1、足月儿（-晚期早产儿）呼吸窘迫综合征-临床特点与诊断治疗,概 念,呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS）系指由于各种原因引起肺表面活性物质的原发或继发性缺乏，导致由肺泡壁至终末细支气管壁嗜伊红透明膜形成和肺不张，以至新生儿生后不久出现以进行性呼吸困难、青紫和呼吸衰竭为主要临床表现的严重肺部疾病。,肺透病理组织图片,既往认为该病主要见于早产儿，胎龄越小发生率越高，如32-34周者为15%-30%，小于28周者为60%-80%。但在临床实践中发现足月儿RDS并不少见：Bouziri等报道近7%的足月-近足月儿呼吸困难由急性呼吸窘迫综合征引起（Bouz
2、iri A, Tunis Med,2007; 85:874）。Berthelot-Ricou等报道在胎龄36周和37周选择性剖宫产分娩者，分别有9.4%和6.3%的新生儿因严重RDS住院治疗（J Matern Fetal Neonatal Med, 2012;doi:10.3109/ 14767058.2012.）。,足月儿RDS的发生率,足月儿RDS的发生率,浙江医科大学儿童医院: 报道的177例RDS中，晚期早产儿或足月儿74例（占42）, 几乎近半。 （陈安,等.中华儿科杂志, 2008;46 :14)。北京八一儿童医院：2007.10-2012.09 收治足月新生儿RDS 316 例，
3、占收治患儿总数的3.8%。 (刘敬, 等. 中华全科医师杂志, 2013;12: 993),足月儿RDS的高危因素：病例对照研究2008.01.01-2010.12.31收治的205足月儿RDS为病例组，同期住院的非感染性410黄疸患儿为对照组。Logical回归分析:主要高危因素是胎膜早破、重症宫内感染、选择性剖宫产、男性、妊娠期糖耐量与血糖异常、重度窒息等。 杨娜,等.实用儿科临床杂志,2012; 27:604-605 Liu J, et al. Balkal Med J,2014;31:1:49-53.,病因与高危因素,分 类,原发性呼吸窘迫综合征（idiopathic respirat
4、ory distress syndrome，IRDS)急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome, ARDS）遗传性表面活性物质缺乏性呼吸窘迫综合征（hereditary surfactant deficiency respiratory distress syndrome）,发 病 机 制,一、原发性呼吸窘迫综合征（IRDS),IRDS占足月儿RDS总数的27%，主要见于：胎龄38周的选择性剖宫产婴儿：近90%。男性婴儿：是女婴的3倍。母亲患糖尿病：母亲由于血液中高浓度的胰岛素能拮抗肾上腺皮质激素对PS合成的促进作用。,选择性剖宫产与足月儿RD
5、S,产程发动时胎儿体内的应激激素如皮质类固醇、儿茶酚胺等分泌显著增加，有助于促使胎儿肺成熟：选择性剖宫产的新生儿内源性糖皮质激素水平低、影响肺表面活性物质的合成 (有研究发现分娩启动和分娩未启动的剖宫产新生儿脐血中糖皮质激素水平，前者为后者的5倍）。剖宫产分娩使胎儿肺液的清除机制受抑制，肺内液体过多至肺内PS浓度降低和引起低通气（胸廓受压）。,目前认为肺内液体的清除系通过肺泡上皮细胞膜离子通道的转运而实现的：这些通道包括Na+通道、K+通道、ATP敏感性K+通道、Na+-K+-ATP酶、水通道蛋白（AQP）、和上皮细胞Na+通道（ENaC)等；其中起主要作用的是Na+-K+-ATP酶和上皮细胞
