1、恶性肿瘤骨转移临床诊断与治疗（一） 概述骨骼是晚期恶性肿瘤最常见的转移部位。随着抗癌治疗方法的不断改进，晚期癌症患者的生存时间不断延长，患者出现骨转移及其骨骼并发病的风险也随之明显增加。骨转移常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、甲状腺癌、宫颈癌、骨及软组织肉瘤等恶性肿瘤。解放前期恶性肿瘤的骨转移发生率：乳腺癌 65%75% ，前列腺癌 65%75% ，鼻咽癌 67%75%，肺癌 30%40%，甲状腺癌 60%，黑色素瘤 14%45% ，肝癌 13%41%，肾癌 20%25% ，结直肠癌 1%7% ，胃癌 13%，其他头颈 25%13。多发性骨髓瘤累及骨骼所致的骨病发生率为 70%95%。
2、恶性肿瘤骨转移的确切发病机制尚未完全弄清。癌细胞转移至骨骼导致 RANK/RANKL 系统的平衡破坏，被认为是恶性肿瘤骨转移骨破坏的主要发病机制。恶性肿瘤细胞转移到骨骼并释放可溶介质，激活破骨细胞和成骨细胞。激活的破骨细胞因子又进一步促时肿瘤细胞分泌骨溶解介质，从而形成恶性循环。恶性肿瘤骨转移常导致严重的骨骼病变，包括骨疼痛、病理性骨折、脊骼病变，包括骨疼痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等骨相关事件（skeletal related event, SRE） 。骨转移的骨骼病变及并发症，不仅严重影响患者的生活质量，而且还威胁患者的生存。恶性肿瘤骨转移虽然都是肿瘤疾病晚期，预后差，但合理的治疗对
3、患者任然有积极意义。止痛药治疗、双膦酸盐类治疗、放射治疗、手术治疗等方法均在骨转移治疗中起重要作用。控制恶性肿瘤骨转移病变，常常需要接受多种方式综合治疗。因此，深入认识恶性肿瘤骨转移病变，综合性治疗骨转移病变，是减少骨转移并发症，减少或避免骨相关事件，是改善骨转移患者生活质量的重要策略。（二） 诊断确诊为恶性肿瘤的患者，一旦出现骨疼痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、脊髓压迫或脊神经根压迫、或高钙血症相关症状等临床表现，应进一步检查排除骨转移病变。对于某些高风险发生骨转移的恶性肿瘤，如乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、前列腺癌等中晚恶性肿瘤患者，可考虑把排除骨转移的临床检查作为常规检查项目。骨转移筛查及检查方
4、法主要是依据影像学检查（RM-1） 4-10。1、检查方法 放射性核素全身骨显像（ECT）：ECT 是恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法，但不作为转移性骨肿瘤的诊断依据。放射性核素骨显像诊断恶性肿瘤转移的敏感为 62%-98%，假阴性率 3%-8%；特异性 66.7%-70%，假阳性 33%-40%4，5 。X 线平片：X 线平片检查是确诊恶性肿瘤骨转移的主要方法 4，5 。X 线平片早期诊断骨转移瘤的敏感性低，仅 44%-50%。当骨小梁破坏达 50%以上，并且直径达 1.0-1.5cm 时，才可能形成在 X 线平片上可见的骨转移灶。X 线检查用于骨转移诊断尽管敏感性低，但是有 X 线检查的影像空
5、间分辨率高，应用范围广泛，操作简便，价格低廉，辐射量比较小，因此 X 线检查仍然是诊断骨转移的主要检查方法。CT 扫描：CT 扫描也是确认恶性肿瘤骨转移的诊断方法，其诊断灵敏度高于 X 线平片 6。CT 扫描检查可确认藉此放射性核素骨显像检查阳性而 X 线平片阴性患者的骨转移病灶。对于需要骨活检的病灶，CT 引导下病变处穿刺活检，可提高了骨转移病灶穿刺活检率部位的准确性及操作的安全性。MR 扫描：MR 扫描是目前诊断骨转移敏感性和特异性均较高的诊断方法，MR 扫描诊断骨转移的敏感性为 82%100%特异性为 73%100% 7。MR扫描灵敏显示骨髓腔内早期转移灶有特殊优势，MR 扫描还能准确显
