1、CTD 格式申报资料撰写要求（制剂） 一、目 录 3.2.P.1 剂 型及产品组成 3.2.P.2 产 品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制 剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性 3.2.P.3 生 产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证
2、和评价 3.2.P.4 原 辅料的控制 3.2.P.5 制 剂的质量控制 3.2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 2 3.2.P.5.4 批检验报告 3.2.P.5.5 杂质分析 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 3.2.P.6 对 照品 3.2.P.7 稳 定性 3.2.P.7.1 稳定性总结 3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺 3.2.P.7.3 稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.P.1 剂型及 产品组 成 （1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组 成，列明各成分在处方中的作用，执行
3、的标准。如有过量加入的情况需 给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。 成分 用量 过量加入 作用 执行标准 盐酸吉西他滨 227.7mg 无 主要活性成分 公司内控质量 标准 甘露醇 200mg 无 赋形剂 中国药典 2010 年版二部 醋酸钠 12.5mg 无 pH 调节剂 中国药典 2010 年版二部 注射用水 5ml 无 溶剂 中国药典 2005 年版二部 药用碳 2.5mg 无 有吸附作用 中国药典 2005 3 0.2g 规格注射用盐酸吉西他滨采用 20ml 中性硼硅注射剂瓶包装， 1.0g 规格注射用盐酸吉西他滨采用 50ml 中性硼硅注射剂瓶包装。 （2） 如附带专
4、用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。 （3） 说明产品所使用的包装材料及容器。 3.2.P.2 产品开 发 提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工 艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为： 3.2.P.2.1 处 方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供资料说明原料药 和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理 化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。 结构式： NONH2HOOHF ，HCl 分子式：C 9H11F2N3O4HCl 分子量：299.66 溶解性：本品在水、0.1mol/L HCl、0.1mol/
5、L NaOH 中溶解；在 95% 乙醇中极微溶解；在无水乙醇、氯仿、丙酮、二氯甲烷中几乎不溶。 原料药与辅料的相容性：本品采用的辅料种类和用料均与原研厂 家一致，仅仅是原辅料的供应商不一致，原辅料的相容性研究同时也是 对 pH 值确认的研究，具体结果详见 3.2.P.2.2.1 处方开发过程中 pH 值 年版二部 4 的确定结果，结论为各项检测指标质量稳定，既说明在 pH2.5-4.0 范围 内质量稳定，也说明本品的原料药和辅料及包材是相容的。 与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性：本品原料 药无多晶型，在水和酸中溶解，故符合盐酸吉西他滨质量标准的原料药 可用。 3.2.P.2.1.