6、Na+通道（ENaC)；产道分娩时的机械刺激、分娩应激时交感神经兴奋、糖皮质激素与儿茶酚胺分泌增加等可刺激Na+-K+-ATP酶和ENaC活性，从而增加对肺液的清除；而剖宫产患儿该通道活性降低，可造成肺泡内液体潴留，引起低通气。,肺液被清除的基本过程如下：细胞膜Na+-K+-ATP酶激活-使基底膜电位超极化，引起细胞内外Na+-K+交换，使细胞内K+与细胞外Na+浓度均进一步升高，从而建立起细胞内高K+和细胞外高Na+的化学浓度梯度。细胞内的K+顺化学梯度通过基底膜K+通道到达细胞外，造成细胞内外较大的电化学梯度，从而使Na+离子顺电化学梯度通过顶膜Na+通道进入管腔。,附：胎儿肺液的清除机制
7、,Na+的吸收使顶端膜电位去极化，从而Cl-离子通过Cl-通道进入管腔。由于细胞内外Na+离子和Cl-离子的移动，肺泡腔-肺间质形成明显的渗透梯度，使水分子经上皮细胞从肺泡腔、通过穿细胞途径和细胞旁路途径移至致肺间质而被淋巴系统清除。,但上述因素在胎龄39周的患儿中同样存在，而在胎龄满38周后实施剖宫产则RDS发生率显著降低。故他们不足以解释剖宫产与RDS的相关性。我们认为：选择性剖宫产造成的医源性早产使胎龄相对较小、PS相对缺乏是选择性剖宫产导致足月儿RDS的主要原因。,性别与RDS,男性婴儿发生RDS的相对危险度是女婴的3倍。 机制尚不明确，可能与性激素的作用有关：在肺泡上皮细胞膜存在多种
8、性激素受体（包括三种雌激素受体、两种黄体酮受体和一种雄激素受体）。性激素通过与相应的受体结合而调节肺的发育和肺功能的成熟。但不同性激素的作用有所不同。,性激素对肺发育和PS合成的影响,雄性激素对肺的成熟和PS合成有抑制作用：雄激素通过延迟肺成纤维细胞分泌肺成纤维细胞因子延缓肺泡型细胞成熟、减少PS释放。雄激素通过调节表皮生长因子和转化生长因子的信号传导通路来抑制肺的发育成熟。,雌激素可促进肺发育和PS的合成：雌激素可增加肺泡型细胞的数量和板层的小体形成而促进胎儿肺的发育成熟。雌激素对PS的各种成分，包括磷脂、卵磷脂、肺表面活性蛋白-A与B等的合成与分泌均有促进作用。,性激素对肺发育和PS合成的
9、影响,因此，女性胎儿和新生儿肺的解剖和生理功能的发育成熟较早，包括气管-支气管平滑肌发育较早、终末肺泡发育较早、肺容积增加较快、肺泡型和型上皮细胞发育较早及PS产生较早、气道阻力较低、最大呼气流速较高、用力呼气流速较高、在肺容积相同的情况下女婴具有较大的气体通道等。,支气管平滑肌对不同性激素的反应性不同，雌激素可通过以下途径发挥支气管扩张作用：降低细胞内Ca2+浓度：降低电压依赖性钙通道活性、抑制L型Ca2+通道活性，降低细胞内Ca2+浓度，从而引起支气管平滑肌舒张。雌激素可通过PI3K-Akt-NO途径刺激内源性NO合成与释放，使NO产生增加而引起支气管舒张。雌激素能够显著增强异丙肾上腺素的
10、支气管舒张作用。,性激素对肺发育和PS合成的影响,发 病 机 制,二、急性呼吸窘迫综合征（ ARDS）-即继发性RDS：目前认为ARDS是一种由各种致病因素引起特异性炎症反应所导致的直接或间接肺损伤。 ARDS占足月儿RDS的绝大多数：70%。 主要原因有胎膜早破、胎儿宫内感染（重症肺炎与败血症）、重度窒息、胎粪吸入综合征、肺出血及低出生体重等。,导致早产或相对早产。导致羊水减少。导致宫内感染与炎症反应：在感染-炎症反应及炎症因子的作用下，胎儿肺微血管的完整性受到破坏、肺毛细血管通透性增加、肺组织内大量白蛋白渗出，导致胎儿肺内液体含量显著增加及肺组织塌陷，从而导致PS合成减少及活性减低。,胎膜
11、早破与足月儿RDS,羊水减少与RDS,羊水过少时由于胎儿胸廓受到外在挤压而使肺液的产生减少，胎儿肺内肺液的含量相当于出生后的肺残气量，因此，肺液显著减少必将对肺的发育造成严重不良影响。正常肺泡-羊水压力梯度对维持胎肺的发育具有重要作用：羊水显著减少后，羊水压力降低，导致肺泡-羊水压力梯度降低，是胎儿肺发育不良的另一重要原因。,羊水减少与RDS,羊水过少还限制了肺液与羊水的交换，而羊水中的某些成分对肺的发育成熟有重要刺激作用。充足的羊水量能够保持对胎儿胸壁的机械性压迫、保持呼吸道的正常压力梯度而有利于肺发育，羊水显著减少则抑制胎儿、胸廓及胎肺的运动，从而对肺的正常发育产生一定影响。但羊水过少对肺
