1、心力衰竭机制 认识的历史和变迁 马爱群 西安交通大学医学院第一附属医院 提 纲 一、心力衰竭的定义及流行病学 二、心力衰竭机制的认识历史 三、心力衰竭的当代治疗 四、心力衰竭治疗的未来与展望 一、心力衰竭的定义及流行病学 目前心力衰竭的定义 由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗死、心肌病、血流动力学负 荷过重、炎症等），引起心肌结构和功能的变化，导致心室泵血和（ 或）充盈功能低下。主要表现是呼吸困难、乏力和体液潴留。心衰是 一种进行性病变，一旦起始，即使没有新的心肌损害，临床处于稳定 阶段，仍可自身不断发展。 2007年中国心力衰竭指南 Heart failure is a complex c
2、linical syndrome that can result from any structural or functional cardiac disorder that impairs the ability of the ventricle to fill with or eject blood. 2009 ACC/AHA Guidelines HF is a syndrome in which the patients should have the following features: symptoms of HF, typically shortness of breath
3、at rest or during exertion, and/or fatigue; signs of fluid retention such as pulmonary congestion or ankle swelling; and objective evidence of an abnormality of the structure or function of the heart at rest. 2008 ESC Guidelines 心力衰竭的流行病学 中国： 美国： l 2005年， 500万例有症状患者， 2037年，预计有 1000万例患者。 l 发病率： 550,0
4、00例 /年。 l 患病率： 5059岁约 1%， 80岁以 后约 10%。 Rich M. J Am Geriatric Soc. 1997; 45: 968-974; AHA 2005 Heart and Stroke Statistical Update. 二、心力衰竭的治疗历史 心力衰竭认识的发展历程 1、 40年代以前： 机制：容量超 负 荷 4、 8090年代 ： 机制：血流 动 力学 治 疗 ：洋地黄 类药 物 （利尿）； 治 疗 ： 肯定了 ACEI 2、 4050年代： 机制：容量超 负 荷 5、 90年代以后 ： 机制：分泌学 说 、 负 荷心 肌病学 说 治 疗 ： 发
5、明利尿 剂 治 疗 ： B-Blocker和 ARB 3、 6070年代： 机制：血流 动 力学 6、 20世 纪 末期： 机制： 分子生物学 治 疗 ： 强 心、 扩 管 治 疗 ：基因、干 细 胞、机械 心力衰竭治疗的发展历程 1700 1800 1900 2000 Diagnosis Mercurial diuretics Loop diuretics ACEI ARBs -Blockers Year 1783年 William Withering 确 认 毛地黄能治 疗 水 肿 ，是草 药 的活性成分 Digitalis 血管扩张剂 强心剂 Heart failure Pathophy
6、siology Lancet 2009; 373: 94155 (1)、 an oedematous disorder, whereby abnormalities in renal haemodynamics and excretory capacity lead to salt and water retention; (2)、 a haemodynamic disorder, characterised by peripheral vasoconstriction and reduced cardiac output; (3) 、 a neurohormonal disorder, pr
7、edominated by activation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and adrenergic nervous system; (4) 、 an inammatory syndrome, associated with increased local and circulating proinammatory cytokines; and (5) 、 a myocardial disease, initiated by injury to the heart followed by pathological
