1、药剂学考试大纲 （第二稿）第一章 绪 论一、名词解释：1、药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。2、药物剂型：是适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，简称剂型。3、药物制剂：是各种剂型中的具体药品称,简称制剂。4、药典：是一个国家记载药品标准、规格的法典，由国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。 （1953 一部，1963 分为一、二两部，1977，1985，1990，1995，2000，2005 分为一、二、三三部）5、药物：是指用以防治人类和动物疾病以及对人体生理机能有影响的物质，按
2、来源可分为天然药物和合成药物两大类。6、药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应证、用法和用量的物质。7、方剂：是根据医师处方专为某一病人配制的或为某种疾病配制的药剂。8、成药：是根据疗效确切，性质稳定，应用广泛的处方，将原料药物加工配制成的具有一定剂型和规格的制剂。9、处方药：必须凭执业医师或执业助理医师的处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。10、非处方药：不需凭执业医师或执业助理医师的处方，消费者可以自行判断购买和使用的药品。二、常见简称DDS：药物传递系统；SFDA ：国家食品药品监督管理局；OTC：非处方药；GMP： 药品生产质量管理规范
3、 （检查对象：人、生产环境、制剂生产的全过程） ；GLP：药物非临床研究质量管理规范；GCP：药物临床试验管理规范。第二章 液 体 制 剂一、液体制剂概述1、定义：液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。2、特点：优点： 药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速地发挥药效；给药途径多；易于分剂量，服用方便；能减少某些药物的刺激性；某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。缺点：药物分散度大，又受分散介质的影响，易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效； 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂；非均匀性
4、液体制剂，药物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的物理稳定性问题。3、质量要求：均匀相液体制剂应是澄明溶液；非均匀相液体制剂的药物粒子应分散均匀，液体制剂浓度应准确；口服的液体制剂应外观良好，口感适宜；外用的液体制剂应无刺激性；液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变；包装容器应适宜，方便患者携带和使用。4、分类：（一）按分散系统分类1.均相液体制剂：药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，热力学稳定体系，有以下两种：（1）低分子溶液剂：由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，也称溶液剂。（2）高分子溶液剂：由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂。2.非均相
5、液体制剂 为不稳定的多相分散体系，包括以下几种：（1）溶胶剂：又称疏水胶体溶液。（2）乳剂：由不溶性液体药物分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。（3）混悬剂：由不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。液体类型 微粒大小/nm 特征与制备方法溶液剂 l 分子或离子分散的澄明溶液， 体系稳定， 溶解法制备溶胶剂 1100 胶态分散形成多相体系， 聚结不稳定性， 胶溶法制备乳剂 100 液体微粒分散形成多相体系，聚结和重力不稳定性，分散法制备混悬剂 500 固体微粒分散形成多相体系，聚结和重力不稳定性，分散法和凝聚法制备二、液体制剂的常用溶剂和附加剂选择溶剂的条件是： 对药物
6、应具有较好的溶解性和分散性； 化学性质应稳定，不与药物或附加剂发生反应；不应影响药效的发挥和含量测定； 毒性小、无刺激性、无不适的臭味。药物的溶解或分散状态与溶剂的极性有密切关系。溶剂按介电常数大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。1、极性溶剂（1）水：最大优点：无毒安全；缺点：让药物稳定下降，易霉变。（2）甘油：能与水、乙醇、丙二醇等以任意比例混合，含甘油 30以上有防腐作用，多外用，滋润，延长药效，减少刺激。（3）二甲基亚砜（DMSO）：本品溶解范围广，有万能溶剂之称。常作透过皮质吸收制剂中的组分。2、半极性溶剂（1）乙醇：20以上的乙醇即有防腐作用，促药物 BBB。（2）丙二醇：药用
