1、中药药剂学,补充材料,1.1中药药剂学的概念和性质： 概念: 药剂学 ( Pharmaceutics )： 研究 药物剂型、药物传递系统的配制理论、制备工艺、质量控制和临床合理应用等内容的一门综合性应用技术学科。 药剂学研究的核心内容：,1.概述：,以中医药理论为指导，运用现代科学技术，,中药,中药,of traditional Chinese medicine,主要区别：以中医药理论为指导,将原料药物(化学药、中药和生物技术药物)制备成适用于疾病的治疗、预防或诊断的医药品(medicines, dugs)。,药剂学的宗旨：剂型(dosage form)的定义及意义：定义：将药物(原料药)制成
2、适合于临床患者应用的形式，是医药品的不同“形态”。意义：医药品以剂型形式上市。,是制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。,中药 中医,传统的剂型：仅为药物的体外形式和载体； 药物传递系统(Drug Delivery System, DDS) ：不仅是体外的形式和载体，也是体内的载体，将药物传递至靶器官释放，以达到减少用药剂量，降低毒副作用，最大限度地发挥药效的用药目的。,剂型,(桥梁),药用高分子材料学(Polymers in pharmaceutics)：介绍（中药）药剂学的剂型中使用的高分子材料的结构、制备、物理化学特征以及其功能与应用。,（中药）药剂学的性质：,综合性,工艺学性质,制
3、剂加工制造、生产技术、制备理论、质量要求，生产机械、设备的研制、使用和保养。,密切联系临床医疗实践,与中药的临床应用密切相关：中药的临床药效、毒副作用、合理用药等。,1.2中药药剂学的任务：(P2) 学习、继承与提高中医药中药剂学理论与技术：,发扬传统剂型的特点：如内病外治理论、穴位给药。,发掘传统剂型的新应用，吸收和应用现代科学技术，加速中药药剂的现代化：袋泡剂：既有汤剂作用快，又改变服用不便。黑膏药：仅凭外观检测，用透皮吸收理论研究提高质量。, 研究中药药剂学的基本理论：除制剂的成型、质控和应用等，应考虑中药的提取、分离等关键问题。研究、开发中药新剂型：中药现代化、走向世界重要的内容。研究
4、、开发中药制剂新辅料：注意中药制剂辅料特点，加强中药综合利用。药辅合一：如提取物浸膏；将辅料作为处方中一味药使用：如蜂蜜。,研究、开发中药制剂生产的新机械、新设备：除剂型的成型机械还有中药提取、精制、浓缩、干燥等设备。中药制剂新技术的研究：如超细粉碎技术、超临界萃取、包合等技术。,1.4中药药剂学的重点：是探讨以中药为原料加工制成适宜的剂型，以及合理用药等的有关技术和理论。1.5剂型的重要性：任何一种高效制剂的研制成功主要取决于两个因素。,因素,原料药物,药物剂型,祖国医学对剂型的阐述：,梁代的陶弘景在本草经集注指出：“又疾有宜服丸者，宜服散者，宜服汤者，宜服酒者，宜服膏者，亦兼参用所病之源，
5、以为其制耳。”东汉的神农本草经指出：“药性有宜丸者，亦散者，宜水煎者，宜酒渍者，宜煎膏者，宜有一物兼宜者，宜有不可入汤酒者，并随药性，不得违越。”,现代药剂学有关剂型重要性的论述： 可改变药物的作用性质：可调节药物的作用速度： 可降低或消除药物的毒副作用：某些剂型具有定向作用：,枳实,煎剂,注射剂,行气宽中、消食化痰,升压、抗休克,如注射剂的作用比片剂、硬膏剂的快。,如芸香油：治咳喘，成分胡椒酮片剂：肠胃刺激性大且疗效不佳；气雾剂：疗效发挥快且副作用小。,如脂质体。,可直接影响药物的疗效： 可增加经济效益，保护资源，利于环保：,如全身作用口服片剂的疗效不如注射剂。,药物制剂：由原料药加工成制剂
