1、Outline n 生物统计学在临床试验中的必要性 n 临床试验生物统计的三个基本要求 n 临床试验统计学的基本考虑 q 整个临床试验的基本考虑 q 试验设计中的基本考虑 q 试验进行中的基本考虑 n 数据管理 n 统计分析 一、必要性 n 应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的 、有效的安排。 n 最大限度地控制试验误差、提高试验质量以及 对试验结果进行科学合理的分析 n 在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做 到高效、 快速、经济 一、必要性 n 生物统计学作为一种方法学，应当 贯穿在新药临 床试验 方案的设计、数据的收集与整理以及统计 分析 整个过程 中。 n 正确运用统计分析方法必
2、须 基于良好的设计和科 学的研究过程 ，企图在试验后应用统计分析方法 去弥补设计中的缺陷是不可能的 二、生物统计的三个基本要求 1 生物统计学专业人员 必须为有资格的生物统计学专业人员参加临床试验，所 谓有资格系指经过培训、具有经验，足以贯彻生物统计指 导原则，且负责试验的统计工作，生物统计学专业人员必 须自始至终地参与整个临床试验工作。 2 统计方法 要求使用国内外公认的统计分析方法。 3 统计软件包 国内外公认的统计软件包。 二、生物统计的三个基本要求 1 参与试验方案的制定和修订 ; 2 参与病例报告表 (CRF)的设计 ; 3 指导多中心双盲临床试验的标准化操作 ; 4 负责数据管理与
3、质量控制 ; 5 负责制定统计分析计划 ; 6 完成临床试验资料的统计分析 ; 7 提供试验结果的统计分析报告和解释 ; 8 协助主要研究者完成临床试验总结报告。 生物统计学专业人员的主要工作任务 n 中华人民共和国药品管理法 n 药品临床试验管理规范 n 新药临床试验的生物统计学指导原则 n 其它相关规定 三、基本考虑 整个临床试验 n 探索性试验和确证性试验 q 临床试验的早期 (II期 )，探索性试验 q 临床试验的后期，确证性试验 三、基本考虑 整个临床试验 n 观察指标 q 主要指标和次要指标 q 复合指标 q 全局评价指标 q 替代指标 q 测量指标转换为分类指标 三、基本考虑 整
4、个临床试验 n 偏倚的控制 q 随机化 n 随机分组 n 随机试验顺序 q 盲法 n 安慰剂 n 双模拟技术 n 胶囊技术 安慰剂技术 n 试验药 品 n 安慰 剂 placebo technique 双盲双模拟技术 n 试验药品 n 阳性对照药品 double-dummy technique double-dummy technique 试验药品 阳性对照药品 试验药品安慰剂 阳性对照药品安慰剂 double-dummy technique 试验组： 试验药对照药的安慰剂 对照组： 阳性对照药品试验药安慰剂 设盲的水平 (level of blinding) n 双盲： double-bli
5、nd trial (optimal approach) n 单 盲： single-blind trial n 非盲： open-label trial 三、基本考虑 试验设计中 n 试验设计 的 类 型 q 平行 组设计 q 交叉 设计 q 析因 设计 q 成 组 序 贯设计 临床试验的统计学基本原则 n 对照 (control) n 随机 (randomization) n 重复 (replication) n 盲法 对照的作用 对照的形式 对照组设置的要求 随机化的作用 随机的含义 分层随机、分段随机 重复的作用 重复的次数 双盲 单盲 对照组的作用 处 理 组 处 理因素 +非 处 理
6、因素 处 理效 应 +非 处 理效 应 对 照 组 (无 ) 非 处 理因素 (无 ) 非 处 理效 应 比 较结 果 处 理因素 处 理效 应 n 排除 “非 处 理因素 ”的影响，从而 衬 托出 “处 理因素 ”的作用 。 对照的形式 n 平行 对 照 (parallel setups) n 交叉 对 照 (crossover setups) 平行对照的形式 (1) n 简单 平行 对 照 n 试验组 n 对照组 n 多 组 平行 对 照 n 安慰剂组 n 试验组 n 阳性对照组 平行对照的形式 (2) n 多 剂 量平行 对 照 n 试验组高剂量 (20mg tid) n 试验组中剂量