7、一般为 l，2丙二醇，可作为内服及肌内注射液溶剂。一定比例的丙二醇和水的混合溶剂能延缓许多药物的水解，增加稳定性。丙二醇对药物在皮肤和粘膜的吸收有一定的促进作用。 （3）聚乙二醇(PEG)：液体制剂中常用聚乙二醇 300600，在洗剂中，能增加皮肤的柔韧性，具有一定的保湿作用。3.非极性溶剂（1）脂肪油：为常用非极性溶剂，如麻油、豆油、花生油、橄榄油等植物油。植脂肪油容易酸败，也易受碱性药物的影响而发生皂化反应，影响制剂的质量。脂肪油多为外用制剂的溶剂，如洗剂、擦剂、滴鼻剂等。（2）液体石蜡：接触空气能被氧化，产生不快臭味，可加入油性抗氧剂、在肠道中不分解也不吸收，能使粪便变软，有润肠通便作用
8、。（3）醋酸乙酯：在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂、常作为搽剂的溶剂。三、液体制剂的常用附加剂1、增溶剂（表面活性剂）增溶是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成溶液的过程。常用的增溶剂（表面活性剂）为聚山梨酯类（吐温）和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。2、助溶剂助溶剂系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。这第三种物质称为助溶剂。碘化钾3、潜溶剂为了提高难溶性药物的溶解度，常常使用两种或多种混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶（cosolvency
9、） ，这种溶剂称潜溶剂。与水形成潜溶剂的有:乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。4、防腐剂优良防腐剂的条件：在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、内服者应无特殊臭味；水中有较大的溶解度，能达到防腐需要的浓度；不影响制剂的理化性质和药理作用；防腐剂也不受制剂中药物的影响；对大多数微生物有较强的抑制作用；防腐剂本身的理化性质和抗微生物性质应稳定，不易受热和 pH 值的影响；长期贮存应稳定，不与包装材料起作用。常用防腐剂：（1）对羟基苯甲酸酯类：对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，亦称尼泊金类。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解
10、离所致。（2）苯甲酸及其盐：在酸性溶液中抑菌效果较好，最适 pH 值是 4。溶液 pH 值增高时解离度增大，防腐效果降低。苯甲酸防霉作用较尼泊金类为弱，而防发酵能力则较尼泊金类强。苯甲酸 0.25和尼泊金 0.050.1联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。（3）山梨酸：在 pH 值 4 水溶液中效果较好。 （4）苯扎溴铵（新洁尔灭）：阳离子表面活性剂、在酸性和碱性溶液中稳定。（5）醋酸氯乙定（洗必泰）：为广谱杀菌剂。（6）其他防腐剂：邻苯基苯酚；桉叶油；桂皮油；薄荷油。5、矫味剂（1）甜味剂：天然的甜味剂：蔗糖、单糖浆、甘油、山梨醇、甘露醇。甜菊苷常与蔗糖和糖精钠合用。合
11、成的甜味剂：糖精钠常与单糖浆、蔗糖和甜菊苷合用，常作咸味的矫味剂。阿司帕坦（蛋白糖、天冬甜精） 。（2）芳香剂：在制剂中有时需要添加少量香料和香精以改善制剂的气味和香味。这些香料与香精称为芳香剂。天然香料:柠檬、薄荷挥发油等，以及它们的制剂如薄荷水、桂皮水等。人造香料:苹果香精、香蕉香精等。（3）胶浆剂：阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶、甲基纤维素等的胶浆。如在胶浆剂中加入适量糖精钠或甜菊苷等甜味剂，则增加其矫味作用。（4）泡腾剂：将有机酸与碳酸氢钠一起，遇水后由于产生大量二氧化碳，二氧化碳能麻痹味蕾起矫味作用。对盐类的苦味、涩味、咸味有所改善。6、着色剂 天然色素：植物性色素：红色的有苏
12、木、甜菜红、胭脂虫红等。黄色的有姜黄、葫萝卜素等。蓝的有松叶兰、乌饭树叶。绿色的有叶绿酸铜钠盐。棕色的有焦糖等。矿物性的如氧化铁（棕红色） 。合成色素:苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝和日落黄，通常配成 l贮备液使用，用量不得超过万分之一。外用色素有伊红、品红、美蓝、苏丹黄 G 等。7、其他附加剂(抗氧剂、pH 调节剂、金属离子络合剂)四、液体制剂的分类（一）低分子溶液剂（包括溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂等）1、溶液剂定义：系指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。根据需要可加入助溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂等附加剂。制备方法：（1）溶解法：其制备过程是：药物的称量溶解过滤
