1、肾上腺皮质激素类药物,激 素：为内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。 调节机体的主要物质代谢； 调控机体器官的发育和功能； 参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；皮质激素：是由肾上腺皮质细胞分泌的一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。,促皮质激素释放因子（CRH）,促肾上腺皮质激素（ACTH）,肾上腺,应激,肾上腺皮质激素,皮 质 结 构 及 功 能：,糖皮质激素类药物,目的要求,掌握糖皮质激素类药物的主要作用、用途、不良反应及用药注意事项。熟悉糖皮质激素生理效应。熟悉常用糖皮质激素类药物比较。,特 点： 基本结构为
2、类固醇 (甾体，Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。 C3的酮基， C45的双键， C20的羰基是肾上腺皮 质激素维持生理功能必需基团。,糖 皮 质 激 素(Glucocorticosteroids) 一、构效关系： 化 构：,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH, C 1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,二、药代动力学特点： 吸收：P.O、注射均有效，P.O作用可维持 8-
3、12小时。 分布：90%与血浆蛋白结合 代谢：肝 可的松 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 与酶诱导剂合用时需加大GCS用量。,80%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合10%与白蛋白结合,肝,起效,排泄：肾,外用无效,严重肝功能不全,临床常用的皮质激素即指糖皮质激素。作用广泛而复杂，且随剂量的不同而异。 生理情况：影响物质代谢过程 糖、脂肪、蛋白质及水与电解质代谢 超生理剂量：具有抗炎、抗内毒素、 抗免疫和抗休克、以及影响血液系统、神经系统等作用。,糖皮质激素作用：,三、生 理 作 用：1、糖代谢： 加速糖原异生 减慢 GS的分解 降低外周组织对GS的利用2、蛋白质代谢： 促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴
4、腺蛋白质分解 抑制蛋白质合成 影响生长发育、伤口愈合。,负氮平衡,血糖,3、脂质代谢：促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加脂肪重新分布。4、水、盐代谢：长期大量用可致水钠潴留抗VD的作用，降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、低磷、脱钙。,1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用,四、药 理 作 用：,炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成； 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合。,
5、2. 抗 炎 作 用： 强，非特异性，各种原因所致类症（物理、化学、免疫、 感染、无菌等）反应均有效。,糖皮质激素（GCS）基本作用模式CBG：皮质激素转运球蛋白；S：糖皮质激素 ；R：糖皮质激素受体；R*：激活的糖皮质激素受体； HSP：热休克蛋白；IP：免疫亲和素,作 用 机 制：GCS+GR(胞质中) 复合体胞核改变功能蛋白合成效应,锌指,分为三个功能区：1、配体结合区：有与GCS结合位点；2、DNA结合区：有二个“锌指”的特殊结合位点；3、Tau1() 结合区：与转录调节和核移位有关。,调 节 基 因 转 录：GR在核内以二聚体形式存在与特异DNA位点（靶基因启动子序列的糖皮质激素反应
6、元件（glucocorticoid response element，GRE）结合诱导或抑制基因转录影响mRNA及功能蛋白的合成,糖皮质激素对基因转录的影响,抗炎机理： 1) 抑制炎症细胞功能： 抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走； 抑制炎症相关细胞因子（IL、IFN、TNF）表达及生物效应； 抑制粘附分子(E-选择素、ICAM-1)及某些趋化因子的表达抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集； 促进炎症细胞的凋亡。,2) 抑制炎症介质合成和释放： a.诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白) 抑制磷酯酶A2活性 花生四烯酸生成PG、白三烯类炎性介质合成； b.抑制环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达相关介质产生;
7、 c.诱导血管紧张素转化酶（ACE）降解缓激肽。 3) 抑制炎症效应： 稳定溶酶体膜释放； 血管对儿茶酚的敏感性张力通透性； 抑制巨噬细胞中NOS活性，NO生成；,特点： a. 强大、显著 b. 非特异性 c. 对炎症全过程均有效 炎症早期：抑制毛细血管扩张，抑制白细 胞的浸润和吞噬。 炎症后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的 增生，延缓肉芽组织的生成。 d. 抗炎不抗菌 对病原微生物无杀灭作用,抗炎作用的临床意义,有利方面：抗炎保护机体。不利方面：降低机体防御功能，病人易于感染、感染扩散、阻碍伤口愈合。,3. 抑制免疫作用： 作用于免疫过程中多个环节； 小剂量抑制细胞免疫； 大剂量干扰体液免疫；
8、 特点： 抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原； 抑制免疫母细胞的增殖和分裂； 破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细 胞移行至血管外、血液中LC,免疫反应基本过程,免疫抑制的临床意义,有利方面：能解除许多过敏性疾病的症状，能抑制移植排异反应，用于自身免疫性疾病，保护机体。 不利方面：降低机体防御功能，病人易于感染、感染扩散。,4. 抗休克作用： 为炎症的一种全身性表现 机理： 加强心肌收缩力，心输出量；扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环； 稳定溶酶体膜，心肌抑制因子（myocardial depressant factor，MDF）的形成； 机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒
9、素 内毒素对机体的损害。,MDF参与休克,5、其他功能系统的作用 1） 退热作用 迅速、良好 抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放。 2） 血液与造血系统 刺激骨髓造血机能 RBC、Hb、pt、纤维蛋白原的浓度、 N(但功能) L 3） 心血管系统： 儿茶酚、AT敏感性,4） 神经系统减少脑中 氨基丁酸的浓度，CNS兴奋性：产生焦虑、抑郁、躁狂等不同表现，致癫痫阈值，诱导发作。5） 消化系统： 胃酸、胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化； 大剂量可诱发或加重溃疡。6） 骨骼、肌肉系统： 抑制成骨细胞，破骨细胞数量、且功能； Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。7）
10、 生长发育： 生长迟缓，多方面因素。,六、临床应用： 1. 替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除,2. 严重急性感染： 严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，爆发性流行性脑膜炎，败血症等。 先用足量有效的抗菌药，后用激素。 一般病毒感染不用，如带状疱疹。 但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。,3. 防止某些炎症的后遗症： 结脑、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。,4. 自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病。,1) 自身免疫性疾病风湿热
11、、风湿性或类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，自身免疫性贫血，肾病综合征。只缓解症状，采取综合疗法。,2) 器官移植排斥反应3) 过敏性疾病 荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘、过敏性休克。 一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。 对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。,5. 休克： 早、短、大量突击应用 1)中毒性：足量有效抗菌药合用； 2) 过敏性：为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 3) 低血容量：补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时，合用超大剂量皮质激素； 4) 心源性：须结合病因治疗。,6. 血液病： 儿童急淋，对非淋效果差； 再障、粒C症、pt症，过敏性紫癜。 易复发,7. 局部应用 接触
12、性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等； 肌肉韧带或关节损伤，可局部注射； 眼科、呼吸道也可局部应用。,七、不良反应 1. 长期大量应用时： 1) 医源性肾上腺皮质功能亢进症 (库欣综合征) 必要时对症处理，采用低盐、低糖、高蛋白饮食，适量补钾。 2) 诱发或加重感染： 诱发感染，体内潜在病灶扩散，如白血病、肾病综合征时。 3) 诱发或加重溃疡： 严重时可致出血或穿孔，诱发胰腺炎或脂肪肝。,4) 心血管系统： 高血压或动脉粥样硬化。5) 骨质疏松、肌萎缩、伤口愈合迟缓： 蛋白质分解，合成，钙、磷排泄，自发性骨折。6) 延缓生长发育：7) 其他： 精神失常、诱发癫痫。,2. 停药反应： 1) 医源性肾
13、上腺皮质功能不全： 腺垂体分泌功能要3-5个月才恢复； 肾上腺对ACTH起反应需6-9个月，长者要12年才能恢复，个体差异大； 停药后1年内遇到应激情况时应及时给予足量GCS。 2) 反跳现象： 不可突然停药。,八、禁忌症： 活动性溃疡、胃肠吻合术后、角膜溃疡、高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症，抗菌药不能控制的感染等。,1. 大剂量冲击疗法：用于严重的中毒性感染和各种休克。 氢化可的松首剂静滴200300mg，日剂量可达1克以上，疗程不超过3天。,九、用法和用量,2.一般剂量长期疗法免疫性疾病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心视网膜炎、恶性淋巴瘤、淋巴白
14、血病等。 一般用泼尼松口服1020mg，每天3次，产生疗效后，逐渐减量至最小维持量，维持数月。,3.小剂量替代疗法垂体前叶、肾上腺皮质功能减退，阿狄森氏病，肾上腺皮质全切手术后，补充治疗。一般用维持量，可的松12.525mg/日，或氢化可的松1020 mg/日，口服。早晨给每日总量的2/3，下午给1/3。 应激状况时应增加剂量。,4. 隔日疗法： 1) 顿服法：一日量一次清晨服用。 与内源性分泌昼夜节律重合，对内源性分泌功能的抑制作用，昼夜间血浆水平相差4倍之多。2) 隔日疗法 将两日量清晨一次服用。,药物相互作用：1. 酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量2. 与水杨酸盐合用时： 诱发消化性溃
15、疡的发生率3. 低钾：与利尿药合用时应注意补钾4. 降糖药的疗效5. 抗疑血药的疗效,思考题：,1. 简述糖皮质激素的作用特点。 2. 简述糖皮质激素的不良反应及禁忌症。3. 试述糖皮质激素的主要作用及临床用途。 4. 试述糖皮质激素类药物治疗感染性疾病的意义及应用注意事项。 5. 试述糖皮质激素类药物抗炎作用的机制。 6. 为什么长期应用糖皮质激素后不宜骤然停用？,病案分析：,患者，男，68岁，因头痛、呕吐、盗汗15天在个体诊所治疗，每日静脉滴注异烟肼0.6 g，对氨基水杨酸钠8 g，地塞米松20 mg，肌注链霉素0.75 g辅以脱水、降颅压，持续用药18天后，患者并发严重的肺部感染，急性胃黏膜损害致消化道出血。转入我院急救，给予确诊为结核性脑膜炎，并给予禁食、止血、支持、纠正失血等治疗，但终因全身衰竭而死亡。 分析：试根据上述病例，分析糖皮质激素抗炎的作用、以及临床意义。并根据上述案例，分析感染性疾病应用激素的原则以及注意事项。,