7、(10mg tid) n 试验组低剂量 ( 5mg tid) n 安慰剂对照组 ( 0mg tid) n 联 合用 药 平行 对 照 (两种 药 物 ) n 安慰剂组 (O) n A药组 (A) n B药组 (B) n A+B组 (A+B) 交叉对照的形式 n 2 2交叉 对 照 n 先用 A药，再用 B药 n 先用 B药，再用 A药 n33交叉 对 照 n AB C n BC A n C AB 对照组设置的要求 n 对 等 q 除研究因素外， 对 照 组 具 备 与研究 组对 等的一切因素 。 n 同步 q 对 照 组 与研究 组设 立之后，在整个研究 进 程中始 终 处 于同一空 间 和同
8、一 时间 。 n 专设 q 任何一个 对 照 组 都是 为 相 应 的研究 组专门设 立的。 不得借用文献上的 记载 或以往研究的、其它研究的 资 料作 为 本研究之 对 照 组 。 随机的含义 (random) n 研究 对 象参加 试验 的机会是相同的 确保 样 本有代表性 n 研究 对 象分配到各 组 的机会相等 确保各比 较组 均衡一致 n 研究 对 象先后接受 试验 的机会是相同的 平衡 试验顺 序的影响 客 观 性 随机与随意 n 随机： random 机会均等， 客 观 性 n 随意： as will 随主 观 意愿，主 观 性 n 随机化分 组 ，不 仅 能控制已知的混 杂 因
9、素 (非研 究因素 )，而且 还 能控制未知的混 杂 因素。 n 可采用 分 层 (stratified)、 分段 (block)随机化方法 n 中心 竞 争入 组 随机系 统 进入随机分组系统首页 nbios.njmu.edu:8088/ 登录系统 n 测试账 号： q 监 察 员 （ CRA）： apntCRA01 密 码 ： 4070z7 q 研究者（ Investigator） ： apntInv01 密 码 ： 13gm5f 重复的作用 n 避免偶然性，提高 试验 的可靠性！ q 整个 试验 的重复 n 试验本身的可靠性 q 用多个研究 对 象重复 (样 本含量 ) n 避免将个别现
10、象误认为普遍现象 q 同一研究 对 象的重复 (重复 观 察 ) n 提高测量精度 n 平行 组设计 (parallel group design) n 交叉 设计 (crossover design) n 析因 设计 (factorial design) n 成 组 序 贯设计 ( Group Sequential Designs) Trial Design Considerations 平行组对照设计分析思路 (1) 试验组：疗前 疗后 = 差值 同质性比较 组间比较 对照组：疗前 疗后 = 差值 平行组对照设计分析思路 (2) (多多 时间时间 点点 观观 察察 ) 试验组：疗前 疗后
11、1月 疗后 2月 疗后 3月 0 差值 1 差值 2 差值 3 同质性 组间 比 较 比较 对照组：疗前 疗后 1月 疗后 2月 疗后 3月 0 差值 1 差值 2 差值 3 22交叉设计示意 (crossover design) 准 备阶 段 时 期 1 清洗期 时 期 2 (run in) 处 理 A (wash out) 处 理 B 准 备阶 段 时 期 1 清洗期 时 期 2 (run in) 处 理 B (wash out) 处 理 A 三、基本考虑 试验设计中 n 多中心 试验 q 多中心试验系指由一个单位的主要研究者总负责， 多个单位的研究者合作，按同一个试验方案同时进 行的临床
12、试验。 q 多中心试验必须在统一的组织领导下，遵循一个共 同制定的试验方案完成整个试验。 q 在双盲多中心临床试验中，盲底是一次产生的，中 心数较少按中心分层随机；当中心数较多且每个中 心的病例数较少时，可统一进行随机，不按中心分 层。 三、基本考虑 试验设计中 n 比 较 的 类 型（ Type of comparison ） q 优效性检验： Trials to show superiority q 等效性检验： Trials to show equivalence q 非劣效性检验 ： Trials to show or noninferiority q 剂量反应关系检验： Trials
13、 to show dose- response relationship 优效性检验 优效性检验目的： 显示试验药优于对照药 n 优 于安慰 剂 q demonstrating superiority to placebo n 优 于某阳性 对 照 药 q showing superiority to an active control treatment n 显 示 剂 量反 应 关系 q demonstrating a dose-response relationship 优效性检验 优 效性 检验 的假 设 ： n H0： T=S 或 H0： T S=0 n H1： T S n = 0.