13、质量检查包装等步骤。具体方法：取处方总量 1234 量的溶剂，加入称好的药物，搅拌使其溶解。过滤，并通过滤器加溶剂至全量。过滤后的药液应进行质量检查。制得的药物溶液应及时分装、密封、贴标签及进行外包装。（2）稀释法：先将药物制成高浓度溶液，再用溶剂稀释至所需浓度即得。用稀释法制备溶液剂时应注意浓度换算，挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失，以免影响浓度的准确性。制备时应注意的问题：有些药物虽然易溶，但溶解缓慢，药物在溶解过程中应采用粉碎、搅拌、加热等措施；易氧化的药物溶解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化损失；对易挥发性药物应在最后加入，以免因制备过程而损
14、失；处方中如有溶解度较小的药物，应先将其溶解后加入其他药物；难溶性药物可加入适宜的助溶剂或增溶剂使其溶解。2、芳香水剂定义：系指芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液。3、糖浆剂定义：系指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆，浓度为 85（g/ml）或 64.7（gg） ，糖浆剂含糖量应不低于 65（g/ml） 。4、醑剂定义：系指挥发性药物的浓乙醇溶液。特点：醑剂中的药物浓度一般为 510，乙醇浓度一般为 6090。5甘油剂定义：系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。甘油剂用于口腔、耳鼻喉科疾病。6涂剂定义：是指用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔，喉部粘膜的液
15、体制剂。7酊剂定义：系指药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成。可供内服或外用。酊剂的浓度除另有规定外，含有毒剧药品（药材）的酊剂，每 100ml 应相当于原药物10g；其他酊剂每 100ml 相当于原药物 20g。（二）高分子溶液剂定义：系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。高分子溶液剂以水为溶剂，称为亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂。以非水溶剂制备的高分子溶液剂，称为非水性高分子溶液剂。聚结特性：能形成水化膜，使高分子溶液处于稳定状态。但高分子的水化膜和荷电发生变化时易出现聚结沉淀。向溶液中加入大量的电解质，由于电解质的强烈水化作用，破坏高分子
16、的水化膜，使高分子凝结而沉淀，将这一过程称为盐析；向溶液中加入脱水剂，如乙醇、丙酮等也能破坏水化膜而发生聚结；其他原因，如盐类、pH 值、絮凝剂、射线等的影响，使高分子化合物凝结沉淀，称为絮凝现象；带相反电荷的两种高分子溶液混合时，由于相反电荷中和而产生凝结沉淀。制备（胃蛋白酶合剂的制备 P29）：制备高分子溶液时，首先要经过溶胀过程。溶胀是指水分子钻到高分子化合物分子间的空隙中去，与高分子中的极性基团发生水化作用而使体积膨大，这个过程称为有限溶胀。由于高分子间隙中存在水分子，降低了高分子化合物分子间力,溶胀过程不断进行最后使高分子化合物完全分散在水中而形成高分子溶液，此过程称为无限溶胀。无限
17、溶胀过程一般进行得相当慢，往往需要加以搅拌或加垫才能完成。有限溶胀和无限溶胀较快的高分子化合物，可撒在水面上，令其自然膨胀后才能搅拌。若撒在水面上立即搅拌则易形成团块，形成水化膜，影响膨胀过程。（三）溶胶剂定义：系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系，又称疏水胶体溶液。（四）混悬剂定义：系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。所用分散介质大多数为水，也可用植物油。制备条件：凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；为了使药物产生缓释作用等条件下，都可以
18、考虑制成混悬剂。但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。质量要求：沉淀为絮状。物理稳定性：（1）混悬粒子的沉降速度混悬剂中的微粒受重力作用产生沉降时，其沉降速度服从 Stokes 定律：V=2r 2( 1- 2)g/9。增加稳定性的方法:尽量减小微粒半径，以减小沉降速度；增加分散介质的粘度，以减小固体微粒与分散介质间的密度差。（2）微粒的荷电与水化（3）絮凝与反絮凝混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝, 加入的电解质称为絮凝剂。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。（4）结晶增长与转型（5）分散相的浓度和温度稳定剂