6、示骨转移侵犯部位、范围及周围软组织受累情况。由于影像学检查确认骨转移的可知指标是骨破坏，而 MR 检查不是判断骨破坏的最可靠方法。因此专家组对 MR 用于骨转移确认检查存在争议。PETCT 扫描：PETCT 扫描是正电子发射计算机断层显像（posit ron emissinon computed tomography,PET）与电子计算机体层摄像（com-puted tomography,CT）相结合的影像学新技术，一次成像既可获得 PET 图像，又可获得 CT 图像。PET 显像通过检测局部葡萄粮代谢活性变化而发现肿瘤病灶。因此，PET CT 可能较灵敏显示骨髓微转移灶，早期诊断骨转移病变。
7、PET-CT 诊断的敏感性 62100%，特异性 96100% 810 。PET-CT 扫描诊断骨转移及全面评估肿瘤病性有特殊优势，由于检查费用昂贵，因此不推荐作为常规检查方法。骨活检：组织病理学或细胞病理学检查是确诊恶性肿瘤骨转移的可靠方法。针对可疑骨转移灶，进行细针穿刺细胞学或穿刺活检，以明确诊断。对于未获得病理学或细胞学诊断的。骨代谢生化指标：骨代谢生化指标是近年探索用于骨转移诊断及病情监测的新方法。反映溶骨性骨代谢生化指标：型胶原碳端肽（ICTP ） ，型胶原氮端肽（NTX） ，型胶原碳端肽（CTX） ，骨唾液酸糖蛋日（BSP）等。反映成骨性骨代谢生化指标：骨特民性碱性磷酸酶（BALP
8、） ，总碱性磷酸酶（ALP ） ，型前胶原氮端前肽（PINP ）等 11 。研究显示，尿 NTX 等骨代谢标志物对骨转移诊断及病情监测有一定的应用前景，但是目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法。2.诊断要点 放射性核素全身骨扫描是初步诊断骨转移的筛查方法，进一步确诊尚需根据情况选择 X 线平片、或 MR 扫描，或 CT扫描等方法检查，必要时还可考虑骨活检。恶性肿瘤骨转移诊断标准需同时具备两项条件： 经组织病理学或细胞学检查诊断为恶性 1肿瘤，或骨病灶穿刺活检或细胞学诊断为恶性肿瘤骨转移； 骨病 2灶经 X 线平片，或 MR 扫描，或 CT 扫描，或 PETCT 扫描诊断为恶性肿瘤骨转移。
9、（三）治疗恶性肿瘤骨转移治疗目标 12 ： 缓解疼痛，恢复功能，改善 1生活质量； 预防或延缓骨相关事件的发生。是否将控制肿瘤进展， 2延长生存期作为治疗目标，需视病情而定。恶性肿瘤骨转移治疗的总体策略是采用以缓解症状，改善生活质量为主要目标的姑息治疗。对于预期抗肿瘤治疗有效的患者，应根据病情进行合理的抗肿瘤治疗。为骨转移患者制定切实可行的治疗目标，不仅能切实有效地缓解骨转移患者的痛苦，避免发生严重的并发症，而且有利于合理利用有限的医疗资源。治疗恶性肿瘤骨转移的方法包括：止痛药治疗；双膦酸盐类药物治疗；放射治疗；手术治疗；对症支持与康复治疗；化疗、内分泌及分子靶向治疗等抗肿瘤治疗。缓解恶性肿瘤
10、骨转移病变所导致的症状和并发证，改善生活质量，及控制肿瘤病情进展，常常需要接受多种方法综合治疗（BM2） 。骨转移姑息性治疗方案制定的基本原则：明确治疗目标；个体化综合治疗；动态评估病毒情及调整治疗方案。1、对症支持治疗 遵循晚期恶性肿瘤姑息治疗的基本原则，针对骨转移及期并发症等病情治予对症处理最佳支持治疗。积极缓解肿瘤及骨转移所致躯体症体，提供心理及精支持治疗，改善患者的功能状态和生活质量。预防和治疗骨转移患者因活动受限而长期卧床或活动减少所引起的各种病变或伴随症状，提高个体活动能力，帮助患者恢复骨骼自主活动功能及生活自理能力。指导恶性肿瘤骨转移患者在日常生活中如何洋意避免对骨骼影响较大的动
