1、乳腺癌前哨淋巴结活检术 -乳腺外科的又一次 “革命 “ 背景 l 自 1894年 Halsted开创乳腺癌根治术以来， 腋窝淋巴结清 扫术（ ALND） 一直是浸润性乳腺癌腋窝淋巴结处理的一 个重要规范。这不仅使乳腺癌患者腋窝受到了很好的控制 ，同时改善生存（ 获益 5.4%），也为术后患者的辅助治 疗提供了依据； l 但是该术式也有局限性： 1）并发症： 患肢水肿、肩关节运动障碍、前臂内侧麻木、疼痛 2）对腋窝淋巴结 阴 性（ 70%） 的患者， ALND无治疗作用 上肢水肿 某文献报道 313例行 ALND患者的并发症 l 疼痛 25% l 麻木 75% l 淋巴水肿 15% l 乳腺水肿
2、 15% l 活动范围受限 20% 20世纪 70年代 Fish理论的变革 l Fish理论认为 乳腺癌是一种全身性疾病 ，不同 的局部治疗方法不改变结局。 l 著名的 NSABP B-4研究进一步从循证医学的 角度证实了上述的观点。 NSABP B-04 trial 25年结果 Fisher B. et al N Engl J Med 347： 567， 2002 l 1971.7 1974.9 ： 1765 l 临床腋窝淋巴结（ -）： 1079例 治疗方法 乳癌根治术 全乳切除术 +区域淋巴结放疗 全乳切除术 腋窝淋巴结转移时作腋窝淋巴结清扫 三组病人均不作全身辅助治疗 根治术 全乳切除
3、术 放疗组 25年 RFS 533% 503% 524% P=0.46 25年 DistantFS 463% 433% 383% P=0.63 25年 OS 253% 263% 192% P=0.68 NSABP B-04 trial 25年结果 NSABP B-04 trial 25年结果 l临床腋窝淋巴结（ +） 586 例 l治疗方法： 全乳切除 +区域淋巴结放疗 乳癌根治术 2组病人均不作全身辅助治疗 根治术 全乳切除 +放疗 P l 25年 DFS 363% 333% 0.40 l 25年 Distant FS 323% 293% 0.51 l 25年 OS 142% 142% 0.
4、49 NSABP B-04 trial 25年结果 最小有效治疗概念的提出 l 2003年 12月 第 26届 SABCS l 意大利著名肿瘤外科专家 Umberto Veronesi l 指出：乳腺癌的治疗策略已经从 最大的可耐受治疗 (maximal tolerate therapy, MTT) 转变为 最小的有效治疗 (minimum effective therapy, MET) 近年来乳腺癌诊治特点的变化 l 钼靶检查的普及应用，早期乳癌发现率增加 l 保乳广泛开展 l 系统性治疗的规范化，包括腋淋巴结阴性患者 l 患者对生活质量期望值的升高 前哨淋巴结活检术 乳腺癌外科治疗史上的又
5、一次革命性进展 前哨淋巴结 l 最早接受肿瘤区域内淋巴引流和发生肿瘤转移 的 所必经 的 第一个或第一站 淋巴结。 l 前哨淋巴结的存在说明原发肿瘤可以按预测的 淋巴管首先转移至前哨淋巴结，再进一步转移 至远端淋巴结。 l 如果该淋巴结没有转移， 理论上 原发肿瘤引流 区域中其他淋巴结就不会存在肿瘤转移或者出 现转移的几率很小，估计在 5%以下 或更低。 腋淋巴结转移规律 Veronesi： 单独 组 1.2% 单独 组 0.4% Pigott： 组（ -）， 、 组（ +） 2.5% 、 组（ -）， 组（ +） 1.4% 乳腺前哨淋巴结 l 绝大部分存在于腋窝淋巴结 外侧组 l 少数病例可
6、存在于第 II水平或第 III水平淋巴结 l 內乳 检出淋巴结的几率 小于 5% l 平均数量是 23枚， 15%的患者可有 4枚或更 多 乳腺前哨淋巴结活检发展历程（国外） l 1993年 Krag 首先报道 22例 示踪剂： 99mTc l 1994年 Giuliano 174例 示踪剂：染料 l 近年来， SLN及 SLNB已成为乳腺外科研究热点 l 2010年 ASCO报告了 3个大样本 III期临床试验的结果 NSABP B-32 ACOS-OG Z0010 ACOS-OG Z0011 乳腺前哨淋巴结活检发展历程（国内） l 始于 2001年，目前尚处于起步阶段 l 上海复旦大学 沈
7、坤炜 l CBCSG-001 王永胜牵头 乳腺前哨淋巴结活检的临床结果 l 20世纪 90年代 10年间的多个研究已证实：乳 腺前哨淋巴结确实是存在的。 l 假阴性率 (漏诊率 )波动在 08%。 l 贴图 vp192 SLN预测腋窝淋巴结的有效性 l 目前国内外文献报道其准确性已达 9598% l 其中，前哨淋巴结阳性预测率： 100% l 前哨淋巴结假阴性率： 013% 大样本随机研究证实了同样的结论 随机研究 病例 数 腋窝阳性率 假阴性率 准确性 ALND SLNB ALMANAC 1 031 23 26 8.8 98 NSABPB-32 5 260 26 26 9.7 97 SNB1