6、2 辅料 说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量 范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅 料的哪些性质会影响制剂特性。 参考 FDA 网站上批准的礼来公司的健择 说明书，处方组成内容R 为：Vials of Gemzar contain either 200mg or 1 g of gemcitabine HCl(expressed as free base) formulated with mannitol (200mg or 1g, respectively) and sodium acetate (12.5mg or 62.5mg, respec
7、tively) as a sterile lyophilized powder. Hydrochloride acid and/or sodium hydroxide may have been added for pH adjustments. 【1】 译成中文为：每瓶含 200mg 或 1g 的盐酸吉西他滨（以吉西他滨计） ，200mg 或 1g 的甘露醇，12.5mg 或 62.5mg 的醋酸钠。盐酸或氢氧化钠 调节 pH 在 2.73.3。 对健择 处方进行分析，辅料仅为甘露醇与醋酸钠，甘露醇用量为R 每瓶 200mg 或 1g，醋酸 钠 用量为每瓶 12.5mg 或 62.5mg。甘
8、露醇作为 冻干制剂最常用的赋形剂，而醋酸 钠则为药剂学上常用的 pH 缓冲剂。 辅料的安全性方面，甘露醇静脉注射不代谢，肾小管重吸收极微，80% 在 3h 内尿中排泄。一般公认是安全的，LD50 17.3g/kg（大鼠， 经口），每 日允许摄入量 0-50mg/kg【2】。 醋酸钠的安全性，本品 LD50 4.4-5.6g/kg（小鼠，口服），一般公认为 是安全的，每日允许摄入量未作限制性规定 【3】。 美国 FDA 非活性成分数据库中，对醋酸钠作 为静注的使用限度为 5 0.969%，而在本品中使用浓度为 0.25%，故是安全的。甘露醇的使用限 度是 30%，而在本品中使用浓度为 4%，故也
9、是安全的 【4】。 根据以上分析，健择 处方组成合理，用量安全。根据辅料在处方R 中作用分析，甘露醇为赋形剂，主要影响产品的外观成型；而醋酸钠为 pH 缓冲剂，使主 药保持在最 稳定的 pH 值范围内。因此我们将健择 处R 方定为我们注射用盐酸吉西他滨的处方，主要对制备工艺进行筛选研 究。 3.2.P.2.2 制 剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过 程 参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供处方的研究开发 过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息 （包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与对照药 品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批
10、次和有效期， 自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中 处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。 如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合 理性。 （1） 处方设计 健择 说明书中用法用量项下，配制方法：每瓶（含吉西他滨R 200mg）至少注入 0.9%氯化钠注射液 5ml（含吉西他滨浓度 40mg/ml） 【5】，参照健择 样品，每瓶灌装体积为 5ml（200mg）或 25ml（1.0g），故将R 配制时注射水的用量定为每瓶加水至 5ml（200mg）或 25ml（1.0g）。 根据以上资料，拟定预试处方如下： 规格：0.2g（以吉西他滨计）
