1、根据根据 PK/PD理论合理使用抗菌药理论合理使用抗菌药 2019年 CHINET监测网细菌检出率 G- G+ 2019年 CHINET监测网各医院 MRS检出率（ % ） 近年 CHINET监测网 ESBL检出率（ %） 近年 CHINET监测网泛耐药 G-杆菌检出率（ %） 中国中国 CHINET（ 2019） MSSA与与 MRSA的耐的耐 药药 率（率（ %） 不发酵革兰阴性菌对所测抗菌药物的耐药率（ %） “societal“ drugs “societal consequences“ 医疗机构的责任 n 明确有无适应症明确有无适应症 n 选择哪种抗菌药物选择哪种抗菌药物 感染部位的
2、常见病原学感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱抗菌谱 /耐药性耐药性 /杀菌和抑菌杀菌和抑菌 /组织穿透性组织穿透性 /安全性安全性 /费用费用 n 考虑病人生理和病理生理状态考虑病人生理和病理生理状态 高龄高龄 /儿童儿童 /孕妇孕妇 /哺乳哺乳 肾功能不全肾功能不全 /肝功能不全肝功能不全 /肝肾功能联合不全肝肾功能联合不全 n 怎么给药怎么给药 单药和联合单药和联合 /静脉和口服静脉和口服 /疗程疗程 优化药代动力学优化药代动力学 /药效动力学药效动力学 (PK/PD) 如何合理使用抗菌药物 病原菌体外药效： MIC 0 AUC:M
3、IC TMIC Cmax:MIC Concentration Time (hours) MIC AUC = Area under the concentrationtime curve Cmax = Maximum plasma concentration PK/PD参数参数 浓度依赖性抗菌药物的评价指标 时间依赖性抗菌药物的评价指标 17 9.5 9.5 9.5 8.5 8.5 8.5 7.5 7.5 7.5 6.5 6.5 6.5 Control 1/4MIC MIC 4MIC 16MIC 64MIC 5.5 5.5 5.5 4.5 4.5 4.5 3.5 3.5 3.5 2.5 2.5
4、2.5 1.5 0 2 4 6 1.5 0 2 4 6 1.5 0 2 4 6 8 Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin Time (h) Log 10 cfu /ml 不同 MIC妥布霉素、环丙沙星及替卡西林对铜绿假单胞菌的杀菌曲线 Zhanel GG, et al. Drugs, 2019, 62(1)13-59 PK/PD体外研究体外研究 W.A. Craing. Diag Microbiol Infect 2019 杀菌作用杀菌作用 特特 性性 主要参数主要参数 抗菌药物抗菌药物 时间依赖性时间依赖性 (短短 PAE) T MIC 青霉素类、头孢菌素
5、类、碳青霉烯青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯 类、氨曲南、红霉素、林可霉素类类、氨曲南、红霉素、林可霉素类 、噁唑烷酮类、噁唑烷酮类 时间依赖性时间依赖性 (长长 PAE) AUC0-24hr /MIC 阿奇霉素、四环素类、糖肽类、唑阿奇霉素、四环素类、糖肽类、唑 类抗真菌药类抗真菌药 浓度依赖性浓度依赖性 Cmax /MICAUC 0-24hr /MIC 氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类 、两性霉素、两性霉素 B、酮内酯类、达托霉、酮内酯类、达托霉 素素 抗菌药物的抗菌药物的 PK/PD分类分类 0 Cmax/MIC Concentration Time (hour
6、s) MIC Cmax = Maximum plasma concentration 一、氨基糖苷类：一、氨基糖苷类： Cmax/MIC Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 2019;43:623629 Probability of resolution (%) First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolution Probability of temperature resolution by Day 7 Probability of white b
7、lood cell (WBC) count resolution by Day 7 0 0 20 40 60 80 100 5 10 25 3015 20 First Cmax:MIC 氨基糖苷氨基糖苷 : Cmax/MIC 与与 HAP治疗反应治疗反应 Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 2019;39:650655 氨基糖苷 : QD与 TID给药 氨基糖苷类给药方案优化 一日一次给药优点： l Cmax:MIC8-10 ，有效率 90% l 耐药突变下降 l 减少耳、肾毒性 0 AUC/MIC Concentration Time (ho
8、urs) MIC AUC = Area under the concentrationtime curve 二、喹诺酮类：二、喹诺酮类： AUC/MIC 氟喹诺酮最佳 AUIC（ AUC/MIC） 30 125 G+ G-Antimicrob Agents Chemother, 2019 Oct;45(10):2793-7 0 20 40 60 80 100 062.5 62.5125 125250 250500 500AUIC Clinical Microbiological Patients cured (%) Forrest et al. Antimicrob Agents Chemot