8、85 516 32.3 35.5 8.8 96.9 SLN-出现 非 SLN+（假阴性） 的情况 研究者 病例数 SLN- nSLN+ 百分数 Turner - 60例（ 1087枚） 1例（ 1枚） 1. 6% Weaver - 195 3 1. 5% Veronesi 257 174 8 4. 6% 左文述 98 67 3 4. 5% 王永 胜 417 270 29 10.7% SLN+的研究结果 l 64.3-70%腋窝淋巴结转移局限在前哨淋巴结内 。 l 转移灶 2mm时， 46%（ 12/26） Reynolds et al. Ann Surg 219:859, 2004 SLN+出
9、现 非 SLN+的情况 前哨淋巴 结转 移 欧洲 肿 瘤所 荷 兰肿 瘤所 荟 萃分析 EORT C 非前哨淋巴 结转 移率 病例数 3500例 2150例 25项试验 2000例 大体 转 移 50.3% - - 41% 微 转 移 21.4% 19% 20% 18% ITC 14.7% 8% 9% 18% SLN- 替代 ALND的临床研究 l 目前多数试验及文献认为，与 SLN（ - ）后行 ALND相比， SLN- 者不行腋清者在局部控制 、远处转移及总生存方面无明显统计学差异， 但明显减少水肿、麻木及运动障碍等术后并发 症 前哨淋巴结无转移不做清扫者腋窝复发状况 作者 病例数 中位随
10、访期（ 月） 腋窝复发率 % Giuliano 2000 67 39 0 Veronesi 2001 285 14 0 Roumen 2001 100 24 1（ 1） Reitsamer 2002 116 22 0 Chung 2002 206 26 3（ 1.4） Veronesi 2003 167 46 0 Blanchard 2003 685 29 1（ 0.1） Winchester 2004 614 28 1（ 0.16） Janssen 2004 401 26 2（ 0.5） 腋窝复发 首发 合并远转 总计 SLN-/ALND 326 0 0 0 SLN-/无 ALND 2340
11、 1(0.04%) 1(0.04%) 2(0.08%) MSKCC 4008前哨淋巴结活检研究结果 Naik AM. et al. Ann Surg 240:462, 2004 Median F 31 months l Time： From March 1998 to December 1999 l N： 516 patients l Patients： Primary breast cancer in whom the tumor was less than or equal to 2 cm in diameter l follow-up： 46 months. l Groups： the
12、axillary-dissection group( n=257)： sentinel-node biopsy and total axillary dissection the sentinel-node group(n=259) ： sentinel-node biopsy followed by axillary dissection only if the sentinel node contained metastases 意大利米兰 SLNB185 试验 （单中心随机大样本研究） Veronesi U, et al. N Engl J Med, 2003, 349(6):546-5
13、53. l 表格四 l 图 1， 2 NSABP B-32研究 多中心大样本随机前瞻性 III期研究 l N： 3,989 patients l Patients： women with operable, clinically N0, invasive breast cancer ， SN negative patients l follow-up： 95.3 months. l Arms： Arm 1) ( n=1975) ： SLN followed by immediate completion ALND， Arm 2) ( n=2011) ： SLN alone, if SLN-;
