1、心脏的电生理学基础一、心肌细胞的分类心肌细胞按生理功能分为两类：一类为工作细胞，包括心房肌及心室肌，胞浆内含有大量肌原纤维，因而具有收缩功能，主要起机械收缩作用。除此以外，还具有兴奋性、传导性而无自律性。另一类为特殊分化的心肌细胞，包括分布在窦房结、房间束与结间束、房室交界、房室束和普肯耶纤维中的一些特殊分化的心肌细胞，胞浆中没有或很少有肌原纤维，因而无收缩功能，主要具有自律性，有自动产生节律的能力，同时具有兴奋性、传导性。无论工作细胞还是自律细胞，其电生理特性都与细胞上的离子通道活动有关，跨膜离子流决定静息膜电位和动作电位的形成。根据心肌电生理特性，心肌细胞又可分为快反应细胞和慢反应细胞。快
2、反应细胞 快反应细胞包括心房肌细胞、心室肌细胞和希- 普细胞。其动作电位 0 相除极由钠电流介导，速度快、振幅大。快反应细胞的整个 APD 中有多种内向电流和外向电流参与。慢反应细胞 慢反应细胞包括窦房结和房室结细胞，其动作电位 0 相除极由 L-型钙电流介导，速度慢、振幅小。慢反应细胞无 Ik1 控制静息膜电位，静息膜电位不稳定、易除极，因此自律性高。有关两类细胞电生理特性的比较见表 1。表 1 快反应细胞和慢反应细胞电生理特性的比较参数 快反应细胞 慢反应细胞静息电位 -80-95mV -40-65mV0 期去极化电流 INa ICa0 期除极最大速率 200700V/s 115V/s超射
3、 +20+40mV -5+20mV阈电位 -60-75mV -40-60mV传导速度 0.54.0m/s 0.020.05m/s兴奋性恢复时间 3 期复极后1050ms3 期复极后100ms 以上4 期除极电流 If Ik, ICa, If二、静息电位的形成静息电位（resting potential, RP）是指安静状态下肌细胞膜两侧的电位差，一般是外正内负。利用微电极测量膜电位的实验，细胞外的电极是接地的，因此 RP 是指膜内相对于零的电位值。在心脏，不同组织部位的 RP 是不相同的，心室肌、心房肌约为 -80-90mV，窦房结细胞-50-60mV ，普肯耶细胞 -90-95mV。各种离子
4、在细胞内外的浓度有很大差异，这种浓度差的维持主要是依靠位于细胞膜和横管膜上的离子泵。如 Na-K 泵（Na-K pump） ，也称 Na-K-ATP 酶，其作用将胞内的 Na+转运至胞外，同时将胞外的 K+转运至胞内，形成细胞内外 Na+和 K+浓度梯度。Na-K-ATP酶的磷酸化需要分解 ATP，通常每分解一分子 ATP 可将 3 个 Na+转运至膜外，同时将 2 个K+转运至膜内。心肌细胞外 Ca2+（Ca 2+0）和细胞内 Ca2+（Ca 2+i）相差万倍，维持 Ca2+跨膜浓度梯度的转运系统其一是位于细胞膜上的 Na+/Ca2+交换体（Na +/Ca2+ exchanger） ，它的活
5、动可被ATP 促进，但不分解 ATP，因而也不直接耗能。Na +/Ca2+交换体对 Na+和 Ca2+的转运是双向的，可将 Na+转入胞内同时将 Ca2+排出胞外（正向转运） ，也可将 Na+排出而将 Ca2+转运至胞内（反向转运） 。转运的方向取决于膜内外 Na+、Ca 2+浓度和膜电位。无论是正向还是反向转运，其化学计量学都是 3 个 Na+与 1 个 Ca2+的交换， Na+/ Ca2+交换电流（I Na/ICa）为内向电流，电流方向与 Na+流动的方向相一致， Na+内流而 Ca2+外排。经 Na+/ Ca2+交换排出Ca2+的过程是间接地以 Na 泵的耗能活动为动力的。另一个维持 C