19、：为了提高混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入的附加剂称为稳定剂。（1）助悬剂（A 低分子 甘油、糖浆剂等，在外用混悬剂中常加入甘油；B 高分子 a 天然：阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶等、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等 b 合成或半合成：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波普、聚维酮、葡聚糖等 c 硅皂土 d 触变胶）（2）润湿剂（如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等）（3）絮凝剂和反絮凝剂制备方法：（1）分散法分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度、再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。采用分散法制备混悬剂时：亲水性药物，如氧化锌、炉甘石等，一般应先将药物粉碎到一定细度，
20、再加处方中的液体适量，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量；疏水性药物不易被水润湿，必须先加一定量的润湿剂与药物研均后再加液体研磨混均；小量制备可用乳钵，大量生产可用乳匀机、胶体磨等机械。粉碎时，采用加液研磨法，可使药物更易粉碎、微粒可达 0.10.5m 。对于质重、硬度大的药物，可采用中药制剂常用的“水飞法” ，即在药物中加适量的水研磨至细，再加入较多量的水，搅拌，稍加静置，倾出上层液体，研细的悬浮微粒随上清液被倾倒出去，余下的粗粒再进行研磨。如此反复直至完全研细，达到要求的分散度为止。“水飞法”可使药物粉碎到极细的程度。（二）凝聚法1物理凝聚法 物理凝聚法是将分子或离子分散状
21、态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。一般将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加至另一种不同性质的液体中，使药物快速结晶，可制成 10m 以下（占 8090）微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。醋酸可的松滴眼剂就是用物理凝聚法制备的。2化学凝聚法 是用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。为使微粒细小均匀，化学反应在稀溶液中进行并应急速搅拌。胃肠道透视用 BaSO4就是用此法制成的。评定方法：1.微粒大小的测定2.沉降容积比的测定：沉降容积比是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。F=V/V。=H/H。口服混悬剂 F 不得小于 0.9
22、。3.絮凝度的测定：絮凝度 表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数， 值愈大,絮凝效果愈好，越稳定。4.重新分散试验 5. 电位测定：一般 电位在 25mV 以下，混悬剂呈絮凝状态； 电位在 5060mV时，混悬剂呈反絮凝状态。6.流变学测定 （五）乳剂 定义：系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。类型：普通乳（1100m） ；亚微乳(0.11.0m，其中静脉注射乳剂应为亚微乳，0.250.4m)；纳米乳（旧称微乳，0.010.10m）稳定性：（1）分层：乳剂的分层系指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象，又称乳析。分层的主要原因是
23、由于分散相和分散介质之间的密度差造成的。（2）絮凝：发生絮凝的条件是：乳滴的电荷减少，使 电位降低，乳滴产生聚集而絮凝。（3）转相：转相主要是由于乳化剂的性质改变而引起的。转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点（Phase inversion critical point） 。在转相临界点上乳剂不属于任何类型，处于不稳定状态，可随时向某种类型乳剂转变。（4）合并与破裂：乳剂的稳定性与乳滴的大小有密切关系，乳滴愈小乳剂就愈稳定、不可逆。（5）酸败：不可逆。乳化剂乳化剂的种类：1.表面活性剂类乳化剂（1）阴离子型乳化剂：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油等。（