11、 盐酸吉西他滨 227.7mg（0.2/263.16299.66） 甘露醇 200mg 醋酸钠 12.5mg 6 注射用水 至 5ml 盐酸或 NaOH 调节 pH 在 2.73.3 制成 1 瓶 以外观性状、冻干成型性、pH 值、澄清度作 为初步评价指标，对处 方工艺进行筛选。 （2）溶配过程筛选 盐酸吉西他滨为一水溶性药物，较易配成溶液。为了保证在冻干前 溶配过程中主药稳定， 对溶配过程中注射用水的温度及溶液放置时间 进行考察，以含量、有关物质和 pH 值的变化情况作 为评价指标，确定 溶配工艺。操作过程：首先，称取主药，加 约 80%冷至室温的注射水搅 拌溶解，再将甘露醇和醋酸钠加入处方
12、中，搅拌溶解完全，定容至量。 测定溶液 pH 值，将此溶液作 为对照参考溶液， 编号为 1。其次，将上述 溶液用安瓶分装并熔封，将其编号，分别置不同温度的水浴锅中保温不 同时间， 结果见表 3-？. 表 3-？ 溶液在室温和 80不同时间 下的稳定性 编号 温度（ ） 时间（h） 含量（% ） pH 值 1 室温（25 ） 0 97.65 2.93 2 25 4 98.36 2.93 3 25 6 97.40 2.92 4 25 12 97.48 2.92 5 80 0.5 - - 6 80 1.5 96.13 2.92 7 80 3 94.81 2.91 8 80 4 95.03 2.90
13、以上结果表明，主药溶液在室温条件下至少能稳定 12h，在 80 下，主药含量明显下降，说明溶配主药时水温不能太高，按上述方法降 低温度至 50-60，考察主药在溶液状态下的 稳定性，结果见表 3-？。 表 3-？ 溶液在 55下的稳定性 7 编号 温度（ ） 时间（h） 含量（%） 有关物质（%） pH 值 1 室温 0 98.78 0.06（图 8-1） 2.92 2 55 1.5 98.01 0.09（图 8-2） 2.91 3 55 3 98.56 0.14（图 8-3） 2.91 4 55 6 98.70 0.21（图 8-4） 2.92 以上结果表明，主药溶液在 55条件下考察 6
14、小时，含量无明 显变化，但有关物质明显增加，故配液时应在室温下配制。 （3） 活性炭用量的筛选 在配制注射液过程中，一般都需要加入针用活性炭去除热原， 活性炭的用量、吸附温度和吸附时间需要筛选，因主药在高温下质量不 稳定，故采用常温下进行吸附。吸附时间以生产车间常用的 15 分钟以 上，既要能达到除热原的目的，又要活性炭对主药不产生吸附，故以内 毒素和吸附前后含量的变化情况来确定活性炭的用量。但因内毒素的 检验方法在处方筛选时尚未确定，故先以含量的变化来确定活性炭用 量，等内毒素检测方法确认后再验证是否能达到除热原的要求，结果见 表 3-？ . 表 3-？ 活性炭用量对吸附前后含量的影响 处方
15、号 项目 处方 1 处方 2 处方 3 处方 4 活性炭用量（g/100ml ） 0.5 0.3 0.1 0.05 吸附时间（分钟） 15 15 15 15 吸附前含量（%） 98.78 98.78 97.65 97.65 吸附后含量（%） 97.72 97.76 97.78 97.74 根据以上结果，活性炭用量在 0.05%0.5%(g/ml）均未对主药含量 产生吸附,从实际生产操作的简易性和保证产品质量综合考虑，初步选 择活性炭用量为 0.1%。 （4）处方工艺筛选 8 根据资料设计预试处方，批号为 080101。 预试处方如下：（规格：0.2g） 制备过程 1.溶配：称取处方量的甘露醇、
16、醋酸钠和主药，加冷至室温的注射 用水约 100ml，搅拌使其溶解完全，量筒定容至量。 2.除热原：加入溶液总量 0.1%的针用活性炭， 搅拌后静止 15 分钟 以上。 3.粗滤：0.45m 微孔滤膜除去大部分粗颗粒及活性碳。 4.精滤：0.22m 微孔滤膜进行无菌过滤。 5.分装：按分装体积为 5ml，装入 20ml 的西林瓶内。 6.盖塞：将丁基橡胶塞塞入已装好药液的西林瓶瓶颈上部，送入冻 干机。 7.预冻：将板层温度设定为-40，待样品温度降到 -35左右，保持 4 小时，再将冷凝器制冷，降至-70，启动真空 泵，干燥箱真空度约为 1030Pa。 8.第一次干燥：维持真空，板层温度设定为-