14、05(双 侧 ) 等效性检验 n 临 床等效 q Clinical equivalence n 生物等效 q Bioequivalence 等效性检验 等效性 检验 的目的： 确 认 两种或多种治 疗 的效 果差 别 大小在 临 床上并无重要意 义 ，即 试验药 与阳性 对 照 药 在治 疗 上相当。 等效性 检验 的假 设 ： n H0(1)： T S5% H1(1)： T S 5% n H0(2)： T S 5% H1(2)： T S 5% n 0.05 双单侧检验 临床等效（ Clinical Equivalence） - L T S U L T / S U - L T R U L T
15、/R U 参数 (均数或率 )的差 值 或比 值 是否接近。 临床等效（ Clinical Equivalence） 不等效 (Nonequivalent ) 等效 (Equivalent) 不等效 (nonequivalent) - 0 T S 确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重 要意义，即试验药与阳性对照药在治疗上相当。 非劣效性检验 非劣效性检验的目的： 显示试验药治疗效果在临 床上不劣于阳性对照药。 非劣效性检验的假设： H0： T S 5% H1： T S 5% 0.05(单侧 ) 劣效 (inferior) 非劣效 (noninferior) - 0 T S 临床非劣效
16、 (Clinical Noninferiority) 目的显示试验药治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。 等效性和非劣效性检验时，需预先确定一个 等效界值（上限和下限） 或 非劣效界值（下限 ） ，这个界值应不超过临床上能接受的最大差 别范围，并且应当小于阳性对照的优效性试验 所观察到的差异。 等效或非劣效界值的确定由主要研究者从临 床上认可，而不依赖于生物统计学家。 三、基本考虑 试验设计中 n 样本量 q 每个临床试验的样本量应符合统计学要求。 q 药品注册管理办法 第四章第二十七条 n 药物临床试验的受试例数应当根据临床研究的目的， 符合 统计学的要求 和本办法规定的 最低临床研究病例 数
17、要求 。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临 床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品 监督管理局审查批准。 样本含量的确定与以下因素有关： 设计的类型 主要变量的性质 (数值变量或分类变量 ) 临床上认为有意义的差值 检验统计量、检验假设、 型和 型错误等 。 样本含量 （ sample size) 注册办法中样本含量的要求 (I) n 临床试验的最低病例数 (试验组 )要求： v 期 : 20 30例， v 期 : 100例， v 期 : 300例， v 期 : 2000例。 注册办法中样本含量的要求 (II) q 生物利用度 : 18 24例； q 已获境外上市许可的药品，应当进
18、行人体 药代动力学研究和至少 100对随机临床试验 。多个适应症的，每个主要适应症的病例 数不少于 60对。 注册办法中样本含量的要求 (III) q 中药材代用品的功能替代研究，应当从国家药品标准中 选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为 对照药进行比较研究，每个功效或适应症需经过两种以 上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不得 少于 100对。 注册办法中样本含量的要求 (IV) q 改变给药途径、改变剂型或者工艺有质的改 变的制剂，临床试验的病例数不少于 100对 (只作生物等效性试验的可不作临床试验 ) q 生物等效性： 18 24例 注册办法中样本含量的要求 (V)
19、 n 申请已有国家标准的注射剂、中药、天然药物制 剂注册，应当进行临床试验，病例数不少于 100对 。 注册办法中样本含量的要求 (VI) n 速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药 的人体药代动力学的对比研究，和至少 100对的临 床试验。 注册办法中样本含量的要求 (VII) 避孕药 q 期临床试验 20 30例； q 期： 100对 6个月经周期； q 期： 1000例 12个月经周期； q 期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因 素，完成足够样本量的研究工作。 优效性检验例 n 试验组 有效率： P1=0.60, n 安慰 剂组 有效率： P2=0.35， 取双 侧检验 。 n 样