24、2）非离子型乳化剂：单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬酯酸酯、蔗糖单月桂酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、卖泽（myrj） 、苄泽（brij） 、泊洛沙姆等。2天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄。3固体微粒乳化剂：乳剂的类型由接触角 决定，一般 90易被水润湿，形成O/W 乳剂；90易被油润湿，形成 W/O 型乳剂。O/W 型乳化剂有：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等。W/O 型乳化剂有：氢氧化钙、氢氧化锌等。4辅助乳化剂（1）增加水相粘度：甲基纤维素，羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、果胶、皂土等。（2）增加油相粘度：鲸蜡醇、蜂蜡
25、、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等。乳化剂的选择：（1）根据乳剂的类型选择（2）根据乳剂给药途径选择（3）根据乳化剂性能选择（4）混合乳化剂的选择 乳剂的形成理论：（1）降低表面张力（2）形成界面膜（3）形成电屏障。第 3 章 灭菌制剂与无菌制剂1、灭菌制剂与无菌制剂概述1、基本概念：（1）灭菌：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段。（2）灭菌法：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的方法或技术。（3）无菌：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。（4）无菌操作法：系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的
26、一种操作方法或技术。（5）防腐：系指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称抑菌剂或防腐剂。（6）消毒：系指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。（7）灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。（8）无菌制剂：系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂。2、目的：消灭或除去所有微生物的繁殖体和芽孢最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。3、灭菌法：（1）物理灭菌法：热压灭菌法
27、（最常用） （2）化学灭菌法：（3）无菌操作法4、灭菌参数：D 值：在一定温度下，杀灭 90%微生物（或残存率为 10）所需的灭菌时间。 D 值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。Z 值：降低一个 lgD 值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的 1/10 所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭 99%的微生物所需提高的温度。F 值：在一定灭菌温度（T）下给定的 Z 值所产生的灭菌效果与在参比温度（T 0）下给定的 Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。 F 值常用于干热灭菌。 F0 值：在一定灭菌温度（T） 、Z 值为 10所产生的灭菌效果与 121、Z 值为 10所产生的灭菌效果相
28、同时所相当的时间。F 0 值目前仅限于热压灭菌。 即规定 F08min，实际操作应控制在12min。2、冷冻干燥技术定义：把含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，以水蒸气形式除去，从而得到干燥产品的一种技术。三、常用灭菌制剂和无菌制剂1、注射剂特点：优点：（1）药效迅速、作用可靠（2）可用于不宜口服给药的患者（3）可用于不宜口服的药物（4）发挥局部定位作用；缺点：（1）注射给药不方便且注射时疼痛（2）制造过程复杂，生产费用较大，价格较高。一般质量要求（1）无菌：注射剂成品中不得含有任何活的微生物。（2）无热原：特别是供静脉及脊椎注射的制剂。（3）澄明度
29、：不得有肉眼可见的浑浊或异物。（4）安全性：注射剂不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，以确保安全。（5）渗透压：其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还要求具有等张性。（6）pH：要求与血液相等或接近（血液 pH 约 7.4） ，一般控制在 49 的范围内。（7）稳定性（8）降压物质处方组分：（1）注射用原料：注射剂必须采用注射用原料，且必须符合药典或国家药品质量标准。获得注射用原料后，为防止批号间的质量差异，用于生产前需做小样试制，各项检验合格后方可使用。（2）注射用溶剂：注射用水：原水-纯化水-蒸馏- 注射用