17、10 ，升温时间设定为 10 小时，缓 慢升温至-10后，保温 16 小时 。 9.第二次干燥：将板层温度设定为 10，升温时间为 10 小时，保 温 6 小时。 10.第三次干燥：将板层温度设定为 20，升温时间为 5 小时，升温 批号 080101 盐酸吉西他滨 227.7mg 甘露醇 200mg 醋酸钠 12.5mg 注射用水(ml) 至 5ml 制成 1 瓶 9 至 20后，维持 20 小时。 11.压塞：在干燥箱内，真空自动压塞。 12.压轧铝盖：将已压塞的样品取出冻干箱，压轧铝盖。 从试验结果看出，生产过程易操作控制，样品外观成型性好， pH 值 3.0，恰好在控制范围中间值，水分
18、合格，但溶液的颜色与澄清度检 测项出现不合格， 针对出现的问题，分析可能的原因，设计如下试验方 案： 只冻 主药，看是否是因为主药本身的原因。只冻辅料，看是否 是因为辅料影响成品的澄清度检测。主药加醋酸钠，看是否和其中 的辅料会产生不溶性的物质。主药加甘露醇，看是否和其中的辅料 会产生不溶性的物质。处方同 080101，改变溶配工艺，考察溶配主 药时的水温对成品的澄清度是否有影响。具体试验方案见表 8-4。 表 3-？ 针对样品澄清度不合格的设计方案 批号 080102 080103 080104 080105 080106 盐酸吉西 他滨 2.28g - 2.28 2.28 2.28 甘露醇
19、 - 2g - 2 2 醋酸钠 - 0.125g 0.125 - 0.125 注射用水 至 50ml 50ml 50ml 50ml 50ml 制成 10 瓶 10 瓶 10 瓶 10 瓶 10 瓶 10 制备过程： 080102080105：按处方量称取原辅料，用冷至室温的注射水溶解 并定容至量，加 0.1%的针用活性炭，搅拌后静置 15 分钟以上，用 0.45m 的滤膜粗滤后用 0.22m 的滤膜精滤 。测定中间品 pH 值，记录 数据。中间 品按 5ml/瓶进行灌装并加半胶塞，并用记号笔在胶塞上编 号以示区别。 080106：按处方量称取主药，加入到 40ml 温度为 50的注射水中， 并
20、保温 15 分钟，降温至室温后加甘露醇和醋酸钠，溶解完全后定容至 量，加 0.1%的针用活性炭，搅拌后静置 15 分 钟以上，用 0.45m 的滤 膜粗滤后用 0.22m 的 滤膜精滤。 测定中间品 pH 值，记录数据。中间品 按 5ml/瓶进行灌装并加半胶塞，并用记号笔在胶塞上编号以示区别。 将 080102080106 批样品放入冻干箱内，按 080101 批冻干曲线 进行冻干。 试验结果见表 8-5。 表 8-5 溶液的澄清度与颜色考察结果 080102080106 批样品为同一冻干曲线制备，5 批样品澄清度与 颜色均不合格。080102 只冻主药，也产生乳光，说明可能的原因有冻干 曲线
21、不合适、原料药质量有问题、原料与内包材相容性的问题；080103 批号 考察项目 080102 080103 080104 080105 080106 溶液的澄清度与颜 色 有乳光 有乳光， 最浅 有乳光 有乳光 有乳光 pH 值 2.13 6.98 2.99 2.20 3.01 外观性状 白色粉末， 不成型 白色疏松 块状物 白色粉末， 不成型 白色疏松 块状物 白色疏松 块状物 11 只冻辅料，也有乳光现象，说明可能的原因有冻干曲线不合适、辅料质 量有问题；080102 和 080103 都不合格，所以 080104 和 080105 澄清度 不合格也很正常了；080106 批采用 50的
22、水温溶配主药，但最终结果 澄清度仍不合格，说明溶配主药时的水温高低与澄清度是否合格没有 相关性，但是在试验过程中发现，采用 20以下的水温溶配主药时，主 药溶解速度很慢，溶解不充分，当提高水温至 30以上时，溶解迅速； 因此综合主药溶液的稳定性及溶配工艺的可操作性暂将溶配工艺的加 主药时水温控制在 30-50，溶解主 药时注射用水的量为处方量的 90%。 综合以上因素，下一步试验方案先调整冻干曲线。 按 080101 批处方配制样品，批号定为 080107，溶配时控制加主 药时的水温在 30-40，并保温 10 分钟，然后按 5ml/瓶进行灌装，按 080101 批冻干曲线先设定冻干工艺，并设