11、作和活动，以减低发生病理性骨折的风险。例如，活动时避免突然扭转脊柱或肢体，避免负重及提重物，预防跌倒（包括必要的装置配备和改装、浴室安全性等） 。对于床上翻身、身体转移和站立走等日常生活活动能力部分受限的患者，需要医疗陪护人员辅助完成，必要时配置支具及矫形支具等康复器具，帮助患者适当增加活动能力。对于卧床不起的患者，可酌性进行适当的床上活动。2、双膦酸盐药物治疗 双膦酸坡度是内生性焦磷酸盐的同分子异构体。第一代双烯酸盐以氯膦酸二钠为代表。第二代是含氯的双膦酸盐，以帕米膦酸、阿仑膦酸钠为代表。第三代为具有杂环结构的含氯双膦酸盐，以唑来膦酸、伊班膦酸为代表。双膦酸盐类药物与骨有高度亲和力，并能优先
12、被转运到骨形成或吸收加速的部位。双膦酸盐被骨骼的破骨细胞选择性吸收、并选择性抵制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收 1214。双膦酸盐通过抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，减轻骨疼痛，降低发生骨相关事件的风险。荟萃分析结果显示：双膦酸盐可降低骨转移患者的骨相关事件发生风险。双膦酸盐降低骨转移口才的椎体骨折、非椎体骨折、复合型骨折、高钙血症等风险有显著性意义。双膦酸盐改善骨骼健康善及降低骨相关事件风险的疗效可靠，长期用药安全性好，而且适于与化疗、放疗、手术、内分泌治疗等常规抗癌治疗联合应用，也可与阿片类止痛药联合用药。因此，双到盐虽然不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗，但可作为恶性肿瘤骨转
13、移综合治疗的基础用药 1222。目前临床常用的双膦酸盐类药物活性差异很大，但是临床疗效相似。建议根据患者的具体情况，如肾功能、胃肠功能、给药途径及患者意愿决定药物的选择及给药途径。常用于骨转移治疗的双膦酸盐药折的用量与用法如下：1、氯膦酸二钠 1600mg/d，口服；或氯膦酸二钠注射液 300 mg/d，iv，2 小时，连续 5 天，之后改为口服制剂；2、帕米膦酸 90mg，iv2h，每 34 周重复；3、唑来膦酸 4mg，iv15min，每 34 周重复；4、伊班膦酸 6mg iv ，每 34 周重复。一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始双膦盐酸治疗。对于仅放射性核素骨显像阳性疑似骨转移的患者
14、，不推荐常规给予双膦盐酸治疗。关于骨转移患者接受双膦盐酸治疗的持续用药时间问题，大多数临床研究的双膦盐酸治疗时间都在 6 个月以上，但缺乏用药2 年以上的安全性资料。有报道氯膦酸二钠连续 4 年的临床应用报告。建议，情况允许时，双膦盐酸用药时间 6 个月以上 12-22。停药指证：出现不可耐受的药物相关不良反应 14。双膦盐酸的主要不良反应为流感样症状（如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛） ；胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹痛和食管疾病） ；无明显临床症状的低膦血症等。肾功能不良少见的严重不良反应23 。建议在双膦盐酸治疗前评估肾功能，对长期接受双膦盐酸治疗患者定期检查肾功能。下颌骨坏死是罕见
15、的严重不良反应。下颌骨坏死的发病机制不明。报告发生该不良反应的病例大多为长期接受高活性双膦盐酸治疗，近期接受过拔牙及口腔外壳手术治疗的患者。建议双膦酸盐治疗前，常规口腔检查及预先处理口腔疾病；双膦酸盐治疗，保持口腔清洁及慎行口腔外科治疗 24。3、止痛药物治疗 骨疼痛是骨转移患者的主要症状。持续有效地缓解骨疼痛是恶性肿瘤骨转移治疗的主要策略。缓解骨疼痛的止痛治疗方法包括：止痛药、放射治疗、双膦盐酸、抗癌治疗等。尽管缓解骨疼痛的治疗方法多种多样，但是止痛药治疗在骨疼痛治疗中，具有不可取代的作用。止痛药治疗是骨转移疼痛治疗的关键及基础性治疗用药。骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循 WHO 癌症疼痛治疗基