6、a2+跨膜梯度的转运系统是位于肌质网（sarcoplasmic reticulum, SR）膜上的 Ca 泵起着主要作用。Ca 泵也称 Ca-ATP酶，它每分解一分子 ATP 可将胞浆中 2 个 Ca2+逆电化学梯度转动至 SR 内，使Ca 2+i 降低到 0.1molL-1 以下。心肌细胞膜上也存在 Ca-ATP 酶，可逆电化学梯度将胞浆内 Ca2+转运至胞外。带电功率离子的跨膜流动将产生膜电位的变化，变化的性质和幅度决定于电流的方向和强度。离子电流的方向是以正电荷移动的方向来确定的；正电荷由胞外流入胞内的电流为内向电流，它引起膜的去极化；正电荷由胞内流出胞外的电流称为外向电流，它引起膜的复
7、极化或超极化。心室肌、心房肌的 RP 能保持稳定，是由于静息状态下内向电流与外向电流大小相等，电荷在膜两侧的净移动为零。决定 RP 的离子电流主要是 Na+和 K+。原因是静息状态下膜对 Ca2+几乎没有通透性，其作用可以忽略。Cl -是一个被动分布的离子，它不决定 RP，而是 RP 决定它的分布。以上分析表明一个稳定的 RP，其外向的 K+电流和内向的 Na+电流相等。RP 主要取决于膜的 K+电导和 Na+电导。膜对哪一种离子的电导更大，RP 就更接近哪一种离子的平衡电位。静息时，K +电导Na +电导，RP 接近于 K+平衡电位。三、心肌细胞动作电位的产生机制动作电位（action po
8、tential, AP）是指一个阈上刺激作用于心肌组织可引起一个扩布性的去极化膜电位波动。AP 产生的基本原理是心肌组织受到刺激时会引起特定离子通道的开放及带电离子的跨膜运动，从而引起膜电位的波动。由于不同心肌细胞具有不同种类和特性的离子通道，因而不同部位的心肌 AP 的开关及其它电生理特征不尽相同。（一）心室肌、心房肌和普肯耶细胞动作电位心室肌、心房肌和普肯耶细胞均属于快反应细胞，AP 形态相似。心室肌 AP 复极时间较长（100300ms ） ，其特征是存在 2 期平台。AP 分为0，1，2，3，4 期。0 期：除极期，膜电位由-80-90mV 在 12ms 内去极化到+40mV，最大去极
9、化速度可达 200400V/s。产生机制是电压门控性钠通道激活，Na +内流产生去极化。1 期：快速复极早期，膜电位迅速恢复到+1010mV 。复极的机制是钠通道的失活和瞬间外向钾通道 Ito 的激活，K +外流。在心外膜下心肌 Ito 电流很明显，使 AP 出现明显的尖锋；在心内膜下心肌该电流很弱，1 期几乎看不到。2 期：平台期，形成的机制是内向电流与外向电流平衡的结果。平台期的内向电流有ICa-L，I Na+/ Ca2+，以及慢钠通道电流。其中最重要的是 I Ca-L，它失活缓慢，在整个平台期持续存在。I Na+/ Ca2+在平台期是内向电流，参与平台期的维持并增加平台的高度。慢钠通道电
10、流是一个对 TTX 高度敏感的钠电流，参与平台期的维持。参与平台期的外向电流有 Ik1，I k和平台钾通道电流 Ikp。I Ca-L 的失活和 Ik 的逐渐增强最终终止了平台期而进入快速复极末期（3 期） 。3 期：快速复极末期，参与复极 3 期的电流有 Ik，I k1 和生电性 Na 泵电流。3 期复极的早期主要是 Ik 的作用，而在后期 Ik1 的作用逐渐增强。这是因为膜的复极使 Ik1 通道开放的概率增大，后者使 K+外流增加并加速复极，形成正反馈，使复极迅速完成。4 期：自动除极期（又称舒张期自动除极期） ，主要存在于自律细胞，如普肯耶细胞和窦房结细胞。普肯耶细胞 4 期除极的最重要的
11、内向电流为 If 电流。由于它激活速度较慢，故它的 4 期除极速率较慢。在普肯耶细胞 4 期除极的后期，稳态的 Na+窗电流参与自动除极过程。窦房结细胞参与 4 期除极的离子有延迟整流钾电流（I k） ，起搏电流（I f） ，电压门控性 ICa-L，I Ca-T。这些离子电流没有一个能独立完成窦房结的 4 期除极，外向 Ik 衰减，相当于内向电流逐渐加强，在 4 期除极中起主要作用，也是 4 期除极的主要机制；I f 超极化激活，故在膜电位负值较大的细胞起较大作用；Ca 2+内流主要参与 4 期后半部分的除极。心房肌动作电位与心室肌相比，主要特点是：1 期复极较迅速，平台期不明显，因为心房肌