6、，经济效益要比原料药提高很多倍；西药：制剂生产比原料药的合成污染小；中药：将原药材制成制剂出售，才是对中药资源的最好的利用，也利于其保护。如抗癌药紫杉醇，是从植物红豆杉中提取，欧美随处可见，但大量从第三世界国家进口。,1.7制剂设计的基本原则：,安全性(safety)：药物剂型设计应能提高药物的安全性，降低刺激性或毒副作用。有效性(effectiveness)：剂型设计应增强药物的有效性，至少不能减弱药效；可控性(controllability)：设计必须做到质量可控；稳定性(stability)：设计应使药物具足够稳定性；顺应性(comliance)：所设计药物的给药途径和剂型应为病人乐意接
7、受，包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等。还应考虑低成本，制备工艺简单等。,1.10辅料在药物剂型中的作用：,辅料(Necessities, excipients, additives and bases)：制剂中除主药(活性成分) 外所加的物质。 作用：是制剂存在的物质基础：制剂依赖辅料而存在。使制剂制备过程顺利进行。增强主药的稳定性。调节药物的作用或改善生理要求：向需要方向发展如靶向等，生理需求如矫味剂等。,可降低药物毒副作用： 如抗癌药物毒性大，用磷脂制成脂质体。改变用药对象的生物因素，向有利于用药目的的方向发展：如经皮吸收制剂中加入透皮吸收促进剂。可控制主药的释放速度：如
8、增溶剂、助溶剂。 新辅料的开发和应用是不断改进和提高制剂质量的关键：如片剂中加入新型高效的辅料HPMC等加速主药溶出。,药用辅料在中药制剂中的作用：,中药制剂是在中医药理论指导下应用和发展，因此，其辅料与化学药辅料的作用有所不同。 中药制剂用辅料不仅具辅料一般作用的同时，还被赋予了的中医药理论含义，在中医药理论指导下的运用，具有了特殊性。,中药辅料可调和处方中各药药性，增强制剂的药效或降低或消除毒副作用；中药辅料对处方中各药味具有协同作用，甚至有些辅料自身就有药效活性；中药材中许多成分具有辅料的作用；一些传统的中药剂型所采用的辅料和制剂方法，使其能达到现代剂型实现的效果，但又有别于现代制剂，具
9、有其特殊性。,银翘袋泡剂,功效：辛凉解表、清热解毒；服法：服用前用开水冲泡，“香气大出即服”，溶出速度快，服用更方便。开水的作用：既起到浸出溶剂的作用，浸出有效成分；又可使解表成分挥发油随水蒸气挥发，行解表之功效，助清热解毒之药效。,“二母宁咳丸”：蜂蜜既是赋形剂，又是与方中有协同疗效的物质。滑石粉：在西药辅料仅是润滑剂，而中医中确是一味药，且寒性证不可用。,白芨胶：,成膜材料； 助悬剂； 乳化剂。,中药制剂中的糊丸、蜡丸,粘合剂：采用米糊、面糊、蜂蜡特点：难以崩解，释药极慢，适于毒性、刺激性极强或要求在肠道发挥作用或治疗慢性疾病的药物。 与现代缓释制剂原理相似，其中所采用的辅料米糊、面糊、蜂
10、蜡为骨架材料。,制剂技术经典发展过程：前制剂时代：完全不考虑制剂的生物等效性，只检验含有标示量成分即可。第一制剂时代：传统制剂如片剂、注射剂等，对制剂的崩解引起了重视，约1960年前。第二制剂时代：缓释制剂或肠溶制剂，对药物的释放进行研究，第一代DDS。第三制剂时代： 控释、靶向制剂，第二代DDS ，对药物的释放进行精密控制。第四制剂时代：智能给药系统由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统，为第三代DDS 。,4.GAP、GMP、GLP、GCP、GSP:,4.1中药材生产质量管理规范(Good agriculture practice，GAP)定义：指在中药材生产过程中，用科学、合理、规范化的