9、her 1993;37:10731081 AUIC 与严重感染病人治疗反应 Streptococcus pneumoniae CAP AUIC 33.7 Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:10731081Mouton JW et al. Drug Resistance Updates. 2019;14:107117 Thomas KL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2019;42:521527 5 10 15 20 0 20 40 60 80 100 敏感率（ %） AUIC100 A
10、UIC100-125 G+: AUIC 30-40 n 防止耐药防止耐药 n Cmax MPC n 争取较高的争取较高的 AUIC 三、三、 - 内酰胺类：内酰胺类： TMIC 0 TMIC Concentration Time (hours) MIC Required %TMIC for cidal: n 40% for carbapenems n 50% for penicillins n 70% for cephalosporins Drusano GL. Clin Infect Dis. 2019;36(suppl 1):S42-S50. Required %TMIC for stat
11、ic 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephalosporins -lactam:optimal TMIC? Aryun Kim et al., Pharmacotherapy. 2019 27(11):1490-7 美国康涅狄格州 Hartford医院的研究结果 背景 ：针对 470株铜绿假 单胞菌，比较哌拉西 林他唑巴坦各种给药 方式的效果 目的 ：计算达到 50%T MIC *的可能性，研究 最佳 给药方式 Roberts JA, et al., International Journal of Antimicrobial
12、 Agents. 2010. 35: 156-163 Roberts JA, et al., International Journal of Antimicrobial Agents. 2010. 35: 156-163 31.6 % 12.2 % 14 天死亡率 % P=0.04 间断输注组：特治星 3.375g q4h 或 q6h 30分钟输注 N=41 延长输注组：特治星 3.375g q8h 4h输注 N=38 Thomas P, et al., Clinical Infectious Diseases 2019;44:357-63 美国纽约 Albany医学中心的研究结果 -降低死
13、亡率 192例铜绿假单胞菌感染患者 critically ill patients with an APACHE II score17 n 一日多次给药，争取一日多次给药，争取 TMIC 40-50% 注意：多数半衰期仅注意：多数半衰期仅 1h左右的左右的 -内酰胺类，对重内酰胺类，对重 症患者或耐药菌感染，症患者或耐药菌感染， Q12h/Q8h的给药方式不能获的给药方式不能获 得得 40-50%的的 TMIC n 优化优化 -内酰胺类的给药方式内酰胺类的给药方式 加大剂量：受肾功能限制可能需要调整剂量加大剂量：受肾功能限制可能需要调整剂量 增加给药次数：增加给药次数： Q8h转为转为 Q6h
14、 采用持续静脉滴注采用持续静脉滴注 /延长滴注时间延长滴注时间 - 内酰胺类给药方案优化 S. aureus MIC 0.1 10 100 1000 1 Concentration (g/mL) 0 12 24204 8 16 Time (hours) 2 g ceftazidime 1 g ceftazidime 头孢他啶：头孢他啶： 1g / 2g tid的比较的比较 增加给药剂量 增加给药频率 T MIC比较 Mouton JW, et al., Drug Resistance Updates, 2011;14:107-17 Dandekar PK et al. Pharmacother
15、apy. 2019;23:988-991. Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion MIC 0 2 4 6 8 0.1 1.0 10.0 100.0 Concentration (mcg/mL) Time (h) Rapid Infusion (30 min) Extended Infusion (3 h) 延长输注时间 美罗培南不同给药方式美罗培南不同给药方式 PTA Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2009;64:142-150 3G/D 6G/D 美罗培南：延长滴注时间
