1、肿瘤的生长规律,倪致祥 教授,问题,恶性肿瘤是目前威胁人类的一个主要的杀手，研究恶性肿瘤的生长规律，有助于人类认识其生长特点，寻找控制消灭它的措施。为了定量地研究肿瘤的生长规律，我们希望建立一个肿瘤生长的数学模型。建立数学模型的第一步是从实践的观察结果出发。,观察数据,通过临床观察人们发现肿瘤细胞的生长有下列现象：1.按照现有手段，肿瘤细胞数目超过1011时，临床才可能观察到。2.在肿瘤生长初期，每经过一定的时间，肿瘤细胞数目就增加一倍。3.在肿瘤生长后期，由于各种生理条件的限制，肿瘤细胞数目逐渐趋向某个稳定值。根据上面的观察结果，你能不能建立一个简明的数学模型，来描述恶性肿瘤的生长规律？,模
2、型一,设时刻t肿瘤细胞数目为 n ( t ) ，由观察2 我们可以假设肿瘤细胞的增长速度与当时该细胞数目成正比，比例系数（相对增长率）为 k 。则可以得到如下方程： n(t) = k n (1)其解为 n(t) = n(0) ekt (2)据临床观察1，可令n(0) = 1011；据临床观察2，设细胞增加一倍所需时间为T，则有 n ( tT ) = 2 n ( t ) (3),模型一,n(t) = n(0) ekt (2)据临床观察1，可令n(0) = 1011；据临床观察2，设细胞增加一倍所需时间为T，则有 n ( tT ) = 2 n ( t ) (3)将(2)式代入(3)式后，有 T =
3、 ln2 / k 。由此可以得到肿瘤细胞的生长规律为 n(t) = 1011 e t ln2 /T =1011 2 t/T (4)上面得到的模型称为指数模型，它能够很好地反映临床观察1和观察2。但是该模型未能反映出临床观察3，因此需要进一步修改。,模型二,考虑到临床观察3，我们需要对指数模型进行修正。荷兰生物数学家Verhulst提出设想：相对增长率随细胞数目n ( t ) 的增加而减少。若用N表示因生理限制肿瘤细胞数目的极限值，f ( n ) 表示相对增长率，则f ( n ) 为n的减函数，为处理方便，令f ( n ) 为n的线性函数： f(n) = a b n (5)显然当 n = N 时
4、，f (n)0；假设当 n = 0 时，f (n) = k，代入上式即可解得 a = k, b = k / N (6),模型二,a = k, b = k / N (6) f(n) = k ( 1 n/N )则n (t) 满足微分方程 n(t) = kn (1 - n/N ) (7)该方程称为Logistic模型或者Verhulst-Pearl阻滞方程，广泛应用于医学、农业、生态和商业等领域。Verhulst-Pearl阻滞方程的意义也可以作如下理解：k是肿瘤的固有增长率(Potential rate)，即如果没有生理限制而且细胞之间互不影响时的增长率。,模型二,Verhulst-Pearl阻滞
5、方程的意义也可以作如下理解：k是肿瘤的固有增长率(Potential rate)，即如果没有生理限制而且细胞之间互不影响时的增长率。由于有生理限制和细胞之间的相互影响，存在一个最大可能的细胞数目N。细胞数目为n的肿瘤中还未出生部分所占的比例为1n / N 。因此，肿瘤细胞数目的实际增长率应为其固有增长率乘以上述比例，即 k (1 n/N ) (8)这个结果与方程(7)完全一致。,模型二,n(t) = k n (1 - n/N ) (7)利用分离变量法，上述方程可以化为(9),由此可以解出(10),模型二,由上面的结果，n (0) = n0 = 1011 ；在肿瘤生长初期，t0，因此有 n(t)
6、 = n0 ekt容易验证 n ( tln2/k ) = 2 n ( t ) ，即每经过一定的时间，肿瘤细胞数目就增加一倍；在肿瘤生长后期，t ，n ( t ) N ，即肿瘤细胞数目逐渐趋向某个稳定值。这些与观察结果完全一致。,Gompertzlan模型,在某些情况下，Verhulst模型与实测数据吻合得不好，模型的理论增长率下降得过快，小于实际增长率。这时我们可以考虑将相对增长率从n的线性函数修改为n的对数函数，即把相对增长率取为 f(n) = - k ln(n/N) (11)其中负号表示随n的增加而减少，但不是线性关系，而是与n在极限值中所占比例的对数有关。由此得到微分方程 n(t) =
7、- k n ln(n/N) (12),Gompertzlan模型,由此得到微分方程 n(t) = - k n ln(n/N) (12)解为 n(t) = n0 N/n0 1-exp(-kt) (13)在肿瘤生长初期，t0，exp(-kt)=1-kt 因此有 n(t) = n0 (N/n0)kt容易验证 每经过一定的时间，肿瘤细胞数目就增加一倍；在肿瘤生长后期，t ，n ( t ) N ，即肿瘤细胞数目逐渐趋向某个稳定值。这些与观察结果完全一致。,一般模型,本世纪80年代，有人对肿瘤生长规律提出了更一般的模型： n(t) = (kn/a)1-(n/N)a, a0 (14)其解为 n(t) = N1+e-kt(N/n0)a-1-1/a (15)显然当a = 1时，我们回到了Logistic模型；而当a 0时，我们又可以得到Gompertzlan模型。由于参数 a 可以在大于零的范围内任意取值，故上述模型具有高度的一般性和广泛的适应性。,结束语,人类的认识就是这样由简单到复杂、由特殊到普遍、由个别到一般的。看了上述的应用数学范例，你能把我们已经学过的各种数学物理模型也来改造一番，使其具有更广泛的适用性吗？试试看，路就在脚下！,谢谢同学们的合作,