20、 本大小估 计 如下： 等效性检验例 n 参照药有效率为 0.7，试验药有效率为 0.7， =0.07（ 大约为 p的 10） n 双侧检验 =0.05 n =0.20 N1=N2=734 n =0.10 N1=N2=927 三、基本考虑 试验进行中 n 期中分析 n 试验方案的修改 期中分析次数与检验水准 统计 分析次数 实际检验 水准 1 0.050 2 0.029 3 0.022 4 0.018 5 0.016 6 0.0142 8 0.0120 四、数据管理 q 研究者应根据受试者的原始观察记录，保证将 数据正确、完整、清晰、及时地载入病例报告 表。 q 监查员须确认所有病例报告表填写
21、正确完整， 与原始资料一致 q 再交由两名操作人员独立地输入数据库中，并 用软件对两份输入结果进行比较 q 盲态审核 q 数据库锁定 临床试验数据管理流程图 研究者 填写 CRF 监查员 数据核查 监查员 收集 CRF DM编写 录入程序 两个录入员 双份独立录入 两者 有差异？ 录入员 独立 更新 数据 DM编制 SAS核查程序 产生 数据疑问 DM初步浏览疑 问表 需要 发疑问？ 疑问表 发监查员 研究者答疑 修改数据 YN 数据比对 再次比对 返回疑问表 数据更新 数据质量 评价报告 数据锁定 数据传递 统计分析 Y N 数据管理 项目启动 制定数据管 理计划 临床试验在线数据管理流程图
22、 研究者 在线录入 DM编写 逻辑 核查条目 实时核查 产生 数据疑问浏览疑问表 需要 发疑问？ 在线发送 数据疑问 研究者答疑 修改数据 数据质量评价报告 数据锁定 数据导出 统计分析 Y N 项目启动 制定数据管理计划 EDC系统 项目配置 数据修改 更新 确认 试验 结束？ Y N 监查员 DM 五、统计分析 n 统计 分析 计 划 书 n 统计 分析集 n 缺失 值 及离群 值 n 数据 变换 n 统计 分析方法 n 安全性 评 价 五、统计分析 （一） 统计 分析 计 划 书 q 统计 分析 计 划 书 由 试验统计 学 专业 人 员 起草，并 与主要研究者商定，其内容 应 比 试验
23、 方案中所 规 定的要求更 为 具体。 q 统计 分析 计 划 书应 形成于 试验 方案和病例 报 告表 确定之后。在 临 床 试验进 行 过 程中，可以修改、 补 充和完善。但是在第一次揭盲之前必 须 以文件形 式予以确 认 ，此后不能再作 变动 。 五、统计分析 （一） 统计 分析 计 划 书 q 统计 分析 计 划 书 的内容： n 试验目的，设计方法 n 统计分析集的定义与选择 n 主要指标的定义、次要指标的定义 n 统计分析方法 n 临床试验的一般描述 n 基线的比较 n 疗效的评价 n 安全性的评价 五、统计分析 (二 )统计 分析集 q 用于 统计 的分析集需在 试验 方案的 统
24、计 部 分中明确定 义 ，并在盲 态审 核 时 确 认 每位 受 试 者所属的分析集。 q 在定 义 分析数据集 时 ，需遵循以下两个原 则 ： n 使偏倚达到最小； n 控制 I类错误的增加。 统计分析集 n 意向性分析（ 简 称 ITT）的基本原 则 q 主要分析 应 包括所有随机化的受 试 者。即需 要完整地随 访 所有随机化 对 象的研究 结 果， 但 实际 操作中往往 难 以达到。 统计分析集 n 全分析集（ 简 称 FAS） q 是指尽可能接近符合意向性分析原 则 的理想 的受 试 者集。 该 数据集是从所有随机化的受 试 者中，以最少的和合理的方法剔除受 试 者 后得出的。 q
25、在 选择 全分析集 进 行 统计 分析 时 ， 对 主要 指 标 缺失 值 的估 计 ，可以采用最接近的一次 观 察 值进 行 结转 (last observation carry forward, LOCF)。 统计分析集 n 受 试 者的 “符合方案集 ” （ 简 称 PPS）， 亦称 为 “可 评 价病例 ”样 本。 q 它是全分析集的一个子集， 这 些受 试 者 对 方 案更具依从性，依从性包括以下一些考 虑 ， 如所接受的治 疗 、主要指 标测 量的可行性以 及未 对试验 方案有大的 违 反等。 q 将受 试 者排除在符合方案集之外的理由 应 在 盲 态审 核 时阐 明，并在揭盲之前
26、用文件写 明。 统计分析集 n 在确证性试验的药物有效性评价时，宜同时用全 分析集和符合方案集进行统计分析。当以上两种 数据集的分析结论一致时，可以增强试验结果的 可信性。当不一致时，应对其差异进行清楚的讨 论和解释。如果符合方案集中被排除的受试者比 例太大，则会影响试验的有效性分析。 n 在很多的临床试验中，全分析集方法是保守的， 但更接近药物上市后的疗效。应用符合方案集可 以显示试验药物按规定的方案使用的效果，但可 能较以后实践中的疗效偏大。 统计分析集 n 对 安全性 评 价的数据集 q 应 包括所有随机化后至少接受一次治 疗 的受 试 者。 统计分析计划 （三）缺失 值 及离群 值 n