11、条件和方法来保证生产优良中药材的一整套科学管理方法。内容：对中药材产地生态环境、中药材种质和繁殖材料、栽培与养殖管理、采收与粗加工、包装、运输与贮藏、中药材质量管理、中药材生产人员与设备、文件管理等问题作了明确而详细的规定。同时要求中药材生产企业设立质量管理部门，负责中药材生产全过程的监督管理和质量监控。目的：规范中药材生产，保证中药材质量，促进中药标准化、现代化。,4.5医药商品质量管理规范（Good SupplyPractice, GSP （药品）良好供应规范)：宗旨：旨在保证流通环节的药品质量。意义：药品在流通、批发过程中可能出现许多的问题。在药品流通环节必须有一套严格的程序来管理药品质
12、量，以杜绝流通环节可能出现的问题，保持药品的安全性、有效性和稳定性。GSP实施指南： 总则;人员;设施与设备;计划与采购;商品质量;储存与养护;销售;运输与售后服务;综合性质量管理;附件。,5.参考书目：,崔福德主编药剂学第六版韩丽主编实用中药制剂新技术元英进等主编中药现代化生产关键技术谢秀琼主编现代中药制剂新技术平其能主编现代药剂学陆彬主编药物新剂型与新技术贾伟、高文远主编药物控释新剂型蔡宝昌主编中药制剂前处理新技术与新设备赵浩如主编，现代中药制剂新技术 美李宵凌等编，控释药物传递系统的设计,6.专业杂志：,中文：杂志：中成药、中药材、中草药、中国药学杂志、药学学报、国外医学药学分册、国外医
13、药合成药生化药制剂分册、药学进展、中国医药工业杂志、中国医院药学杂志、现代应用药学杂志、西北药学杂志、中药新药与临床药理等。学报：中国药科大学学报、沈阳药科大学学报、华西医科大学学报、南京中医药大学学报等。,外文：Drug Development and Industrial PharmacyJournal of Pharmaceutical ScienceJournal of Controlled ReleasePharmaceutical Research International Journal of Pharmaceutics,1.粉碎： (p59),1.1定义：借助机械力或其他方法
14、将大块固体物质破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。1.2目的：增加药物的表面积，促进溶解与吸收，提高生物利用度；便于药材的干燥、储存、调剂和服用；利于各成分的混合均匀；提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；加速药材中有效成分的浸出；为制备多种剂型奠定基础，如混悬剂等。,2.基本原理：,2.1粉碎过程：依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。2.2基本作用力：剪切力、压缩力、研磨力、冲击（包括锤击与捣碎）、弯曲力和锉削。2.3作用力的适应性：脆性物质：冲击、压碎和研磨；纤维状物料：剪切；羚羊角：锉削；粗碎：冲击力和压缩力为主；细碎：剪切力、研磨力为主；要求粉碎产物能自由流动的粉碎
15、：研磨法。,2.2单独与混合粉碎：,混合粉碎：作用：粉碎时，一种药物掺入另一种药物之间，使分子内聚力减小，表面能降低而减少粉末的再结聚；串料：粘性药物与粉性药物混合粉碎，降低粘性，如熟地麦冬等。串油：富含油脂的药材与其他药粉混合后粉碎，药粉将油吸收，防止其粘附。蒸罐：粉碎前蒸熟、干燥再粉碎。药材：新鲜动物药，如鹿肉等，植物药，如地黄等。目的：经蒸熟、干燥便于粉碎；增加温补功效如地黄。,单独粉碎：,氧化性、还原性药物：否则可引起爆炸。贵重细料药及刺激性药物：减少损耗和便于劳保如牛黄、蟾蜍等。含毒性药物：如马钱子、雄黄等。有些粗料药：含大量胶树脂，湿热季节难以粉碎，在冬春季单独粉碎如乳香、没药等。