12、发育的不良在足月儿RDS的发生机制中可能处非主要地位。,继发性PS缺乏,重症宫内感染、窒息、胎粪吸入及肺出血等与足月儿RDS的相关性：直接导致肺泡型细胞损伤引起大量炎症细胞聚集和炎症因子释放，通过介导炎症反应而导致弥漫性肺泡损害上述原因引起的缺氧、酸中毒等可抑制PS的合成及功能上述各种致病因素导致肺泡-毛细血管渗透性增加，血浆蛋白等成分进入肺泡破坏表面活性物质的性质，并引起严重的非心源性肺水肿,肺出血后，血液中的某些成分如血红蛋白、红细胞等可使PS灭活。胎粪污染的羊水中含有的胆盐可直接损伤肺组织。羊水吸入、肺内液体增多致PS被稀释；羊水中含有的蛋白质（为正常肺液的3倍）可导致PS失活。随病程（
13、情）进展，PS的消耗增加及婴儿对PS的需要量增加-这一点在足月儿显得尤为明显。,三、遗传性表面活性物质缺乏性呼吸窘迫综合征（hereditary surfactant deficiency respiratory distress syndrome，hsd-rds）遗传性PS缺乏比较少见，但与多种严重肺疾病密切相关。肺表面活性蛋白的四种成分(SP-A、B、C、D)的遗传缺陷与肺疾病的关系均有报道，也是足月儿致死性RDS的主要原因。,遗传性SP缺陷所致RDS最常见者系由SP-B基因变异引起，系常染色体隐性遗传。最常见的变异是移码变异: GAA在121密码子位置代替了C，即在SP-B基因121密码
14、子4号位插入了纯粹的2bp片段(121ins2)，从而形成不成熟的终止密码子,引起下游密码子编码的成熟障碍。进一步研究还发现SP-B突变基因可以正常转录，但不能产生稳定的mRNA和SP-B蛋白，并阻断SP-C的形成过程。,ATP结合盒子转运体A3（ABCA3）基因突变: 是遗传性SP缺陷导致RDS的一个少见原因。ABCA3是一种分子量较大的膜结合蛋白，广泛存在于肺泡型细胞，具有磷脂的表面活性功能，参与板层小体的形成。ABCA3基因突变不仅导致ABCA3缺乏，还可导致SP-B和SP-C的异常处理和正常代谢通路异常，从而导致PS的严重异常和RDS。,诊 断 标 准,一、欧美共同会议共识（ARDS/
15、ALI的诊断标准）,（1）急性起病；（2）动脉血氧分压/ 吸入氧浓度比值（ PaO2/FiO2）: 26.7 kPa为RDS；如40 kPa 则诊断为ALI ；（3）超声心动图无左房高压征象 ；（4）双肺无渗出性病变。,美国采用的足月儿ARDS诊断标准,1.足月新生儿，急性起病；2.有围产期诱发因素；3.胸片检查显示双肺呈弥漫性透过度减低；4.需要持续正压通气 48小时以上，其中需要FiO20.5 至少12小时以上；5.需要PEEP6 cm H2O 3天以上；6. 除外其他原因引起的呼吸困难。 Pediatrics, 1989,83(6): 971-976,其 他 标 准,1 .胎龄35周；2
16、.急性而严重的呼吸困难，需要机械通气，且PEEP 4cmH20 、Fi020.5达6小时以上；3.对氧的依赖48小时；4.胸部x线检查呈弥漫性改变；5.吸入氧浓度0.5时仍Pa0260mmHg。 Bouziri A,et al. Tunis Med, 2007,85: 874-879,我们建议的诊断标准,1.足月新生儿，急性起病。2.有明确的围产期触发因素：感染、窒息、剖宫产、MAS。 3.典型的临床表现：生后不久出现的进行性呼吸困难、呼气性呻吟、吸气性三凹征、紫绀、肺部听诊呼吸音减低或消失。4.典型的肺部x-ray改变。5.动脉血气分析：PaO2/FiO2 26.7 kPa。6.除外由单纯重