8、ventricular remodelling. 心力衰竭近 10年治疗进展 1、巩固了神经内分泌学说， ACEI类药物、 -受体 阻滞剂治疗获益证据完善； 2、 ARB治疗获益证据的取得； 3、 “生物工程 ”时代的开启： CRT、 ICD、 LVAD（ 左室辅助装置）治疗获益证据的取得等； 4、心力衰竭分子生物学机制资料的累积。 Mudd J O, Kass D A. Tackling heart failure in the twenty-first century. Nature. 2008; 451(7181):919- 928. . 三、心力衰竭的当代治疗 心力衰竭的当代药物治疗
9、ACEI类药物： a neurohormonal disorder 1987年 CONSENSUS I 试验发现依那普利可以使终末期心衰 患者存活时间几乎延长一倍。 Arnold M. Katz与 M. Packer对此曾专门撰文述评。 目前是 心衰治疗的 I级推荐药物， A类证据。 -受体阻滞剂： a neurohormonal disorder 可以显著逆转心室重构，降低 NYHA II IV级 HF患者死亡率 34% 35%。 目前是心衰治疗的 I推荐药物， A类证据。 洋地黄类强心剂 a haemodynamic disorder 、利尿剂 an oedematous disorder
10、 The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet. 1999;353:913. The MERIT-HF Investigators. Lancet 353. 2001-2007.1999. 心力衰竭当代治疗的特点 （一）、 重病因、 由治疗向预防的转变 ： 1、冠心病、高血压和心肌病是主要原因，先 天性心脏病和瓣膜性心脏病在下降； 2、治疗重心前移 针对危险因素的治疗 心力衰竭当代治疗的特点 （二）、由个体治疗转向群体治疗转变 -循 证医学（ Evidence-based
11、 medicine） 传统观念（改善症状） 现代理念（改善预 后） 专家经验 循证医学证据（ 大型、多中心、 双盲、安慰剂对照试验） 心力衰竭当代治疗的特点 （三）、治疗理论基础：两个基本理论 内分泌失衡学说 -拮抗神经体液系统 心肌重构学说 -改善心室重构 （四）、非药物治疗： CRT、 ICD、 LVAD 四、心力衰竭药物治疗的未来与展望 （一）借鉴内分泌失衡学说的成功寻找新靶点 1、内皮素受体阻滞剂： ambrisentan（针对受体 A） 2、血管加压素受体拮抗剂： Tolvaptan、 Conivaptan 3、重组 BNP? （二）逆转心脏重构的新靶点 -机械信号传递过程 1、微管
12、解聚剂：秋水仙素 2、细胞骨架 （三）、心肌细胞的分子结构学变化 -生物学意义及新靶点 1、离子通道表达谱的重构治疗心律失常： 2、改善心肌收缩蛋白及其相关调节蛋白表达谱： 3、改善能量代谢细胞器及其相关调节蛋白的功能： （四）、调节免疫反应靶点： 抗 TNF-a治疗（ Etanercept） （五）生力军 -中医中药？ 1、优势：整体观念、多靶效应、历史悠久 2、是理论的继承还是再建？ 3、结果评价标准？ 五、可能有效的中医中药 1 （一）、芪苈强心胶囊心衰能量代谢蛋白 质组学 1、在鉴定的蛋白质中，约有一半与 能量代谢相关。 2、 -氧化与三羧酸循环中乙酰辅酶 A脱氢酶和缩醛酶 A的表达在
13、心衰组显著降 低 3、芪苈强心干预后，两种蛋白表达 补偿性增加。 五、 可能有效的中医中药 2 （二）丹参多酚酸盐药理作用 电压依赖性调控心肌钙通道，抑制细胞外钙内流 改善心脏微循环灌注，提高心指数。 对心肌细胞有保护作用，显著降低心肌缺血程度 强大的抗氧化和清除自由基作用。是目前已知最 强的天然抗氧化物质。 升高心肌组织 SOD，降低 MDA。 镁离子可以减少缺血和再灌注损伤，并能保护或 减缓再灌注所致的心肌损伤。 （一）借鉴内分泌失衡学说的成功寻找新靶点 1、深化内分泌失衡学说，寻找新靶点： 内皮素受体阻滞剂： ambrisentan（针对受体 A） 血管加压素受体拮抗剂： Tolvapt
14、an、 Conivaptan 重组 BNP? 2、调节免疫反应靶点：抗 TNF-a治疗（ Etanercept） （二）逆转心脏重构的新靶点 -机械信号传递过程 1、钙增敏剂：增加心肌收缩力，不影响细胞内 Ca2+ 浓度和心肌能量代谢。比如 Levosimendan（欧 洲 REVIVE试验、 SURVIVE试验）。 2、微管解聚剂：秋水仙素 3、其他：细胞骨架 （三）、心肌细胞的分子结构学变化 -生物学意义及新靶点 1、逆转心力衰竭时离子通道表达谱的重构，治疗心 律失常： 离子通道表达改变 复极储备（ Repolarization Reserve）异常 QT间期延长 心律失常 2、改善心肌收缩蛋白及其相关调节蛋白表达谱： 3、改善能量代谢细胞器及其相关调节蛋白的功能： 心力衰竭 脂肪酸代谢 ，葡萄糖代谢 （四）生力军 -中医中药？ 1、优势 整体观念 多靶效应 历史悠久 2、是理论的继承还是再建？ 3、结果评价标准？ 谢 谢！