16、3.粉碎方法：3.1干法粉碎：药材经干燥后再粉碎。3.2湿法粉碎：方法：加入适量水或其他液体一起研磨粉碎。加入少量水：俗称“打潮”，如麝香；水飞法：加入适量水粉碎，如朱砂、珍珠等。目的：粉碎的更细腻，刺激性或有毒药材，避免药粉飞扬。,3.3低温粉碎技术,概念：利用物质冷冻至脆化点或玻璃体温度之下，成脆性状态，用机械粉碎的方法。原理：低温脆性：一般非金属随温度降低，塑性与韧性降低，呈现脆性。玻璃化温度：此温度下，物料表现出类似玻璃性质的温度。低温粉碎：当低于此温度时，脆性增加同时快速降温使物料不均匀收缩而产生内应力，引起破裂和龟裂，极易粉碎成细粉。,特点：低温粉碎适宜药物：常温下难以粉碎,软化点
17、、熔点低及热可塑性物料, 如树脂;受热易变质的热敏性物质如血液制品、蛋白质类等；易燃、易爆物品；含芳香性、挥发性成分药材；低温下细菌繁殖受抑制，避免污染；低温下物料极易粉碎成细粉。,3.4超微粉工程技术,概述：超细粉体分级：微米级：大于1m的粉体；亚微米级： 0.11m粉体；纳米级：1100nm粉体；细胞级粉碎：以打破药材细胞壁为目的的粉碎作业。微粉中药的特点：增强药效，提高药物的生物利用度；提高制剂质量，保留中药属性，体现中医辩证施治、整体治疗的特点，促进中药剂型多样化；降低服用量，节省中药资源；改善环境卫生，提高微粉卫生学质量。,微粉化技术：,大块固体粉碎：以机械粉碎为主；分子或离子聚集：
18、以物理化学方法为主。机械粉碎法：设备：机械冲击式粉碎机、球磨机、振动磨、搅拌磨、气流粉碎机、雷蒙磨、高压辊式磨机、超细粉碎机组等。物理化学法：适应性：粘性大、高温分解、含水高的药物；加工量少，需极细化的药物。方法：快速冻干法、喷雾干燥法、微粒结晶法、溶剂化物法、固体分散法、超临界流体技术法等。,各种粉碎机的性能比较,各类化学成分的溶解性简表,注 1.一般酚类、醇类、醛类、醌类、甾类、萜类及多数烃类的溶解性与甙元一致。 2. “”为可溶；“”为不溶；“”为难溶或部分可溶。 不同浓度乙醇的溶解性,不同酒类的含醇量及含糖量,水源：自来水：漂白粉活性氯具氧化性；凝聚剂 影响健康 具氧化性；硬度(含 ,
19、 等)影响浸出率，形成水垢，影响澄明度。井水、矿泉水：含矿物质较多。蒸馏水：硬度低，不含有效氯，但成本高。去离子水：无机离子含量低，但有些有机物较高，成本低，最适合浸出用溶剂。,3.浸出辅助剂： 3.1定义：针对浸出成分的性质，在浸出溶剂中为提高浸出效果加入的物质。 3.2目的： 增加浸出效能：表面活性剂增加浸出溶剂对药材的浸润及有效成分的溶解度。如阳离子型表活剂有助于生物碱的浸出。 增加溶解度：酸碱能增加生物碱、有机酸的溶解度；甘油为鞣质的良好溶剂。 增加制剂的稳定性：甘油可防止鞣质的沉淀；稍过量的氨液可防止远志中的酸性皂甙水解。 除去或减少杂质：碱和乙醇可使鞣质成鞣酸盐而析出。,4.2影响
20、浸提的因素：,药材方面：药材的组织构造：质地、膨胀性及极性等构造。有效成分的理化性质：溶解度及稳定性等。药材的粉碎：粒度小，扩散加快。但 如过细：吸附增加，使扩散受影响；杂质易浸出，给操作带来困难。过粗：影响浸出。粉碎程度应依据：浸提所采用溶剂、方法和药材性质。,应适当,槟榔生物碱浸出量与粉碎度的关系(水煎煮) 溶剂方面：溶剂性质：用量、极性、表面张力、粘度等。溶剂PH值；浸提辅助剂：如潜溶剂、表面活性剂的应用。,浸提方法与工艺、条件的选择： 浸提方法的选择：以创造最大浓度梯度为基础：增加药材与溶剂相对运动速度，使置换加快，利于浸出。如渗漉法浸出效率较浸渍法大。采用新技术、新工艺：强化浸提工艺