30、水-灭菌-灭菌注射用水。注射用油：质量要求为：无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色 6 号标准比色液；在10时应保持澄明；碘值为 79-128；皂化值为 185-200；酸值不得大于 0.56。常用的注射用油为麻油、茶油等。附加剂：pH 和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。注射剂的等渗与等张调节1 定义 等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。等张溶液：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。2渗透压的测定与调节 0.9%的氯化钠溶液、5%的葡萄糖溶液与血浆具有相同的渗透压，为等渗溶液。肌内注射可耐受 0.45%2.7%的氯化钠溶液，渗透压低于 0.45%
31、氯化钠溶液时，将有溶血现象产生常用渗透压调整的方法有：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。（1）冰点降低数据法：一般情况下，血浆冰点值为-0.52。根据物理化学原理，任何溶液其冰点降低到-0.52，即与血浆等渗。 W=（0.52-a ）/b （2）氯化钠等渗当量法：是指与 1g 药物呈等渗的氯化钠质量。（3）等张调节：红细胞膜对很多药物水溶液来说可视为理想的半透膜，它可让溶剂分子通过，而不让溶质分子通过，因此它们的等渗和等张浓度相等。但还有一些药物即使根据等渗浓度计算出来而配制的等渗溶液注入体内，还会发生不同程度的溶血现象。因为红细胞对它们来说并不是一理想的半透膜，它们能迅速自由的通过细胞膜，同
32、时促使膜外的水分进入细胞，从而使得红细胞胀大破裂而溶血。关于促使水分进入细胞的机制尚不明确。这类药物一般需加入氯化钠、葡萄糖等等渗调节剂。注射剂的制备：注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。注射剂的质量检查：（1）澄明度检查（2）热原检查（3）无菌检查（4）其他检查热原定义：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称为热原。大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰阴性杆菌，霉菌甚至病毒也能产生热原。热原是微生物的一种内毒素（endotoxin） ，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物。其中脂多糖是内毒素的主要
33、成分，因而大致可认为热原=内毒素=脂多糖。脂多糖组成因菌种不同而不同。热原的分子量一般为 1106 左右。性质：（1）耐热性（2）过滤性（3）水溶性（4）不挥发性（5）其他：热原能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂主要污染途径：（1）注射用水（2）原辅料（3）容器、用具、管道与设备等（4）制备过程与生产环境（5）输液器具去除方法：（1）高温法（2）酸碱法（3）吸附法（4）离子交换法（5）凝胶过滤法（6）反渗透法（7）超滤法（8）其他方法：采用二次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间，处理含有热原的葡萄糖或甘露醇注射液亦能得到热原合格的产品。微波也可破坏热原。2、输液定义：是由静脉滴注输入体内的
34、大剂量（一次给药在 100ml 以上）注射液。通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂。质量要求：输液的质量要求与注射剂基本上是一致的。pH 应在保证疗效和制品稳定的基础上，力求接近人体血液的 pH。渗透压可为等渗或偏高渗。输液中不得添加任何抑菌剂。制备：类似注射剂。质量检查：（1）澄明度与微粒检查（2）热原与无菌检查（3）含量与 pH 及渗透压检查 主要存在的问题及解决方法：输液剂大生产中主要存在以下三个问题：澄明度、染菌和热原问题。（1）澄明度问题：注射液中常出现的微粒有碳黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、粘土、玻璃屑、细菌和结晶等，主要来源是：a 原料与附加剂：应严格控制原
35、辅料的质量，国内已制定了输液用的原辅料质量标准。b 输液容器与附件。c 生产工艺以及操作：应严格遵循 SOP。d 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题：安置终端过滤器（0.8m 孔径的薄膜）是解决使用过程中微粒污染的重要措施。（2）染菌：最根本的办法就是尽量减少制备生产过程中的污染，严格灭菌条件，严密包装。（3）热原反应：尽量使用全套或一次性的输液器，能为使用过程中避免热原污染创造有利条件。3、注射用无菌粉末定义：注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射，是一种较常用的注射剂型。适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。注射用冻干制品：冻干无菌粉末的制备工艺：分