16、治疗多耐美罗培南：延长滴注时间治疗多耐 洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌 Meropenem 2 g infused over 3 hours q 8 h Time (h) Concentration (mcg/mL) 0 8 16 24 32 400.1 1 10 100 MIC = 16 mcg/mL TMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of 16 mcg/mL Kuti JL et al. Pharmacotherapy. 2019;24:1641-1645 Journal of Antimicrobial Ch
17、emotherapy. 2009;64:142-150 延长输注提高敏感折点 对不敏感菌株更有意义 持续输注的问题 n 药品常温下稳定性 n 长期占据一条输液管路 n 导管相关感染的发生 延长给药问题 n 药师多次调剂 n 护师多次配药 指南推荐用法指南推荐用法 (2019 ATS HAP/VAP/HCAP) HAP 指南推荐用法指南推荐用法 (2019加拿大指南加拿大指南 HAP/VAP) VAP 四、大环内酯类 4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线 结果表明 2种酮内酯类药物 Telithromycin和 ABT-773呈浓度依赖性 大环内酯类为时间依赖性，但其中的酮内酯类属浓度依赖性
18、。 五、万古霉素 (a)在万古霉素 2, 4, 8, 16, 和 64倍 MIC对 S. aureus ATCC29213 的 KCs. (b)在万古霉素 2, 4, 8, 16和 64倍 MIC对 S. epidermidisATCC29886 的 KCs 结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。 Figure 2 Relationship between pharmacokinetic/pharmacodynamic indices for vancomycin and bacteriologic efficacy against methicillin-susceptible Stap
19、hylococcus aureus. This plot, which delineates the change in colony-forming units (cfu) in an experimental mouse infection model 3 different ways, suggests that the area under the curve divided by the MIC (AUC/MIC) is the most valuable pharmacokinetic/pharmacodynamic parameter for predicting the act
20、ivity of vancomycin against methicillin-susceptible S. aureus. Rybak MJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vancomycin. Clin Infect Dis 2019;42(Suppl. 1):S359. Moise-Broder PA, et al. Clin Pharmacokinet. 2019;43(13):925-42 万古霉素在金葡菌引起的 LRTI的药效学 CrCL(ml/ min) AUC=400时 的 D（ MG） D=2G时
21、的 AUC 100 2265 353 80 1886 424 60 1507 530 图： LINEZOLID治疗大鼠股部肺炎链球菌感染 PK/PD参数与细菌学疗效关系 可见 LINEZOLID TMIC与细菌学疗效相关系数最高为 84， 当 TMIC为 40即可达到良好的细菌学疗效。 六、利奈唑胺 严重感染病人： Group I: 600mg/q12h Group C: D1 300mg loading+900 C, D2 1200mg/d Adembri C, et al.International Journal of Antimicrobial Agents. 2019;31:1229
22、. Adembri C, et al.International Journal of Antimicrobial Agents. 2019;31:1229. Current Opinion in Pharmacology 2019, 11:470 476 延长输注 内酰胺类药物未解决问题 l适用于人体的最佳值 (fTMIC)，要比临床前值更高吗？ l需要进行血药浓度监测进行个体化用药吗？缺乏资料 l哪种细菌多少 MICs最适合延长给药时间需要临床试 验证实群体药动学和 Monte Carlo 模拟 l何种病人会最大受益需要在严重败血症病人和具多种 并发症病人中进行临床试验 l持续给药对靶细菌
23、耐药的影响如何目前缺乏临床资料 The opening line of the introduction of this book sets the scene I am out of antibiotics. She is going to die. The concluding sentences are The lives of our family, our friends and others are in our hands. We must act now to protect our future. Prometheus Books, 264 pages, $26.00, September, 2009 Brad Spellberg, M.D., 瘟疫正在抬头：致死病菌的全球威胁和我们日渐萎缩的战斗力