21、、多级浸出等。 时间：达浸提平衡之前：浸提量与时间成正比。达浸提平衡之后：时间长已无意义。时间过长：成分易破坏，如甙类水解；杂质浸出也多；水为溶剂，易染菌。,应适当,温度：温度升高：扩散系数加大；使细胞蛋白质凝固、酶破坏，利于制剂稳定；沸腾状态时：固液两相相对运动较高，利于浸出。但温度增加：有效成分易破坏，杂质也多。 压力：利于增加浸润过程速度：使药材内更快充满溶剂，使组织细胞壁破坏，加快扩散。对组织内已充满溶剂及组织疏松、易润湿药材：影响不显著。,应适当,方法,浸泡3060 煎煮23次 精制、浓缩 加糖 浓 浓缩1:14 精制、浓缩、干燥 缩 或粉碎、制粒、压片等 浓煎液 (合剂) 糖或蜜
22、一次服用量 煎膏剂(膏滋) 2050ml,药材+水 药材量的 (粉碎) 58倍,煎液(汤剂),口服液、糖浆剂含糖:1015% 65%g/ml,稠膏,供制散剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、注射剂等。,浸渍法,药材+浸出溶剂 静置24h ，药酒 静置36个月,传统冷浸（室温需14天以上）,常温暗处搅拌35天,温浸406024小时3天,传统制剂制备药酒时用,一般西药,现代中药制剂制备酒剂及其他制剂,上清液,残渣,过滤,压榨,滤液,压榨液,成品：酒剂、酊剂,过滤，自滤器上添加浸出溶剂至刻度,渗漉法,湿润156h 装渗漉筒 渗漉液 残渣 续漉液(药材的34倍量) 初漉液 (酊剂的3/4量) 压榨 低温浓缩 (
23、60) 压榨液 浓缩液 合并渗漉液 静置24h过滤 纯化除杂质 混合漉液 酊剂(酒剂) 稠膏 稠膏 测含醇量 测含量，加稀释剂，混 调节浓度 合，调整含量，干燥稠浸膏 干浸膏 (供制软膏、 (供制散剂、胶囊剂、冲剂、浓缩丸) 冲剂、片剂等) 流浸膏,药材+溶剂,湿润的药材+溶剂,一般相当于成品量15%或稍少14%,含量、含醇量测定、调整容量,静置24h过滤测定含醇量,浸渍2448h,缓缓渗漉,逆流提取：定义：药材与浸提溶剂运动相反的浸提方法。特点：充分利用浓度差，浸提效率高；溶剂利用率高；浸提速度快。方法：半逆流多级浸提工艺(罐组合半逆流浸提工艺)：方法：由一组提取罐组成，浸提溶剂进行多级逆流
24、的提取方法。特点：兼有多级浸提和逆流浸提的特点，适用于中、大批量品种的生产。连续逆流浸提工艺：药材与浸提溶剂在浸提器中连续逆流提取。,概述：定义：用超临界流体为浸出溶剂提取有效成分的方法。特点：可在低温中提取，提高有效成分的稳定性，能耗低；没有溶剂残留，无毒害；可有选择地分离和保留全部成分，可用于单方或复方中药的提取；具有萃取和蒸馏双重作用，操作方便、周期短、效率高，适用于低含量、高产值、高质量成分的提取；适合于小分子亲脂性物质的提取，分子极性大的物质需加改性剂。缺点：技术要求高，投资费用大。,超临界流体提取(Supercritical Fluid Extraction, SFE),原理：超临
25、界流体(Supercritical fluid,SCF)：是指处于临界温度和临界压力以上，既非气体，也非液体的超临界状态下的流体。超临界流体性质：密度接近于液体：比气体大100-1000倍，分子间作用力大，溶解作用近似于液体；粘度接近于气体：即粘度非常小，因此扩散系数约比液体大10-100倍,利于浸出。,生物酶解技术：,概述：概念：酶是蛋白质类生物催化剂，参与和促进细胞内的多种化学、生化反应。特点：极高的活性：效率比化学催化剂高1071013倍。高度专一性：作用的底物高度的选择性和专一性。反应条件温和：可在常温、常压和温和的酸碱条件下进行。应用及机理：应用：提取；纯化；药渣的再利用。,机理：提