14、full ALND if no SLN identified or if SLN+， J Clin Oncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr LBA505) 美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组 Clinically negative axillary nodes Stratification age clinical tumor size type of surgery Randomization SNR+AD n=1975 Sentinel node resection Followed by axillary dissection SNR n=2011 Sentine
15、l node resection Pathologically negative sentinel node Pathologically positive sentinel node Axillary dissection No Axillary Dissection 0.13 0.57 follow-up： 95.3 months 中国前哨淋巴结活检多中心协作研究 CBCSG-001最新资料报告 前瞻性、多中心、非随机对照研究 l 2002年 1月启动 ,至 2007年 6月完成入组 l 病例数： 1970例 l 治疗方案： 临床腋淋巴结阴性患者行 SLNB，同意 SLNB替代腋清扫术患
16、者 SLN阴性免行腋清扫术（不行淋巴引流区放疗）， SLN阳性行腋清扫术或腋窝放疗。 化疗、内分泌治疗按常规方案（ NCCN全身辅助治疗指南）进 行。 王永胜等 .中华乳腺病杂志 (电子版 )2009年 6月第 3卷第 3期 CBCSG-001结论 l 中位随访 26个月 (1277个月 )的结果显示，前 哨淋巴结阴性仅行前哨淋巴结清扫的病例组总 生存率和无病生存率分别为 99.6%和 97.6%。 l 5年预期总生存率和无病生存率分别为 97.5% 和 90.2%。 l 接受 SLNB的患者术后并发症明显少于行 ALND 术的患者 (P 0.001) SLNB与腋窝淋巴结清扫术的并发症比较
17、l 总体而言， SLNB较 ALND有较低的上肢水肿 、感觉异常、活动障碍及疼痛发生率，并缩短 手术和住院时间，减少住院费用 N=140例 mean F 25months 几个大样本研究显示的并发症数据 SLNB185 ALMANAC NSABP B-32 Median F 24 months 12 months 6months ALND SLNB ALND SLNB P ALND SLNB P Pain 39% 8% Paresthesia 68% 1% 31% 11% .001 Swelling 12% 0% 13% 5% .001 Motion imitation 20% 0% 12.9
18、% 6.5% .001 Arm symptoms 4.8 3.0 .001 Arm use avoidance 0.5 0.3 0.09 Activity limitations 0.7 0.4 0.004 SLNB-乳腺癌临床研究结论 l 临床淋巴结 阴 性的早期乳腺癌患者，如 SLNB- ，单纯 SLNB具有和传统的 ALND一样的局部 控制和远期效果，同时由于腋清引起的并发症 可大为减少，故对 SLNB阴性者应避免不必要 的 ALND。 2010.8 王永胜 乳腺癌前哨淋巴结活检适应症与手术技巧 进一步的问题： l SLNB阳性者是不是也可不行 ALND？ 前哨淋巴结有转移不作清扫者腋窝
19、复发前哨淋巴结有转移不作清扫者腋窝复发 作者 病例数 中位随访期 （月） 腋窝复发率 Guenther 2003 46 32 0 Fant 2003 31 30 0 Winchester 2004 73 28 0 l 回顾性研究 MSKCC 4008试验 Naik AM. et al. Ann Surg 240:462, 2004 MSKCC 4008试验 腋窝复发 首发 合并远转 总计 SLN+/ALND 1132 1(0.09%) 1(0.09%) 2(0.18%) SLN+/无 ALND 210 1(0.5%) 1(0.5%) 2(1.0%) MSKCC 4008前哨淋巴结活检研究结果
20、ACSOG Z0011试验 大样本随机 III期研究 l N： 891 patients l Patients： Clinically node-negative patients who underwent SN biopsy and had 1 or 2 SN with metastases detected by H abstr CRA506) Entered into Z0010 trial Positive SLN by H abstr CRA506) Conclusions l Omission of cALND or ax RT in patients with pN1mi(sn