27、 缺失 值 是 临 床 试验 中的一个潜在的偏倚来源，因 此，病例 报 告表中原 则 上不 应 有缺失 值 ，尤其是 重要指 标 （如主要的 疗 效和安全性指 标 ）必 须 填 写清楚。 q 对 病例 报 告表中的基本数据，如性 别 、出生日期、 入 组 日期和各种 观 察日期等不得缺失。 q 试验 中 观 察的阴性 结 果、 测 得的 结 果 为 零和未能 测 出者，均 应 有相 应 的符号表示，不能空缺，以便 与缺失 值 相区分。 统计分析计划 n 离群 值问题 的 处 理 q 应 当从医学和 统计 学 专业 两方面去判断， 尤其 应 当从医学 专业 知 识 判断。离群 值 的 处 理 应
28、 在盲 态检查时进 行，如果 试验 方案 未 预 先指定 处 理方法， 则应 在 实际资 料分 析 时 ， 进 行包括和不包括离群 值 的两种 结 果比 较 ，研究它 们对结 果是否不一致以及 不一致的直接原因。 统计分析计划 （四）数据 变换 q 分析之前 对 关 键变 量是否要 进 行 变换 ，最好根据以前 的研究中 类 似 资 料的性 质 ，在 试验设计时 即做出决定 。 q 拟 采用的 变换 （如 对 数、平方根等）及其依据需在 试 验 方案中 说 明，数据 变换 是 为 了确保 资 料 满 足 统计 分 析方法所基于的假 设 ， 变换 方法的 选择 原 则应 是 公 认 常用 的。一
29、些特定 变 量的常用 变换 方法已在某些特定 的 临 床 领 域得到成功地 应 用 。 统计分析计划 （五） 统计 分析方法 1. 描述性 统计 分析 o 人口学 资 料、基 线资 料和安全性 资 料 2. 可信区 间 和假 设检验 o 可信区 间 和假 设检验 是 对 主要指 标 及次要指 标 进 行 评 价和估 计 的必不可少的手段。 o 单侧 、双 侧 ，理由。 3. 协变 量分析 o 年 龄 、性 别 、基 线 、中心、病型 72 疗效分析时的注意事项 立 题 优 效？等效？非劣效？安全性？有效性？ 资 料 定量？定性？等 级 ？生存 资 料？ 设计 平行、交叉、析因序 贯 、 Ada
30、ptive 混 杂 基 线 、中心、年 龄 、性 别亚 型、病程 分析 一般分析、控制一个混 杂 因素控制多个混 杂 因素（多因素分析方法） 统计分析计划 （六）安全性 评 价 n 描述性分析 为 主 n 全面、 细 致 统计分析报告 n 统计分析报告中需包括： q 临床试验的目的、研究设计、随机化、盲法及 盲态审核过程、主要指标和次要指标的定义、 统计分析集的规定等。 q 涉及的统计模型，选用的统计分析软件、统计 描述的内容、对检验水准的规定、以及进行假 设检验和建立可信区间的统计学方法。 q 数据变换的理由和依据。 统计分析表格式样 n 各中心完成病例及脱落情况 单 位 计划病例数 实际入
31、组 病例数 脱落数 1周 2周 3周 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 01浙江二院 24 24 02华山医院 24 24 03华西附院 24 24 04友谊医院 24 24 05武汉同济 24 24 统计分析表格式样 FAS、 PPS与 SS 单 位 FAS病例数 ( ) PPS病例数 ( ) SS病例数 ( ) 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 01浙江二院 02华山医院 03华西附院 04友谊医院 05武汉同济 合 计 统计分析表格式样 两组性别比较 组 别 男 女 合计 对照组 试验组 合 计 两组比较的 Fisher确切概率
32、 P= 统计分析表格式样 时 间 组别 近愈 显效 好转 无效 合计 Wilcoxon确切概率 疗后 1周 对照组 (%) 试验组 (%) 疗后 2周 对照组 (%) 试验组 (%) 疗后 3周 对照组 (%) 试验组 (%) 疗后各时点 ESS疗效等级的比较 (FAS) 统计分析表格式样 实验室观察指标治疗前后的变化 指标 组别 缺失 疗前正常 疗前异常 合计 疗后正常 疗后异常 疗后正常 疗后异常 红血球 对照组 试验组 血色素 对照组 试验组 白细胞 对照组 试验组 80 统计分析时的注意事项 n 评价数据的质量 n 正确定义不同数据集 n 必须进行疗前可比性分析 n 有效性分析必须具有针对性 n 安全性分析必须具体细致 n 为下一阶段临床试验提供依据 n 报告前后要一致 n 采用可视程序语句，便于核对和审校 n 同时用假设检验和可信区间表达结果 81