36、装好药液的安瓿或西林瓶-预冻- 升华干燥- 干燥4、眼用制剂定义：是指药物制成供滴眼用的澄明溶液或混悬液。质量要求：无菌：不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌澄明度，不得有玻璃屑，较大纤维，色块和其它不溶性异物pH 值与渗透压：pH 应控制在59之间，渗透压范围相当于浓度为0.6-15%的氯化钠溶液稳定性好粘度在4-5cpa.S装量：一般不超过10ml。吸收途径：角膜途径：角膜-前房-虹膜结膜途径：结膜-巩膜-眼球后部影响吸收的因素：药物从眼睑缝隙的损失药物从外周血管消除pH 值与 pKa 值刺激性表面张力黏度5、其他灭菌与无菌制剂第 4 章 固体制剂-1（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣） 第
37、五章 固体制剂-2（胶囊剂、滴丸和膜剂） 一、不同剂型在体内的吸收途径口服给药-(崩解或分散溶解)-吸收-血液循环片剂：崩解或分散、溶解、吸收；胶囊剂：崩解或分散、溶解、吸收；颗粒剂：溶解、吸收；散剂：溶解、吸收；混悬剂：溶解、吸收；溶液剂：吸收。口服吸收快慢：溶液剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂2、常用固体制剂1、散剂定义：系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。一般的散剂能通过 6 号筛的细粉含量不少于 95%；难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通过 7 号筛的细粉含量不少于 95%；眼用散应全部通过 9 号筛等。特点：散剂粉状颗粒的粒径小，比表面积大、容易分散、起效快；外用
38、散的覆盖面积大，可同时发挥保护和收敛等作用；贮存、运输、携带比较方便；制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。但也要注意由于分散度大而造成的吸湿性、化学活性、气味、刺激性等方面的影响。制备工艺：物料-粉碎-过筛-（辅料）-混合- 分剂量 -质量检查-包装-散剂粉碎的意义和机理意义：（1）增加表面积（2）减小粒度（3）大量增加粒子数目（4）有助于从天然药物中提取有效成分。机理：依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现。“筛”和“目”的关系筛号常用“目”来表示。 “目”系指在筛面的 25.4mm（1 英寸）长度上开的孔数，有多少孔则表示多少目筛。中国药典有 19 号筛：1 号筛（200
39、0m）2 号筛（850m ）3 号筛（355m）4 号筛（250 m）5 号筛（180m）6 号筛（150m）7 号筛（125m）8号筛（90m）9 号筛（75 m）。混合：为达到充分混合应考虑：（1）各组分的混合比例（等量递加法） （2）各组分的密度（3）各组分的黏附性与带电性（4）含液体或易吸湿成分的混合（5）形成低共熔混合物。特点：容易分散，奏效迅速，制法简单，剂量可随意调整，运输携带方便，尤其适用于小儿服用。外用可起到保护粘膜，吸收分泌物，促进凝血的作用。质量要求：；均匀度：色泽一致，混合均匀。水分：一般不得超过 0.9%。装量：符合规定2、颗粒剂定义：是将药物与适宜的辅料混合而制成的
40、颗粒状制剂。规定的粒度范围是不能通过1 号筛的粗粒和通过 4 号筛的细粒的总合不能超过 8.0%。制备工艺：物料-粉碎-过筛-（辅料）-混合- 制软材 -制粒-干燥-整粒-质量检查 -分筛量-颗粒剂特点：飞散性、附着性、聚集性、吸湿性均小，有利于分剂量，服用方便。质量检查：外观，应干燥，颗粒均匀，色泽一致粒度符合规定，水分不得超过5.0%，溶化性好，装量差异符合规定，硬度适中。3、片剂定义：是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。特点：产量高，成本低，分剂量准确，携带方便，性质稳定，贮存期较长。质量要求：含量准确，重量差异小，硬度适宜，色泽均匀，完整光洁，在规定贮藏期不得变质，崩解度和溶出
41、度符合要求，符合微生物检查的要求。常用辅料：（1）稀释剂：稀释剂的主要作用是用来增加片剂的重量或体积，亦称为填充剂。片剂的直径一般不小于 6mm，片重多在 100mg 以上。加入保证一定的体积大小，减少主药成分的剂量偏差，改善药物的压缩成形性等。常用：a 淀粉 b 糖粉 c 糊精 d 乳糖 e 可压性淀粉 f微晶纤维素（MCC）g 无机盐类：一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及碳酸钙等。二水硫酸钙较为常用，但硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的含量测定有干扰时不宜使用。h 糖醇类：甘露醇、山梨醇、赤鲜糖。（2）润湿剂与粘合剂 润湿剂：系指本身没有粘性，但能诱发待制粒物料的粘性，以利于制粒的液体。在