21、) resulted in a significantly higher 5- year AR rate, even after correction for AST, and other patient and tumor characteristics. l This indicates that patients with pN1mi(sn) should undergo cALND or ax RT to prevent AR. ACOSOG Z0010 大样本多中心前瞻性研究 l N： 5,539 patients l Patients： women with clinical T1
22、/T2 N0 M0 breast cancer and histologically negative SN l BM from bilateral iliac crest l Methods ： immunohistochemistry (IHC) l Aim： to determine the clinical significance of SN and BM mets. J Clin Oncol 28:18s, 2010 (suppl; abstr CRA504) Breast Cancer Critical T1 or T2,N0,M0 Breast-conserving Surge
23、ry SLN biopsy Bilateral iliao-crest bone-marrow Aspiration(optional) SLN positive If eligible, randomize to Z0011 Trial or Axillary dissection SLN negtive No axillary dissection No axillary treatment Breast irradiation Systemic adjuvant therapy ACSCOG Z0010 Conclusions l The detection of BM mets by
24、IHC in pts with clinical T1/2 N0M0 breast cancer identifies those pts at significantly increased risk for death. l SN IHC-detected mets appear to have no significant impact on OS. l The routine examination of SN by IHC is not supported in this patient population by this study. SLN微转移或孤立肿瘤细胞的处理 l 美国临
25、床肿瘤学会（ ASCO）推荐，对 SLN大 体转移和微转移者行 ALND，对不需进一步预 后资料的微转移患者也可选择腋窝放疗替代 ALND，对 ITC则按腋窝淋巴结阴性者处理。 l 在 2009年 St.Gallen会议的讨论中，当存在 SLN微转移或 ITC时， 69%的专家不同意对所 有患者避免 ALND，但对有选择者， 92%的专 家认为可避免 ALND. 方法： 染料示踪法 核素示踪发 联合法（临床最常用） SLNB 染料示踪法 l 染料： 1 %异硫蓝、 0.75%专利蓝、 1%亚甲蓝 纳米炭悬混注射液（卡纳琳） l 注射部位：肿瘤周围实质或皮下 l 注射体积： 28ml l 注射时
26、间：术前 37分，注射后可行局部按摩 存在的问题 1-假阴性 l SLNB是否可以准确判断 ALN状态，而使腋窝 没有淋巴结转移的患者避 ALND以及由此引起 的并发症，其关键在于 SLNB假阴性率的多少 。 l 假阴性是指 SLN无转移而腋窝非 SLN发生转移 ，不同文献报道为 0% 13%，是影响 SLNB临 床推广应用的重要因素。 l 美国乳腺外科医师协会建议控制在 5%以内 产生假阴性的原因 l 跳跃性转移， l 微转移 l 肿瘤大小，位置 l 年龄 l 冰冻切片病理检查准确率欠佳 l 经验不足 l 示踪剂 l l 示踪剂注射部位尚存在争议 ,尤其是应用同位 素示踪剂且当肿瘤位于乳房外上象限时 ,会因 为原发肿瘤部位过高的放射性本底干扰腋窝前 哨淋巴结的检出。 l 不同注射部位影响不同前哨淋巴结的识别能力 ,只有乳腺实质内的注射才能检出内乳和胸肌 间前哨淋巴结 ,肿瘤表面皮内、皮下和乳晕下 注射只能识别腋窝的前哨淋巴结。 存在的问题 2-注射部位 存在的问题 3-內乳淋巴结 存在的问题 4-新辅助治疗