26、取：中药材的细胞壁由纤维素组成，生物酶可酶解纤维素，利于包裹其中有效成分的提取。除杂质：中药杂质多为黏液质、淀粉、蛋白质等，可用相应的酶分解、除去。常见的酶：分解细胞壁的酶：纤维素及半纤维酶，果胶酶，果胶酶复合体、各类半纤维酶复合体、葡聚糖内切酶等。分离精制所用的酶：菠萝蛋白酶、葡聚糖苷酶、果胶酶、淀粉酶及多种酶的复合体等。,超声波强化浸出：,超声波：为频率高于20kHZ、听觉阈以外的声波。特点：不需加热，不影响成分的生物活性，适于热敏物质；节省能源和溶剂；提取率高；。原理：机械效应：可使介质产生振动，强化介质的扩散和传质，使介质与药物产生摩擦，使成分解聚；空化效应：使介质中溶解的气泡扩散而增
27、大，形成共振腔，后又闭合，可产生几千个大气压的压力，形成微激波，促使药材细胞破裂。热效应：可使介质吸收其能量而转变成热能。次级效应：如乳化、扩散、击碎、化学效应等。例如：颠茄浸出，常规要4872h，本法仅用3h.,微波技术：,微波：又称超高频率电磁波，是波长在1 0.001m、频率在300MHZ300GHZ的电磁波。微波提取的原理：热特性：被吸收微波能量转换成热能。细胞破裂：微生物体内的水分子在微波交变电磁场的作用下引起强烈的极性震荡(非热特性)，及热效应导致水分汽化产生压力及非热特性使细胞破裂，使浸出溶剂进入细胞溶解有效成分。特点：加热迅速、均匀无温度梯度，简便、高效，但不适应热敏成分的提取
28、。设备：微波萃取系统，简称(Microwave-Assisted Extraction Process,MAP),离心分离技术,原理：利用混合液中各成分的密度差异，借助于离心机的旋转产生不同离心力达到分离。离心机分类：按操作性质可分为滤过式离心机：离心机内滤布或筛网，液体通过，颗粒被截留而分离。如三足式离心机。沉降式离心机：密度大的固体沉于转鼓，密度小由转鼓顶溢出而分离。如实验室用离心机。分离式离心机：转速较高，密度大的液体先沉降于鼓壁的外层，密度小在里层，分别引出转鼓而分离。如管式离心机。,特点：较多保留有效成分，适宜于对热敏感的成分；工艺简单，周期短，提高效率；设备简单，操作方便，适于工业
29、化大生产；节省物料，成本低。分离因素(离心转速)：50 000：超速离心，适于生物制品、动物生化制品的固-液两相的分离。,膜分离分离技术：,定义：通过多孔介质使大于介质孔径的粒子(分子)被截留，小于介质孔径的粒子(分子) 经介质孔道流出而实现分离的方法。原理：利用有选择透过性的薄膜，以压力为推动力实现混合物组分的分离。特点：可避免成分的破坏；不混入其它杂质；设备简单、操作方便、流程短、能耗低，利于环保；可保持中药原方的特点；成本高，需较大压力设备。,分类：,微孔滤过膜：截留范围0.01 10m,可除去溶液中的悬浮物,用于空气过滤、无菌过滤等。超滤膜：截留范围1 20m，用于制备注射液、中药提取
30、液的精制等。纳滤膜：是介于反渗透膜与超滤膜之间由压力驱动的新型分离膜，集浓缩与透析为一体且操作压力小，因而省动力。反渗透膜：分离的物质不超过1nm，用于纯水及注射用水的制备。,分子蒸馏(Molecular Distillation,MD)技术：,概述：概念：又称短程蒸馏，是在高真空度下，依据混合物分子运动平均自由程的差别，使液体在远低于其沸点的温度下迅速分离的技术。特点：蒸馏温度低：在远低于沸点以下分离；真空度高：内部压强极小；物料受热时间短，分解聚合现象少，无共沸混合物：加热面与冷凝面距离小于轻分子运动自由程(即距离短) ，所以受热时间短；分离能力高：其分离能力除与蒸汽压有关外，还与其分子量
31、有关，在蒸汽压相同的情况下，其分子量相差越大，分离效率越高；,分子蒸馏是不可逆过程：其轻分子直接射到冷凝面上被冷凝，不能返回加热面；适宜于高沸点、热敏性、易氧化物料的分离。原理：分子运动平均自由程：是一个分子与其他分子相邻两次碰撞之间所走过的路程，某时间间隔内自由程的平均值，用m表示 式中：d分子平均直径；p压强；T温度；K玻尔兹曼常数；原理：是在高真空度下利用蒸馏物料分子从蒸发液面至冷凝面所经过的行程小于其分子运动平均自由程，大于大分子运动自由程，不同分子由于平均自由程的差别而得到分离。,（6）吸附澄清技术(P127)：,概述：定义：利用吸附澄清剂加速溶液中高分子物质沉降，使溶液澄清的技术。
