表 6-1） 。急变期症状和体征类似于急性白血病，多数转变成急性粒细胞白血病，少数
3、为 ALL 或急性单核细胞白血病，偶有红白血病和巨核细胞白血病。慢性粒细胞白血病各期临床特点比较临床项目 慢性期 加速期 急变期贫血 轻度 轻至中度 中至重度骨痛 不存在 可存在 可存在发热 不存在 可存在 可存在出血倾向 极少 可存在 可存在骨髓外原始细胞浸润 不存在 不存在 可存在外周血血小板计数 正常或增高 减少或增高 减少外周血嗜碱性粒细胞 20% 20%外周血原始细胞比例* 30%注：贫血:轻度贫血 90110(或 120)g/L，中度贫血 6090g/L，重度贫血小于 60g/L发热:体温超过 38以上出血倾向:皮肤瘀斑，瘀点，鼻衄，齿龈出血，胃肠道及呼吸道出血等原始细胞包括异常原
4、始粒细胞，原始、幼稚单核细胞，原始、幼稚淋巴细胞，异常原始红细胞和异常原始、幼稚巨核细胞。新的染色体异常染色体异常包括 8 号染色体三体，双 Ph 染色体，17 染色体长臂等臂 i(17q)。药物疗效是指羟基脲和阿糖胞苷对末梢血白细胞数量的有效控制。实验室检查1末梢血象:白细胞总数增高，常常超过 20109/L，许多患者大于 100109/L，甚至 20030010 9/L。分数中主要以中、晚幼以及杆状核嗜中性粒细胞为主，具有特征性改变的是末梢血出现增多的嗜酸性和嗜碱性粒细胞。慢性期患者常常出现轻度贫血，呈正细胞正色素，外周血原始细胞小于 10%；加速期和急变期贫血加重，血红蛋白会进一步降低，
5、原始细胞比例进行性增高。慢性期血小板计数常常增高，但很少超过 1000109/L，加速期患者表现血小板下降或增高，急变期则血小板计数减低，少于 100109/L。2中性粒细胞碱性磷酸酶活性:常常减低或呈阴性反应。3骨髓像:慢性期骨髓有核细胞增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，其中嗜中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，伴嗜酸及嗜碱性粒细胞增多，出现少量原始细胞，随着疾病的进展，过度增生的嗜中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞会逐渐被增多的原始细胞所代替；有核红细胞相对减少并发展成绝对减少；慢性期巨核细胞正常或增多，但加速期和急变期常减少。4骨髓细胞染色体分析:慢性期骨髓细胞(包括粒、红、单核、巨核和淋巴
6、细胞)Ph染色体阳性，对诊断慢性粒细胞白血病意义重大，加速期和急变期还可见到除 Ph 染色体以外的其它染色体异常，包括双 Ph 染色体，8 号染色体三体等等。5RT-PCR 定量分析 BCR/ABL 融合基因:由于 RT-PCR 技术敏感性高，特异性强且可以对白血病细胞进行定量分析，所以 BCR/ABL 融合基因 RT-PCR 定量分析被用来判断白血病负荷的增减。6 血液生化:血尿酸增高，乳酸脱氢酶(LDH)升高，同工酶分析显示为 LDH3-5比例增高。骨髓原始细胞比例 50%新的染色体异常 不存在 存在 存在药物疗效 保持 丧失7 B 超:脾大，多为巨脾，有的存在脾梗塞，局灶坏死、液化。治疗
7、：1. 首选药物:甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate), 化学名称二苯胺嘧啶衍生物，是人类发明的第一个小分子靶向抑制剂。它阻断了 ATP 与 bcr/abl 酪氨酸激酶的结合，致使bcr/abl 酪氨酸激酶无法磷酸化底物，也就切断了 bcr/abl 癌基因的细胞内信号传导，癌细胞无法存活与增殖转而进入凋亡，达到特异性治疗慢性粒细胞白血病的目的。甲磺酸伊马替尼成功地改变了慢性粒细胞白血病的预后，生存期明显延长，生活质量大幅度提高，急变期转化率明显减少。在国际大样本、多中心、随机对照研究中依马替尼治疗组八年总生存率达到 86%。甲磺酸伊马替尼不仅抑制 bcr/abl 酪氨酸激酶，同
8、时还能抑制血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)和 c-kit，因此除慢性粒细胞白血病外尚有其它临床适应证。常用剂量:慢性期一般 400 毫克,日一次口服，加速期和急变期可增至每日 600 至 800毫克口服。常见副作用有血液学毒性和非血液学毒性。前者表现为白细胞下降，甚至降至4.0109/L 以下，和血小板下降。当白细胞低于 2.0109，血小板少于 20109/L 时，依据情况可减量或暂时停药。待血细胞正常后恢复原治疗剂量。后者以浮肿多见，可适当配合利尿剂，浆膜腔积液多见但与血浆白蛋白浓度无关，还有肌肉痉挛、恶心、腹泻、皮疹及骨痛、肌肉痛等。疗效水平 判定标准血液学 完全血液学缓解(CHR