23、计在不同阶段取样，按溶液 澄清度与颜色的检测方法观察样品澄清度是否合格，找出产生乳光现 象是在冻干过程的哪一阶段，并分析解决方案。 结果：分别在第一次干燥前，第二次干燥前和第三次干燥前取样 观察澄清度结果， 结果样品澄清度均合格，无乳光现象；将最终样品观 察澄清度，结果不合格，产生乳光。 结论：根据 080107 批试验结果可知，产生乳光现象是在冻干的最 后阶段，干燥温度为 20，说明通过调整冻干工艺来解决澄清度不合 格的问题是可行的。 设计不同的冻干曲线，根据外观成型、溶液的澄清度与颜色、pH 值和水分筛选最佳冻干工艺。结果见表 3-？。 批号 080108 080109 080110 冻干
24、曲线 预冻：-40，保温 4 小 时 第一次干燥： 0，升 温时间 10 小时，保温 10 小时 第二次干燥：20，升 预冻：-40，保温 3 小 时 一次干燥： 0，升温 时间 10 小时，保温 25 小时 预冻：-40，保温 3 小 时 一次干燥： 5，升温 时间 5 小时，保温 15 小时 12 表 3-？ 不同冻干曲线筛选结果 根据 080108、080109 和 080110 批实验结果，冻干过程的温度和 时间是影响样品澄清度最主要的因素，按 080109、080110 批冻干曲线， 产品质量初步考察结果符合要求。但 080110 批冻干周期较短，故初步 确定 0.2g 规格盐酸吉西
25、他滨冻干的处方工艺为 080110 批。 （5） 0.2g 规格小试处方工艺的确认 按 080110 批处方工艺，重复并适当放大制备量，批号为 080201、080202 和 080203，考察处方工艺的重现性以及制备过程的可 控性。三批小试结果见表？。 表？三批小试结果（规格 0.2g） 项目 080201 080202 080203 批量 200 瓶 200 瓶 200 瓶 溶解主药水温 35 38 40 主药保温溶解时间 10 分钟 10 分钟 10 分钟 中间品 pH 值 2.95 2.96 2.94 冻干过程 预冻：-40，保温 3 小 时 一次干燥： 5，升温时 间 5 小时，保温
26、 15 小时 预冻：-40，保温 3 小时 一次干燥： 5，升温时 间 5 小时，保温 15 小时 预冻：-40，保温 3 小时 一次干燥： 5，升温时 间 5 小时，保温 15 小时 外观性状 成型好，白色冻干 块状物 成型好，白色冻干 块状物 成型好，白色冻干 块状物 温时间 2 小时，保温 10 小时 外观性状 成型好白色冻干块状物 成型好白色冻干块状物 成型好白色冻干块状物 pH 值 2.98 2.96 3.01 溶液的澄清度与 颜色 有乳光，大于 1#，不合 格 溶液澄清，合格 溶液澄清，合格 水分 0.78% 0.89% 1.13% 批 号 13 pH 值 3.00 2.95 2.
27、99 溶液的澄清度与颜色 符合要求 符合要求 符合要求 水分 1.03% 1.16% 1.06% 含量 103.08 99.87 100.16 异构体 未检出 未检出 未检出 胞嘧啶 未检出 未检出 未检出有关物质 总杂质 0.09（图 8-5） 0.07（图 8-6） 0.09（图 8-7） 实验结果，连续制备 3 批小试样品，实验过程易操作控制，制备 的 3 批样品质量合格。可按此处方工艺生产一批样品进行影响因素考 察。 （6） pH 值的确认 本品主药为盐酸盐，在酸性条件下有利于主药的稳定，参照 USP28 版和中国新药转正标准 46 册中注射用盐酸吉西他滨 pH 值 的规定，pH 值分
28、别为 2.73.3 和 2.54.0， 为了确定产品的 pH 值范围， 对 pH 值在 2.54.0 之间的样品进行了初步 稳定性考察。 样品制备过 程为：按照拟定的预试处方制备样品 800ml，加 0.1%的活性炭吸附，用 0.45m微孔 滤膜过滤 ，再用 0.22m微孔滤 膜精滤，再将样品分为 4 份， 分别编号为 080302-1,080302-2,080302-3 和 080302-4，分别用盐酸或氢 氧化钠调节 pH 为 2.5、3.0、3.5 和 4.0，按 5ml/瓶进行分装，半加胶塞， 进行冷冻干燥，得到的样品分别置 60考察 5 天和 10 天，结果见表 3- ？。 表 3-