12、Ito 电流较强而 ICa-L 较弱；3 期复极和静息期有乙酰胆碱激活的钾通道 KAch 参与。普肯耶细胞属于快反应自律细胞，其 AP 与心室肌相比一个显著区别是具有 4 期自动除极过程。普肯耶细胞 Ik1 电流较强， RP 可达-90mV 。0 期最大除极速率高；它的 Ito 电流较强，1 期复极速度较快；它的平台期持续时间长，可达 300500ms。（二）窦房结和房室结细胞动作电位窦房结细胞属于慢反应细胞，其 AP 与心室肌相比一个特点是 0 期去极化幅度小，没有 1 期和 2 期，由 0 期直接过渡到 3 期，也具有 4 期自动除极过程。另一个特点是窦房结产生 AP 各时相的离子电流也与
13、快反应细胞不同。0 期去极化是 ICa-L 激活引起的，激活过程较慢，故 0 期的去极化速度低。3 期复极主要是由于 ICa-L 的失活和 Ik 的激活形成的，IKAch 也参与了 3 期复极。房室结细胞 AP 的 0 期除极速度与幅度略高于窦房结，而 4 期去极化速度较低。四、心肌细胞的电生理特性（一）兴奋性1心肌兴奋性的产生机制兴奋性（excitability）是指心肌细胞受刺激后产生动作电位的能力。包括静息电位去极化到阈电位水平以及有关离子通道的激活两个环节。对快反应细胞来说，形成 AP 的关键是钠通道的激活。当静息电位绝对值高于 80mV时，所有钠通道都处于可开放状态，接受阈刺激即可产
14、生动作电位。随着膜的去极化，电压门控钠通道开放的概率增大，当刺激能使膜电位去极化到某一临界值时，这一临界值称为阈电位（threshold potential） ，内向钠电流的强度充分超过了背景外向电流使膜迅速去极化形成 AP 的 0 期。慢反应细胞形成 AP 的关键是钙通道的激活而产生的。2影响兴奋性的因素心肌兴奋性主要取决于静息膜电位的大小及阈电位水平。静息膜电位绝对值减小，阈电位水平下降均能提高心肌兴奋性。其中阈电位水平是最重要的。决定阈电位的主要因素是钠通道的机能状态。虽然钠通道的关闭状态和失活状态都是不导通的，但它们对兴奋性的影响却是截然相反的。关闭状态的通道越多，兴奋性越高；而失活状
15、态通道所占的比例越大，细胞就越不容易兴奋。在此处简述一下钠通道的三种机能状态。根据钠通道的 Hodgkin-Huxley（H-H）工作模型，电压依赖性钠通道受膜电位的影响，在不同电压影响下，通道蛋白发生构象变化而使通道不断转换于静息态（resting state） 、开放状态（open state）和失活状态（inactive state） 。通道内侧有 m 激活闸门和 h 失活闸门来控制通道的开启和关闭（图 6-1-2） 。静息时，m 门位于通道内，使通道处于关闭状态，即静息态；兴奋时，在去极化作用下，m 闸门激活而移出通道外，使通道开放，Na +内流，即为激活态；但在去极化作用下，原来位于
16、通道外的 h 闸门也被激活，而以稍慢的速度移到通道内部，从而使通道开放瞬间后失活而关闭，即为失活态；随后在膜电位复极化的作用下，m 和 h 闸门又逐渐移到原来的位置，即 m 闸门位于通道内， h 闸门位于通道外，进入静息状态，此时兴奋恢复正常。单从电压依赖性上看，两个闸门几乎没有同时开放的可能性，但两个闸门的动力学参数相关很大，激活门开放的时间常数 m 比失活门关闭的时间常数 h 小得多，若刺激使膜从静息状态迅速去极化时，激活门迅速开放而失活门还未来得及关闭，钠通道便进入两个闸门都开放的激活状态，此时 Na+内流。随着失活门随后的关闭，钠通道便进入失活状态。失活关闭状态的通道不能直接进入开放状