32、特点：选择性高，对有效成分影响小，保留率高；能更多地保留中药各成分，更好地体现中药复方特色；澄清效果佳，稳定性好；操作简单，成本低，效益显著；对水溶性成分的澄清效果较好；安全无毒，作用多向，应用广泛。,澄清原理：,中药水提液的体系及性质：中药水提液中除含有小分子，还含淀粉、鞣质等大分子形成胶体分散体系，为热力学不稳定和动力学稳定体系。吸附澄清原理：中和微粒表面的电荷及破坏其水化膜作用：澄清剂中有一类为无机盐。增加悬浮粒子的沉降速度：通过澄清剂的吸附、架桥、絮凝作用。吸附澄清剂的分类：凝聚剂：多为盐类。有机盐类：枸橼酸钠、酒石酸钠、聚丙烯酸钠等。无机酸盐：硫酸钠、硫酸铝等。,吸附澄清剂的分类：凝
33、聚剂：多为盐类。有机盐类：枸橼酸钠、聚丙烯酸钠等。无机酸盐：硫酸钠、硫酸铝等。絮凝剂：明胶类：带正电，与带负电杂质如树胶、纤维素等作用沉淀。阿拉伯胶：带负电，与带正电杂质沉淀。ZTC天然澄清剂：101果汁澄清剂：与药液中的悬浮物沉淀。壳聚糖：带正电，耐酸碱，可生物降解。其它类：酶素、蛋清等。,酊剂与酒剂的比较,2.9茶剂：,定义：指含茶叶或不含茶叶的药材或药材提取物用沸水泡服或煎服的制剂总称。类型：袋泡剂：药材 粗末 装入袋中 袋泡剂 提取 药汁 颗粒茶块：如午时茶 药材粗末 软材 颗粒 一定 形状茶块 茶块煎煮茶：药材 片、块、段或粗末 煎煮茶(供煎煮取汁当茶饮),粉碎,浓缩、干燥、制粒,面
34、粉糊或部分药材的稠膏,膜具或压茶机压制成,干燥,加工制成,分装入袋,吸收,药物制剂稳定性,概述：意义：药物制剂的基本要求是有效、安全、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅药效降低，甚至产生毒副作用，故药物制剂的稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。目的：控制药物质量以保障用药的安全和疗效的可靠性：如Vc降解同时颜色变黄；又如普鲁卡因分解产生苯胺，对人有害。合理地进行剂型设计：一个新产品，从原料的合成或提取、剂型设计到制剂的生产，稳定性研究是其中基本内容。新药申请必须呈报稳定性资料。保证经济效益：确保制剂在贮存其间稳定，防止商家退货。,2.1水解引起的不稳定：类型：离子型和分子
35、型，其中分子型水解因分子结构的断裂而使药物失效。分子型水解：药物结构中含有酰氧键C、酰胺键C断裂而发生药物的降解。药物类型：酯类药物：中药含酯结构的成分：如香豆素类的内酯结构。,制剂中药物降解的途径及其影响因素和稳定化方法：,如：异当归内酯 穿心莲内酯 酰胺类药物：一般较酯类稳定，当酰胺的氮原子上有取代基时， 使水解速 度下降。如中药的麦角新碱,甙类药物： 可见反应的难易：C-甙S-甙O-甙N-甙，即C甙水解最难。皂甙的水解：如人参皂甙、桔梗皂甙等。,麦角新碱,解释：,X为自由基抑制剂，给自由基电子使之失活，即还原剂，又称抗氧剂。热、光、氧和痕量重金属都可引发自氧化反应。易自氧化的药物：双键较
36、多的药物：其中的-次甲基活性大。 CH2=CHCH2CH3有机羧酸或醇类药物：比相应的酯更易自氧化，如维生素A醋酸酯或棕榈酸酯比维生素A更稳定。常见的易于自氧化的药物有：挥发油、不挥发油和脂肪及酚类、醛类、醚类等。失电子氧化：可用氧化还原电势E预测药物对氧化反应的敏感性Nernst方程式 E =Eo + RT/nFlg氧化态/还原态,易氧化的药物：酚类药物：其氧化产物具有各种颜色。香豆素、蒽醌、鞣质类多元酚等。,烯醇类药物：如Vc芳胺类药物：如磺胺类药物,广义酸碱催化：根据布朗斯特-劳莱酸碱理论：凡能接受质子的分子或离子是碱,如NH3、HPO4 等；凡能放出质子的分子或离子是酸,如NH4、HP
