1、 丙戊酸 (valproate)进入临床已有 35年之久，已经成为全球最常处方的抗痫药。丙戊酸是一种广谱抗痫药，对所有类型的痫样发作都有效，通常被当作大多数特发性和症状性全面性发作的一线药物。癫痫 (epilepsy)是一种最常见的严重的神经疾病，成人发生率约为 1:100 1:200 ，儿童发生率约为1:50。 60岁以上老人初次痫样发作的年发病率远高于一般人群 (127/10万 )。痫样发作的完全控制是保证癫痫患者良好生活质量的一个独立的、最重要的决定因素。癫痫的慢性性质需要长期给予抗痫药 (AEDs)治疗，通常需要终身服药。概 述第一部分 作用机制丙戊酸（ N-二丙乙酸，或 2-丙戊酸）
2、一种 单支链羧酸确切机制尚未明了，可以明确的是，有多个机制联合发挥作用。不应当作特异的 -氨基丁酸能药物，而应该是一种具有多种复合作用的药物。 v 增加 -氨基丁酸 (GABA) 的合成与释放，并通过这些机制加强 -氨基丁酸能在特殊脑区的传递v 减少兴奋性氨基酸 -羟基丁酸的释放，并通过激活N-甲基 -D-天冬氨 酸 (NMDA)的谷氨酸受体而减弱神经元的兴奋性v 直接对兴奋的细胞膜产生作用，如阻断电压依赖性钠通道v 调节多巴胺能与 5-羟色胺能的传递已 证明的作用机制第二部分 临床药物动力学丙 戊酸 标准口服剂型生物利用度几乎是完全的，但到达最大血浆药物浓度的时间以及所获得的最大浓度依赖于药
3、物的制剂。 糖浆、胶囊及裸片： 2-3h 肠溶片： 3-5h 缓释剂： 5-10h使用肠溶片同时进食会导致药物在胃内滞留几小时，从而延长药物的吸收；但一旦药物到达肠道，溶解激活机制将迅速产生，其吸收过程迅速而无保留。服用缓释剂与进食同时进行时不会出现吸收延迟现象，在胃内缓释剂的溶解激活就已经开始。丙戊酸 (Valproate)的药代动力学v 丙戊酸能 广泛地 (=90%)结合于血浆蛋白，主要是白蛋白，结合程度随血浆浓度的升高而降低。v 总血浆药物浓度与药物剂量呈非线性关系，但游离血浆药物（具药理活性）浓度与药物剂量关系偏离线性并不很严重。v 脑与总血浆和游离血浆药物浓度之比分别为 0.1和 0
4、.5左右，脑脊液与游离血浆药物浓度比率在 0.6-1.0间，个体差异大。v 具亲水性，但能通过血脑屏障被动扩散和双向浓度梯度运输迅速进入 CNS， 进入大脑是通过脑毛细血管内皮细胞的阴离子交换完成的。v 两组丙磺舒敏感的转运体，一组位于血脑及血脑脊液屏障上，负责将丙戊酸清除到血液，另一组位于脑实质内，负责摄取丙戊酸到神经元和胶质细胞，使细胞内浓度高于组织间液浓度。丙戊酸 (Valproate)的药代动力学v 正常情况下，丙戊酸的半衰期为 9-18h， 但同时服用酶诱导剂时，半衰期可缩短到 5-12h。v 新生儿，特别是过早出生的婴儿，丙戊酸清除速度较慢，儿童清除速度较快，成人又相对较慢。v 老
5、年人总血浆浓度与年轻人相似，但游离血浆药物浓度增高（血浆蛋白结合下降、年龄相关的内源性代谢下降），应考虑降低其用药剂量。v 孕妇总血浆浓度进行性降低，但游离血浆浓度少有或没有改变。丙戊酸 (Valproate)的药代动力学v 只有小部分原封不动通过尿液排出，丙戊酸主要在肝脏经过几种途径进行广泛代谢：重要的包括微粒体内葡萄糖醛酸结合、线粒体内 -氧化作用以及细胞色素 P450 (CYP)依赖性的 -、 （ -1 ） -及 （ -2 ）- 的氧化作用。v 许多不饱和代谢产物和氧化代谢产物在脑内浓度很低，但仍保留抗痫活性。v 一些代谢产物，特别是 4-蒽和 2,4-双 -蒽不饱和衍生物可能与肝脏毒性
6、的发病机制相关。第三部分 药物相互作用两种或两种以上的抗痫药合用，或者抗痫药与其他药物合用，将在药物动力学与药效学水平上产生重要的临床药物相互作用。 35年的临床经验，使我们充分了解丙戊酸参与的药物相互作用。其他药物对丙戊酸药物的影响 药 物 相互作用 注 释卡 马 西 平苯妥英 钠苯巴比妥扑 痫酮这 些 药 物刺激VPA代 谢 ， 显 著增加 VPA的清除， 导 致其血清 浓度 显 著降低相比于那些未用 酶 诱导剂 的患者， VPA剂量可能需要增高 2-3倍以达到其血清 浓 度；接受 酶 诱导剂 的患者也 对 VPA导 致的肝 脏毒性敏感其他药物对丙戊酸药物的影响 药 物 相互作用 注 释乙琥胺 乙琥胺可能 导 致血清 VPA浓 度中度降低这 种 药 物 动 力学作用的 临 床意 义 可能很小；更重要的是，乙琥胺和 VPA可能有 协 同的 药 效学作用，可以利用此点来治 疗 那些对单 一 药 物治 疗 无效的 难 治性失神 发 作