17、态而处于一种不应期。只有在经过一个额外刺激使通道从失活关闭状态进入到静息关闭状态后，通道才能再度接受外界刺激而激活开放。这一过程称为复活（recovery） 。钠通道的膜电位在-80-90mV 时，几乎全部通道都处于关闭状态，一旦迅速去极化，钠通道开放的概率也很高，较低程度的去极化就可以激活钠通道，因而阈电位较低（负值较大） ，兴奋性较高。随着静息电位的减小，失活闸门逐渐关闭或进入失活状态的钠通道越来越多，需较强的去极化才能激活钠通道，阈电位上移，兴奋性逐渐降低甚至消失。即 RP 的减小超过一定程度时阈电位会上移，使 RP 与阈电位的差距增大，兴奋性减小甚至消失。高血钾对心肌兴奋性的影响就是一
18、个典型的实例。轻度高血钾使 RP 略微减小（如从 -90mV 减少至-80mV）时，阈电位无显著变化，RP 与阈电位差距减少，故兴奋性升高；重度高血钾时 RP 进一步减小而使阈电位升高，兴奋性则降低。此外，某些因素（如药物）通过改变钠通道激活和失活过程而影响兴奋性。例如 1 类抗心律失常药可使钠通道稳态失活曲线左移，阈电位上移，兴奋性降低。3兴奋性的恢复心肌兴奋后，兴奋性暂时丧失，随着复极过程的进行，兴奋性又逐渐恢复，其机制为随着膜电位的增大，失活状态的钠通道或钙通道逐步进入关闭状态，即复活过程。复活是电压和时间依赖性的，在快反应细胞，钠通道复活过程为电压依赖性，根据复极过程中膜电位的变化，将
19、心肌复极过程中的兴奋性分为以下几期：绝对不应期，终止于 3 期复极至-55mV 左右，此期钠通道全部处于失活状态，不产生兴奋。有效不应期，从 0 期开始终止于 3 期-66mV 左右，比绝对不应期稍长，在此期的后段，强刺激可引起局部兴奋，但不产生扩布性的 AP。相对不应期，3 期复极从-60mV 至-80mV 期间，此期有部分钠通道复活，兴奋性逐渐恢复，较强刺激有可能引起 AP。超常期，相当于 3 期复极至-80mV-90mV 之间，此期钠通道已近乎全部复活。在慢反应细胞，兴奋性的恢复表现为较大的时间依赖性，兴奋性的恢复滞后于膜电位的恢复。（二）自律性自律性（automaticity）是指细胞
20、在没有外界刺激的条件下自动地产生节律性兴奋的特性。通常以单位时间内产生 AP 的次数来衡量自律性的高低。自律性产生的机制是 4 期自动除极，参与 4 期自动除极的离子流前已叙述，最终结果形成一个净内向电流而使膜去极化。在正常心脏，窦房结的自律性最高，7080 次/min；其次是房室交界， 4060 次/min ；心室传导系统自律性最低，1540 次/min。由于窦房结自律性最高，每当其它自律组织的兴奋还没有发放之前，窦房结的冲动已经扩布下来，而兴奋后的心肌细胞暂时处于不应期状态，导致其它自律组织的起搏活性始终表现不出来，成为潜在起搏点。窦房结为心脏的正常起搏点（pacemaker） 。当窦房结
21、病变，自律性降低到潜在起搏点之下，或是它所发放的冲动不能下传时（如窦房阻滞、房室传导阻滞） ，潜在起搏点有可能成为有效起搏点而发放冲动，形成异位心律（室性心律、交界性心律等） 。潜在起搏点的自律性升高超过窦房结，将出现快速性心律失常。（三）传导性传导性（conductivity ）心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，且可通过细胞间缝隙连接（gap junction）传导到另一个心肌细胞，从而引起整个心脏的兴奋和收缩。窦房结发出的兴奋首先经心房肌和心房肌中的几条细小的传导束（房间束和结间束）传向房室和整个心房，再经房室交界到达房室束。兴奋进入心室传导系统后，沿走行于心内膜下的