16、本原则25，针对病人的疼痛程度选择不同“阶梯” 的镇痛药物(BM-B)。WHO 的癌症三阶梯止痛治疗的五项基本原则：口服及无创途径给药，按阶梯给药；按时给药个体化给药；注意具体细节。常用止痛药物包括非甾体类抗炎镇痛药、阿片类止痛药及畏助用药三大类。非甾体类抗炎镇痛药及阿片类止痛用缓解骨转移疼痛的主要药物。辅助用药包括：抗抑郁药、抗惊厥药、NMDA 受体拮抗剂、糖皮质激素类、2 肾上腺素能受体激动药等药物。辅助用药适于与非甾体类抗炎镇痛药或、或阿片类止痛药联合应用，用于进一步增强缓解神经痛理性疼痛等特殊类型的疼痛。轻度疼痛：选择非甾体类抗炎药，或选择含有阿片镇痛药非甾体类抗炎镇痛药复方制剂。酌情
17、联合应用辅助药物。中度疼痛：选择阿片类镇痛药，如可待因，双氢可待因，同时给予非甾体类抗炎镇痛药，或阿片及非甾体类抗炎镇痛药复方制剂。当非甾体类抗炎镇痛药用区剂量超过或接近限制剂量时，建议只增加阿片类镇痛药的用药剂量。酌情联合应用辅助药物。重度疼痛：选择阿片类镇痛药，如吗啡即释片、吗啡缓释片或羟可酮缓释片，芬太尼透皮贴剂。同时给予非甾体类抗炎镇痛药，或阿片及非甾体类抗炎镇痛药复方制剂。根据病情请将阿片类止痛药剂量调整至最佳止痛的安全用药剂量。酌情联合应用镇痛辅助药物。有关痛疼治疗的详细内容，请参考 WHO 癌症三阶段镇痛知道原则。4、放射治疗 放射治疗是恶性肿瘤骨转移姑息治疗的有效治疗方法。放射
18、治疗用于恶性转移治疗的主要做用：缓解骨疼痛；减少病理性骨折的危险；减轻照射区病灶进展。放射治疗缓解骨痛的有效率为 59%-88%。值得注意的是，放疗缓解骨痛需要一定的时间才能显效，因此对于放疗显效前（约 3 个月内）的患者，及放疗不能完全控制疼痛的患者，任然需根据患者的疼痛程度使用止痛药。放射治疗方法包括：体外照射；放射性核素治疗（BM-A） 。体外照射针对骨转移局部病灶的体外照射是骨转移姑息性放疗的首选放疗方法 26。体外照射的主要适应症：有骨疼痛等症状的骨转移灶，用于缓解疼痛及恢复功能；选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移。骨转移姑息性放射治疗的体外照射常用及分割方法有三
19、种方案：300cGy/次，共 10 次；400cGy/次，共 5 次；800cGy/次，单次照射。多因素分析总结 3231 例随机对照的临床研究，表明三种照射方法疼痛的疗效及耐受性无显著差异。虽然这三种方案已成为骨转移的姑息性放射治疗的常规选择方案，但对其最佳剂量和最佳分割方式、治疗时间等放疗方案的选择，建议根据患者实际病情综合考虑，选择最佳的放射治疗方案 27-29。对于预期生存时间短的骨转移患者，应该争取在短时间内获得有效的治疗。放射性核素治疗用于恶性肿瘤骨转移放射性核素全身体内照射的放射性核素有89 锶（ 89Sr） 、 131 碘（ 131I） 、 153 钐（ 153sa） 、 32
20、 磷（ 32P） 、 166 钬-DORMP（ 166Ho-DOT-MP） 、 186 铼-HEDP( 186Re-HEDP)、 185 铑（ 185Rh） 30-35。在这些放射性核素中， 89。锶是目前临床上用于骨转移内照射治疗最常用的放射性核素 30，32 。全身放射性核素治疗骨转移时间等治疗与体外照射疗效相似。Matastron 研究组对骨转移患者接受不同方式放射治疗之间的生存率、总体疗效、疼痛缓解率等均无显著差异，但放射性核素 89Sr 治疗组患者 较少出现新的骨转移疼痛病变。全身性放射性核素治疗的骨髓抑制发生率相对较高，而且恢复较慢（约 12 周） 。曾接受过大剂量化疗的患者容易发生严重的骨髓抑制。此外，约 10%的患者在接受放射性核素治疗骨转治疗的初期，出现短暂痛加重现象。放射性核素治疗禁忌用于硬脑脊膜外的病变、骨骼抑制