17、症肺炎、胎粪吸入或肺出血等引起的呼吸困难（Liu Jing, et al. Chinese Medical Journal,2010;123:2640 ）。 7.有条件者可行肺超声检查：可见肺实变及支气管充气征。,早产儿RDS与TTN,Neonatal Respiratory Disorder-2003, 2ed EdiJournal of Matern-Fetal & Neonatal Medicine-2013,临床特点,1.以继发性常见，占70%以上；原发性RDS不到30%。2.重症感染（宫内感染性肺炎/败血症）是足月儿继发RDS的最常见原因。因此，对生后不久以进行性呼吸困难起病的患儿，
18、尤其是对有胎膜早破、羊水0污染等病史者，首先考虑为重症感染引起的ARDS，在给予呼吸机治疗的同时，需使用强力抗生素。监测血常规、血小板、CRP与ESR等，并常规作血培养。,需要指出的是，虽然感染为其重要原因，但在出生后24小时内感染的实验室证据往往不足，血常规（白细胞计数、中性粒细胞比例、杆状核比例、血小板计数）与CRP、ESR异常不显著，但2-3天后迅速表现为严重不正常。血培养阳性率低：20%左右。,临床特点,3.足月儿原发性RDS的主要诱因是选择性剖宫产，其次是性别因素。4.男婴较多，是女婴的3倍。,临床特点,5起病早、病情重、进展快、易于导致持续胎儿循环和多器官系统功能衰竭、需呼吸机治疗
19、时间长：70%以上在生后3小时内、90%以上在生后6小时内发病，99%以上的患儿在生后12小时内发病、极少数在24小时后起病。近40%的患儿发生多器官系统功能衰竭、20%的患儿发生持续胎儿循环。由于病情重，多需较长时间给予呼吸机辅助呼吸，一般需要10以上，7天内撤离呼吸机者仅占少数。,临床特点,6.主要死亡原因是重症感染并发多脏器功能衰竭，病死率是同期住院患儿总病死率的24倍，但早期积极治疗则预后好：我们早期报道死亡的4例患儿全部发生了多器官功能衰竭，包括急性肾功能衰竭、严重心肌损害（心肌梗死、室颤）、极重度酸中毒（pH6.8和BE负值不能测出）和持续胎儿循环等。死亡时间均在生后1周内。,临床
20、特点,重症感染（败血症伴多器官衰竭）也是成人ARDS的主要原因和死亡原因，其中26%-44%死于发病后24小时内，56%-74%死于发病72小时后。,G1P1,胎龄38W，剖宫产，26 h,进行性呼吸困难26小时入院。宫内窘迫，羊水三度污染。以胎粪吸入综合症收治入院，胸片呈均匀一致性透过度减低，心影尚可见，结合血气分析分析结果，诊断为RDS。,病例介绍,G2P2，38W，3200g，因呼吸困难3小时于生后3小时入院。临床表现、血气分析及胸片符合RDS，血培养肺炎克雷白氏菌生长。,男，40+W，剖宫产，2700g, 窒息，复苏后Apgar评分5-9-9分/1-5-10min。50min后呼吸心跳
21、停止，给予心脏按压、插管及使用肾上腺素后恢复，复苏后呼吸困难，肌张力低，原始反射显著减弱。胸片呈“白肺”样改变，NO治疗。,G1P1,39+3W,剖宫产分娩，3400g。进行性呼吸困难3小时与生后14小时入院。无窒息，临床表现为RDS，胸片提示RDS+气胸。,胎龄37+5周，剖宫产分娩，出生体质量3300g。生后不久出现呼吸困难难，于生后13 h入院，胸部x-线如图所示。诊 断？,治 疗,1、“强力”广谱抗生素：对生后不久以进行性呼吸困难起 病的患儿，尤其有胎膜早破、羊水0污染及孕母有围产期感染史者，首先考虑为重症感染引起的继发性RDS，须联合使用强力抗生素抗感染治疗。动态监测血常规、血沉、C
22、RP等，并常规作血培养。,治 疗,2、在确诊后立即给予呼吸机辅助呼吸：由于足月儿继发性RDS往往病情进展极快，不能满足于在给予头罩吸氧或CPAP辅助呼吸情况下患儿氧合维持很好，因为此时患儿代偿能力尚好，一旦氧合不能维持，往往病情已极其危重，此时才给予呼吸机将治疗已很困难，甚至难以挽回患者生命。所以，早期积极使用呼吸机是足月新生儿RDS抢救成功的重要措施之一，且要求较高的呼吸机参数。 注意事项：（1）切记不可采取“头罩-CPAP-呼吸机”治疗的顺应程序。（2）呼吸机参数与呼吸模式的选择。（3）呼吸机疗程与撤机时间。,治 疗,关于高频通气：高频通气常用于治疗ALI和ARDS，但其临床效果是否优于常