9、) 末梢血计数和白细胞分数正常，无髓外浸润细胞遗传学 完全细胞遗传学缓解(CCR) 至少检查 20 个分裂相，Ph 染色体均阴性主要细胞遗传学缓解(MCR) Ph+细胞 0 35%次要细胞遗传学缓解 Ph+细胞 36%65%微小细胞遗传学缓解 Ph+细胞 66%95%分子学 完全分子生物学缓解(CMR) 定量 RT-PCR bcr/abl 阴性主要分子生物学缓解(MMR) 定量 RT-PCR bcr/abl 拷贝数减少 3 个对数级以上疗效监测:目前主要有三种水平的检测方法。外周血和骨髓细胞的形态学用于判定是否取得血液学缓解；如果达到这一水平，则进一步通过细胞遗传学，即携带 Ph 染色体的分裂
10、期骨髓细胞数量来判断细胞遗传学缓解；取得细胞遗传学完全缓解后，bcr/abl 融合基因的实时定量 RT-PCR 检测用于进一步判断分子生物学缓解。疗效标准详见表 5-6-3-2。是否会获得长期生存与能否快速达到相应的缓解水平密切相关，据此可以指导下一步治疗。目前认为取得相应疗效后，体内仍残存一定数量的白血病细胞，为防止复发，应长期维持治疗，不能停药。耐药:治疗过程中部分患者会发生耐药，表现为末梢血白细胞逐渐增高，并出现幼稚粒细胞等提示失去血液学缓解或实时定量 RT-PCR 检测到的 bcr/abl 融合基因拷贝数快速增高。耐药机制主要与 abl 基因点突变、bcr/abl 基因扩增或细胞膜上
11、MDR 等的过表达有关。2.对于不能在预定时间达到相应缓解标准的或临床表现出耐药的患者，建议更改治疗方案，包括增加伊马替尼剂量，但每日不超过 800 毫克，增量伊马替尼对 abl 基因点突变所致耐药无效；或应用 bcr/abl 酪氨酸激酶的二代抑制剂，尼罗替尼和达沙替尼。它们对bcr/abl 酪氨酸激酶的抑制更强，能够克服大多数伊马替尼耐药，包括 abl 基因多数点突变和 bcr/abl 过表达所致耐药。尼罗替尼和达沙替尼在克服伊马替尼耐药方面略有不同，有条件须依据耐药机制选择。当然异基因造血干细胞移植也可选择，但需达到临床血液学缓解后进行为好。3. 型干扰素(interferon)曾是甲磺酸
12、伊马替尼问世前的首选药物治疗。干扰素具有抗病毒、免疫调节及抗肿瘤作用。普通干扰素剂量一次 300600 万 u，隔日一次肌内注射，或长效聚乙二醇 型干扰素每周 90 微克肌内注射。由于 型干扰素发挥作用较慢，因此初期常与羟基脲并用控制末梢血白细胞数量。 型干扰素所取得的细胞遗传学缓解明显低于伊马替尼，大约 5%30%，极少获得分子生物学缓解。对于取得细胞遗传学缓解的患者， 型干扰素能够延长其生存期。副作用多发生于应用初期，表现为流感样症状，可预防性给予扑热息痛和抗过敏药，一周后上述症状会逐渐消失。4.羟基脲(hydroxyurea)是核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制剂，抑制 DNA 合成，S 期周期
13、特异性药物，阻止白血病细胞增殖，主要用于慢性期患者，快速降低外周血增高的白细胞，但不能延长患者生存期。近期副作用很小，偶有皮肤潮红，粘膜炎和腹泻。5.阿糖胞苷(cytarabine)为一种嘧啶类抗代谢药，主要作用于 S 期。在细胞内由磷酸激酶活化，形成三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）等抑制 DNA 多聚酶，从而影响 DNA 合成；也可掺入 DNA 干扰其复制，使细胞死亡。20mg/m 2小剂量阿糖胞苷常与 型干扰素合用可以提高干扰素疗效。6.异基因造血干细胞移植被认为是治愈慢性粒细胞白血病的唯一方法。但由于伊马替尼的卓越疗效、非常高的安全性和生活质量，慢性期患者一般不再采用移植治疗，而加速期和急变期需进行移植治疗。7.白细胞淤滞综合征需要快速降低外周血白细胞数量，化疗药物羟基脲，必要时外周血白细胞去除常有效。8.高尿酸血症常出现在高白细胞白血病化疗后，导致肾脏损伤，别嘌呤醇口服，多饮水及碱化尿液可预防。