22、左束支和右束支及其进一步分支形成的普肯耶纤维，传导至心内膜下心肌，再传至心外膜侧。兴奋由窦房结发出经上述途径传遍整个心脏，总共约需时 0.22s。心脏传导性由 0 期去极化速度和幅度决定。快反应细胞 0 期除极化速率由钠内流决定，慢反应细胞 0 期除极化由钙内流决定，因而抑制钠内流或钙内流都可抑制传导。第二节 心律失常的发生机制一、心律失常发生的几个基本机制窦房结是心脏的正常起搏点，窦房结的兴奋沿着正常传导通路依次传导下行，直至整个心脏兴奋，完成一次正常的心脏节律。这其中的任一环节发生异常，都会产生心律失常。（一）自律性提高1正常自律机制改变 正常自律机制改变是指参与正常舒张期自动除极化的起搏
23、电流动力学和电流大小的改变而引起的自律性变化。窦房结起搏电流为钙内流，钙内流增加导致自律性升高，形成窦性心动过速。阻断起搏电流（I f）或钙电流（I Ca）均可使 4 期的去极化速率下降。 受体阻滞剂，迷走神经兴奋均可降低窦房结的自律性。反之，儿茶酚胺释放、激动 受体和心肌缺血等均可使 4 相斜率提高而增加自律性。2异常自律机制形成 非自律性心肌细胞在某些条件下出现异常自律性称为异常自律机制形成。如工作肌细胞在缺血、缺氧条件下也会出现自律性。异常自律机制的发生可能是由于损伤造成细胞膜通透性增高和静息膜电位绝对值降低。这种异常自律性向周围组织扩布就会产生心律失常。（二）触发活动触发活动（trig
24、gered activity）指冲动的形成是由于紧接着一个动作电位后的第二次阈值除极化即后除极所造成。触发活动引起新的 AP 发放，形成异位节律，是一种常见的形成心律失常的机制。后除极可分为：1早后除极（early afterdepolarization, EAD）是一种发生在完全复极之前的后除极，通常发生于 2、3 相复极中。诱发早后除极的因素有药物、低血钾等。早后除极所触发的心律失常以尖端扭转型（torades de pointes）心动过速常见。2迟后除极（delayed faterdepolarization, DAD）是细胞内钙超载情况下，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂
25、的振荡性除极。DAD 大都由于心肌细胞内 Ca2+浓度增加及由 Na+- Ca2+交换而导致 Na+内流所致。细胞内钙超载时，激活钠钙交换电流，泵出1 个 Ca2+，泵入 3 个 Na+，相当于 Na+内流，引起膜除极，当达到钠通道激活电位时，引起动作电位。诱发迟后除极的因素有强心苷中毒、细胞外高钙及低钾等。（三）折返折返（reentry ）是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一。心脏的环行通道有解剖性环行通道和功能性环行通路，故折返就存在上述两类。1解剖性环行通道 在心脏存在构成折返环行通路的形态学基础有 3 种： 在窦房结
26、附近的心房肌，围绕腔静脉而构成环行的心房肌。可形成心房颤动（Af）及心房扑动（AF ） ；在房室结附近，若有异常侧支返回心房，在心房、房室结和心室间形成折返，如预激综合征（wolff-Parkinson-Write Syndrome, WPW syndrome） ；心室壁普肯耶纤维末梢，由心内膜穿入再伸向心外膜心肌，发出二侧支形成三角形，若其中一支发生传导阻滞，可形成三角形结构的环形折返。解剖性折返的发生有三个决定因素：存在解剖学环路；环路中各部位不应期不一致；环路中有传导性减慢的部位。2功能性环行通路 在冲动向前扩布途中，若遇到心肌缺血损害而使传导被阻断，从而改变冲动由另一通道较缓慢的速度扩