23、频通气仍不清楚。Wunsch等对2002年第四版Cochrane图书馆，MEDLINE(1966-2002.10）、EMBASE（1980-2002.11）、World Wide Web 和 Web of Science (1988 -2002）等著名数据库在上述不同时间检索到的相关文献进行了循征医学的分析，结果显示没有证据表明高频通气能够降低ALI和ARDS患者的病死率和远期患病率。常频通气与高频通气可以随时调换,治 疗,3.补充外源性肺表面活性物质：是足月新生儿RDS抢救成功的重要措施之一。 外源性肺表面活性物质能够显著改善ARDS患儿的气体交换、缩短机械通气时间和延长患者存活时间，并在一
24、定程度上降低患儿死亡率。有关对成人ARDS的研究也发现肺内注入外源性牛肺表面活性物质可显著改善肺通气，增加患者成活率。 注：PS的剂量问题，不必强求所谓足量【举例】。,足月儿RDS需重复应用PS者较多,原因是多方面：疾病本身的原因：程度太重。治疗开始的时间太迟。首次剂量严重不足。肺表面活性物质失活（inactivation）：是治疗失败或需要重复给药的的重要原因。,肺表面活性物质失活（inactivation）：在RDS治疗过程中，尤其是后期，各种原因引起的肺损伤可导致PS失活；肺上皮损伤后血浆内渗出的各种成分（如血浆蛋白、纤维蛋白原等）、炎症产物（如细胞因子）以及胎粪颗粒等是引起PS失活的重
25、要原因；上述因素可导致磷脂分解，破坏PS在肺泡表面所形成的单分子层；造成蛋白质溶解，破坏磷脂与蛋白的协同作用，最终导致PS失活。,治 疗,4. 控制和治疗持续胎儿循环（PFC）：单纯的肺动脉高压不致导致患儿死亡，但如发展至PFC则死亡率增加。除常规机械通气等措施外，给予米力农（合并先心者首选）、硫酸镁（无先心者首选）静脉点滴等，有条件者可给予NO吸入 。所有对足月儿RDS均应常规作超声心动图检查，在除外复杂先天性心脏病的同时，了解肺动脉压力变化及是否存在PFC。,治 疗,5. 积极预防和治疗多脏器功能衰竭：患者往往在RDS的基础上，首先发生持续胎儿循环，最后发展为多器官系统功能衰竭而死亡。因多
26、器官系统功能衰竭死亡的4例患儿中，3例存持续胎儿循环，4例全部发生了肾衰竭、严重心肌损害和重度酸中毒。,治 疗,6. 营养及保护心肌：由于感染、窒息与缺氧、酸中毒、高钾血症等因素，足月儿RDS常发生严重心肌损害。心肌损害也是足月儿RDS重要的死亡原因之一，死亡的4例患儿全部存在严重心肌损害，包括心肌梗死、心室扑动或颤动等因此，重视保护心肌、防止发生严重心肌损害，是足月儿RDS治疗的重要方面。一旦诊断明确，即给予心肌营养药。,治 疗,7. 其 它: 如纠正酸中毒、DIC和低钾血症等，是保证治疗成功的重要因素。8.体外膜肺：治疗失败主要见于以下情况：满足于早期的氧合状态尚好；撤机过早；遗传性PS缺
27、乏。如需应用，应该掌握好ECMO的最佳时机，否则达不到治疗目的。一般认为伴或不伴PPHN的原发性肺疾病患儿，当需要吸入的氧浓度为1.0及氧合指数为25时，应给予ECMO治疗。那些患有致命性的非可逆先天性异常的患儿不适合ECMO治疗，已经发展至多脏器衰竭者其实已经失去了ECMO的时机，此时再开展ECMO往往无益。,9. 肺移植：具有遗传性SP-B缺乏的婴儿在出生时即发生呼吸衰竭，需要立即供氧、机械通气，并常常需要体外膜氧合，而外源性肺表面活性物质替代治疗往往无效；而且，如果不进行肺移植，所有患儿都将在1岁内死亡。,特 别 强 调,对足月儿RDS的治疗并没有固定的、一成不变的模式，需要具体问题具体分析。尤应牢记的是由于病因及发病机制的显著差异，不能以早产儿RDS的管理理念来管理足月儿RDS；否则，必将带来严重后果。 少数治疗特别顺利者可能系IRDS、TTN，而 非ARDS。请参考：中华实用儿科临床杂志2013;28卷第14期。,Thank you for your attention！,