37、O4 等。广义酸碱催化降解反应的判断：方法：配制一系列相同pH值，不同种类缓冲盐的药液，测定K，看是否有差异，如有差异则降解受广义酸碱的催化。在设计处方时；除考虑pH影响外，调整pH值的缓冲盐的种类也应慎重考虑。注意：在调节pH值时，除须考虑稳定性外，还应考虑制剂的安全性(刺激性)及有效性。氧化反应：许多氧化反应受酸碱催化；如醌类,2-,2-,+,控制含水量：水的作用：在水解反应中，水是反应物质；氧在水中有一定的溶解度。液体制剂：部分或全部采用有机溶媒，如丙二醇、乙醇、甘油等。固体制剂：在其表面吸附一层液膜，降解反应在液膜中进行。吸湿速度为 dW/dt = KA(PAP) 式中：W为固体吸湿量
38、；K比例常数；A为药剂的表面积；PA为大气的蒸汽压；P为药物表面吸水所成的饱和溶液的蒸汽压。可分为以下三种情况当PAP：固体药物吸湿；当PAP ：药物被干燥或风化；当PA=P ：为临界吸湿条件CRH。,防止固体药物吸湿的措施：控制环境的湿度：其制备、包装、贮存等环境应在湿度低于CRH的条件下进行。采用防湿包装：如玻璃：性质稳定，不透水、不透气，但易破碎。塑料：不易破碎，质轻，但透水、透气，其中的添加物如增塑剂等易进入制剂。但高密度聚乙烯、聚四氟乙烯透水、透气性都低。橡胶：与塑料性质相近。复合膜：防水、气性能都好，国外防湿复合膜，采用硅石粉作防湿层，有六层。降低药物的溶解度(制成难溶性盐) ：难
39、溶性药物溶液中，水解反应速度与其溶解度成正比。可将药物制成混悬剂。如普鲁卡因青霉素：配成混悬剂，药效达18个月以上。,改进药物剂型或生产工艺：制成固体剂型：口服：可制成颗粒剂、片剂、胶囊剂等；注射：可制成粉针剂；其他：可制成膜剂、滴丸等。改进生产工艺及其他制剂手段：片剂：可采用干法制粒、直接压片或包衣等；栓剂、软膏剂：采用含水少或不含水的基质，如脂溶性基质，或制成前体药物、包合物、微囊等。对药物分子进行改造：方法：根据降解反应历程在其分子上加入特定的基团，减缓或避免降解。,加入表面活性剂：作用：形成胶团，构成了屏障。起保护作用：水解基团包在胶团内,如十二烷基硫酸钠使苯左卡因的t1/2从64分钟
40、增加到150分钟；促进降解作用：水解基团露在胶团外，如吐温80使VD稳定性下降。处方中辅料的影响：软膏剂、栓剂、片剂等：稳定性与处方的辅料有关。如：片剂：润滑剂硬脂酸镁(钙)也可使乙酰水杨酸分解。离子强度：在制剂中加电解质：等渗调节剂、抗氧剂、缓冲盐；离子强度对降解反应的影响：有可能增加、降低或无关。,logK = logKo+1.02ZAZB 式中：K为药物降解速度常数；Ko为溶液无限稀释时的速度常数；ZA、ZB为药物所带电荷； 为离子强度。由上式可知带相同电荷离子之间的反应：加入盐溶液，则分解反应速度增加。如青霉素在磷酸缓冲液中的水解速度随离子强度增加而增加。带相反电荷：如药物离子带负电荷，而受氢离子催化，则离子强度增加，降解反应速度降低；药物是中性分子：则降解反应不受离子强度影响。 ZAZB = + ZAZB= 0 ZAZB = ,3.稳定性试验方法,3.1概述：目的：了解药物制剂处方是否恰当；制备工艺是否合理；药物制剂是否稳定，及其影响因素和变化规律；为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据。确定药剂的有效期(药物降解10%所需的时间，用t0.9表示)。原理：应用化学动力学原理进行稳定性试验。方法： 留样观察法 加速实验法,恒温法升温法简便法,3.2留样观察法(又称长期实验法long-term testing)：,