27、布，其后再回到原来的位点。功能性折返在无明显解剖环路时即可发生。二、心律失常发生的离子通道靶点学说心肌细胞膜上存在多种离子通道，如 INa，I Ca，I kr，I ks，I kur，I k1，I to，I kATP 等，这些通道表达和功能的彼此平衡是心脏正常功能的基础。当某种通道的功能或表达异常时，通道间平衡被打破，将出现心律失常。如上述编码 INa，I kr，I ks 通道的基因发生突变，引起 Na+内流增加或 K+外流减少，使心肌复极减慢，产生 Q-T 间期延长综合征。对 INa 抑制过强，将出现传导阻滞，易诱发折返激动而致心律失常。I kur 钾电流主要存在于心房，I kur 的增强与房
28、性心律失常（如房颤）发生密切相关。房扑及某些快速型室性心律失常发生时，APD的缩短是 L-型钙电流在起主导作用。最佳靶点学说（The theory of the best targets）认为：INa，I Ca，I kr，I ks，I kur，I to，I k1 等与心律失常发生、发展及消除关系密切，是抗心律失常药物作用的最佳靶点。一个理想的抗心律失常药物应对上述靶点有作用，至少是二种以上。三、心律失常发生的分子机制有关心律失常的许多理论都是基于对心脏电生理的认识。心肌细胞离子通道的结构和功能的改变所引起离子流的变化则是心律失常发生机制中研究的焦点。心律失常的发病机制常常与心肌细胞复极化异常有
29、关。任何离子通道蛋白的变化均有可能导致离子流异常而产生畸形的动作电位，最后体现在心电图上而显示出心律失常特征。QT 间期延长综合征（long QT syndrome, LQTS）是目前第一个被肯定的由基因缺陷引起复极化异常的心肌细胞离子通道疾病，也是第一个从分子水平揭示了心律失常发生机制的疾病。LQTS 是以心电图 QT 间期延长和发生恶性心律失常性晕厥及猝死为特征的一组症候群。如由 QT 间期延长而产生的尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes） 。迄今为止，至少明确有八个基因的突变可引起心肌细胞离子通道的功能异常而导致心律失常，包括钾通道基因KCNQ1（KvLQT1 ）
30、 、KCNE1（minK） 、HERG、KCNE2（MiRP1 ）和 KCNJ2；钠通道基因SCN5A；钙通道基因 RYR2 和锚蛋白 B 基因 AnkyrinB。心律失常类型涉及到长LQTS、Brugada 综合征、特发性室颤、儿茶酚胺性室颤、新生儿猝死、房室传导阻滞及房颤等。（一）遗传性 LQTS1LQT11996 年 Wang 等用原位克隆的方法证实了 LQT1 的致病基因为 KvLQT1，后被命名为KCNQ1。正常情况下，位于第 11 号染色体上的 KvLQT1 基因与位于 21 号染色体上的minK 基因编码的蛋白质共同形成有功能的 Iks 通道，控制心肌复极化过程。KvLQT1 突
31、变时心肌细胞 Iks 电流减小，心室复极化减慢导致 QT 间期延长。 KvLQT1 突变的类型有错义突变、无义突变、缺失/插入突变、移码突变和剪接突变。这些突变引起氨基酸替换或蛋白质合成中某些氨基酸的终止。基因突变的致病机制目前认为是，正常和突变 KvLQT1 亚单位的组合可形成异常 Iks 通道， KvLQT1 突变是通过一种负显性机制或功能丧失机制发挥作用的。负显性是指 KvLQT1 突变型通过一种“毒性”作用干预正常野生型的功能使电流密度降低，而其他电流的动力学特征没有大的改变。功能丧失是指只有突变型失去活性。无论上述哪种机制都导致 Iks 减小，心肌复极时间延长，发生心律失常的危险性增