42、制粒过程中常用的润湿剂有：蒸馏水、乙醇。粘合剂：系指对无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。常用粘合剂如下：（1）淀粉浆（2）纤维素衍生物（甲基纤维素（ MC） 、羟丙基纤维素（HPC） 、羟丙基甲基纤维素（HPMC ） 、羧甲基纤维素钠（ CMC-Na） 、乙基纤维素（EC） ）（3）聚维酮（PVP） （4）明胶（5）聚乙二醇（PEG） （6）其他粘合剂 50%70%的蔗糖溶液，海藻酸钠溶液等。（3）崩解剂崩解剂：是促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。崩解剂的主要作用是消除因粘合剂或高度压缩而产生的结合力，从而使片剂在水中瓦解。片剂的崩解过程经历润湿、虹吸、破碎，
43、崩解剂的作用机理有如下几种：（1）毛细管作用（2）膨胀作用（3）润湿热（4）产气作用。常用崩解剂有：干淀粉、羧甲基淀粉钠（CMS-Na） 、低取代羟丙基纤维素（L-HPC） 、交联羧甲基纤维素钠（CCNa） 、交联聚维酮（交联 PVPP） 、泡腾崩解剂。崩解剂的加入方法：外加法：是将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间；内加法：是将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒内部；内外加法：是内加一部分，外加一部分，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。通常内加崩解剂量占崩解剂总量的 50 %75 %，外加崩解剂量占崩解剂总量的 25
44、%50 %， （崩解剂总量一般为片重的 5 %20 %） ，根据崩解剂的性能加入量有所不同。（4）润滑剂（广义的润滑剂包括三种辅料，即助流剂、抗粘剂和润滑剂（狭义） ）（1）助流剂：降低颗粒之间摩擦力，从而改善粉体流动性，减少重量差异；（2）抗粘剂：防止压片时物料粘着于冲头与冲模表面，以保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。（3）润滑剂（狭义）：降低压片和推出片时药片与冲模壁之间的摩擦力，以保证压片时应力分布均匀，防止裂片等。润滑性的好坏可用压力传递率（上冲压力与下冲压力的比值）评价。润滑剂的作用机制：改善粒子表面的静电分布；改善粒子表面的粗糙度；气体的选择性吸附；减弱粒子间的范德华力；附着
45、于粒子表面减少摩擦力等。目前常用的润滑剂有：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油 、聚乙二醇类（PEG4000，PEG6000） 、月桂醇硫酸钠（镁） 。制备方法与分类：（1）制粒压片：湿法制粒压片法：主药（辅料）-粉碎-过筛-混合-（黏合剂）-造粒-干燥-整粒-（润滑剂）-混合-压片干法制粒压片法：主药（辅料）-粉碎-过筛-混合-压块-粉碎-整粒-（润滑剂）-混合-压片（2）直接压片法：直接粉末（结晶）压片法：主药（辅料）-粉碎-过筛-混合-（润滑剂）-混合-压片半干式颗粒（空白颗粒）压片法：主药-粉碎-过筛-（辅料颗粒）-混合-（润滑剂）-混合-压片干燥原理（热传递与质量传递）与物料水分
46、的性质：必要条件：被干燥物料表面所产生的水蒸气分压大于干燥介质的水蒸气分压。压片成形的影响因素及可能发生的问题：影响因素:（1）物料的压缩成形性（2）药物的熔点及结晶形态（3）黏合剂和润湿剂（4）水分（5）压力可能发生的问题及解决办法:松片：调整压力、添加粘合剂。裂片：粘合剂选择不当，细粉过多，冲头与模圈不符等。粘冲：颗粒含水量过多，润滑剂使用不当等。崩解迟缓：崩解剂用量不足，粘合剂粘性太强，硬度过大等。 片重差异过大：颗粒大小不匀，加料斗装量不匀等。变色和色斑：颗粒过硬，混料不匀。迭片：出片调节不当，粘片等，应立即停止检修。卷边：立即停车，更换冲头，重新调节机器。引湿和受潮：环境湿度大包装不
47、严。片剂的质量检查：外观：每个批号随机抽样100片，80100目杂色点不得超过35。 （中药全粉末片不得超过10） ，并不得有严重花斑和异物，包衣片中畸形片不得超过0.3%。重量差异：片重每片颗粒重临压片加入辅料重。每片颗粒重每片含主药量(标示量)/测得颗粒中主药的百分量（实测量）片重（干颗粒重压片前加入辅料重）/应压片数取药片20片检查，超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。崩解时限：采用升降式装置。普通药片6片，均应在15分钟崩解。薄膜衣片，肠溶衣片应在1小时全部崩解。含量测定：随机抽取药片1020片，混合研细，精密称取一定量的样品进行含量测定，并计算出主药的含量，然后与标示量比较，含量百分率应符合规定。溶出度测定第一法（转篮法）：取供试品6片，分别放入6个转篮中，测定，每片的溶出量应不低于规定限度 Q（限度 Q 为标示含量的70）第二法（浆法）：测定及结果判断同转篮法第三法（水杯法）：测定结果判断同转篮法片剂的包衣:目的：避光、防潮，以提高药物的稳定性；遮盖药物的不良气味，增加患者的顺应性；隔离配伍禁忌成分；采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，增加用药的安全性；包衣后表面光洁，提高流动性；提高美观度；改变药物释放的位置及速度。基本类型有糖包衣；薄膜包衣；压制包衣。工艺：糖包衣：片芯-包隔离