32、加。不同的基因突变类型导致 Iks 通道功能异常的程度不同。 LQT1 占 LQTS 基因型的 42%。2LQT2Jiang 等通过候选基因定位法确定了 LQT2 的致病基因是 HERG 基因。当位于 7 号染色体编码 Ikr 亚基的 HERG 基因突变，导致畸变亚基的合成，畸变亚基不能与正常亚基组装成有功能的 Ikr 通道，导致 Ikr 电流减小或消失，从而使心肌细胞复极化过程减慢，QT 间期延长。HERG 突变的类型有错义突变、无义突变、缺失 /插入突变、移码突变和剪接突变。多为错义突变，其变异的范围极广，几乎跨越整个亚基长度（包括 N-末端和 C-末端区域） 。HERG 变异可导致 Ik
33、r 电流的减少，目前其机制大致可归结为以下几点：一是 HERG 基因内缺失突变产生的异常亚基不能与正常亚基共同装配形成 Ikr 通道，从而导致功能性（野生型）Ikr 通道数量减少，复极化 Ikr 流的减弱；二是 HERG 错义突变产生的亚基与正常亚基共同装配成 Ikr 通道时，单个突变亚基就能表现出丧失功能的变异通道表型（即显性负作用机制） ，结果造成通道功能丧失，从而复极化 Ikr 流大为减少；三是由于基因突变，通道蛋白表达的数量和质量出现问题，蛋白转运定位障碍，合成的蛋白质滞留在内质网内，表现为表达数量不足，细胞膜通道减少，电流密度降低。LQT2 占 LQTS 基因型的 45%。3LQT3
34、Jiang 和 Wang 等用侯选基因定位法确定了 LQT3 致病基因是 SCN5A，位于 3p21-24，是编码钠通道的基因。正常情况下，在心肌细胞动作电位除极时 SCN5A 编码的钠通道激活，形成动作电位的除极相，然后于复极时失活，通道关闭而突变的 SCN5A 编码的通道没有失活状态，或从失活状态恢复到静息状态的速度加快，在动作电位的复极相反复开放钠离子持续内流，这个持续内向钠电流扰乱了平台期的内外离子流间的平衡使复极化过程延长，导致 QT 间期延长。SCN5A 既是 LQT3 的致病基因，又与 Brugada 综合征、特发性室颤（IVF） 、以及传导阻滞及新生儿猝死综合征（SIDS）有关
35、。SCN5A 突变类型有错义突变和缺失突变。SCN5A 编码 2016 个氨基酸，约 260KD 的细胞膜蛋白，该蛋白有 4 个同源区（D-D） ，每一区都有 6 个跨膜片段（ S1-S6） 。SCN5A 在人心肌细胞高度表达，在骨骼肌、肝脏和子宫中不表达，最近发现在脑中也有表达。目前为止，LQT3 占 LQTS 基因型的 8%。4LQT4LQT4 的突变基因于 1995 年仅在法国一个 65 个家庭成员的家系中发现，位于4q25+27。基因表型为持续性长 QT 伴窦性心动过缓、心房颤动和 T 波异常。其致病基因终于揭晓，为锚蛋白 Ankyrin B 基因。锚蛋白 Ankyrin B 基因 E
36、1425G 突变导致钠泵、钠/钙交换，1,4,5 三磷酸肌醇受体细胞内分布失调，定位破坏，表达降低。致使心肌细胞期前收缩，成为心律失常的又一新的触发机制。5LQT5LQT5 的致病基因是 kCNE1（minK）基因。MinK 基因首次由 Takumi 等从鼠肾脏 cDNA 库中克隆出来，定位在 21q22.1-22.2。目前发现 5 个突变，全是错义突变。Mink 编码一个含 130 个氨基酸，具有一个跨膜片段的短链蛋白。它与 kvLQT1 组合形成功能性钾通道 Iks。MinK 基因的错义突变改变了 Iks 激活曲线的电压依赖性并加速通道的失活，进而使 Iks 电流减小，引起心肌复极延长，增加了发生心律失常的危险。LQT5 占 LQTS 的3%。6LQT6LQT6 的致病基因是 MiRP1（KCNE2 ）基因。MiRP1 定位于 21q22.1，现发现 MiRP1 3 个突变，全是错义突变。MiRP1 是含 123 个氨基酸，只有一个跨膜片段的通道蛋白，与HERG 组合形成完整的 Ikr。MiRP1 的 3 个突变使通道开放缓慢，关闭迅速，从而降低钾电流。