29、？ 不同 pH 值样品稳定性考察结果 处方 080302-1 080302-2 080302-3 080302-4 pH 值 2.52 2.99 3.55 4.0 水分（ %） 1.06 1.03 1.02 - 绝对含量（ %） 48.85 47.75 48.18 - 0 天 有关物质 0.08（图 8-8） 0.10（图 8-9） 0.07（图 8-10） - 60 pH 值 2.51 3.01 3.50 - 14 绝对含量（ %） 49.13 47.17 48.29 -5 天 有关物质 0.06（图 8-11） 0.14（图 8-12） 0.14（图 8-13） - pH 值 2.53 3
30、.02 3.51 - 绝对含量（ %） 49.62 47.56 48.27 - 60 10 天 有关物质 0.19（图 8-14） 0.23（图 8-15） 0.17（图 8-16） - 结论：将样品 pH 值调至 4.0，主药析出，说明将 pH 值控制到 4.0 是不合适的。pH 值控制在 2.53.5，制备的 样品进行 60考 5 天和 10 天初步稳定性考察，结果含量无明显变化，有关物质有增加趋势，但各 种 pH 值下样品质量稳定性无明显差异。 （7） 1.0g 规格处方工艺的筛选 参考市售样品健择 1.0g 规格处方为 0.2g 规格放大 5 倍，因此我 们现在可以确定 1.0g 规格
31、处方，但由于处方放大 5 倍后，灌装体积也 同比放大了 5 倍，需要重新摸索合适的冻干曲线。 制备 080301 批 1.0g 规格的样品，冻干工艺参考 0.2g 规格，因体 积不一致，故各阶段的时间应比 0.2g 规格长，具体参数根据冻干过程 进行调整， 结果为： 预冻：-40 ，保温 4 小时；一次干燥：5，设定升温时间为 20 小 时，保温 25 小时；结果按上述冻干参数进行冻干，时间结束后取样测水 分为 3.0%，故升高温度继续干燥，及第二次干燥： 15，升温时间 0.5 小时，保持 时间 2 小时。初步考察外观成型性、溶液的澄清度与颜色、 pH 值和水份， 结果合格。 根据以上结果，
32、可以确定 1.0g 规格的处方工艺同 080301（1.0g）， 重复制备 3 批样品，批号为 080401、080402 和 080403，考察处方工艺 的重现性及制备过程的可控性。三批小试结果见表 3-？。 表 3-？ 三批小试结果（规格 1.0g） 项目 080401 080402 080403 批量 100 瓶 100 瓶 100 瓶 溶解主药水温 35 38 34 主药保温溶解 10 分钟 10 分 钟 10 分钟 批 号 15 时间 中 间品 pH 值 2.94 2.92 2.93 冻干过程 预冻：-40，保温 4 小时 第一次干燥： 5，升温时 间 20 小时，保温 25 小时
33、第二次干燥：15，升温时 间 0.5 小时，保温 3 小时 预冻：-40，保温 4 小时 第一次干燥： 5，升温时 间 20 小时，保温 25 小时 第二次干燥：15，升温时 间 0.5 小时，保温 3 小时 预冻：-40，保温 4 小时 第一次干燥： 5，升温时间 20 小时，保温 25 小时 第二次干燥：15，升温时间 0.5 小时，保温 3 小时 外观性状 成型好，白色冻干 块状物 成型好，白色冻干 块状物 成型好，白色冻干 块状物 pH 值 3.04 2.95 3.06 溶液的澄清度 与颜色 符合要求 符合要求 符合要求 水分 0.87% 1.08% 1.03% 含量 100.66 1
34、02.50 99.55 异构体 未检出 未检出 未检出 胞嘧啶 未检出 未检出 未检出有关物质 总杂质 0.09%（图 8-17） 0.07%（图 8-18） 0.09（图 8-19） 实验结果，连续制备 3 批小试样品，实验过程易操作控制，制备 的 3 批样品质量合格。可按此处方工艺生产一批样品进行影响因素考 察。 （8） 1.0g 规格小试处方工艺的确认 根据以上筛选及初步考察结果，确定 1.0g 规格小试处方工艺为： 制备工艺： 盐酸吉西他滨 1.138g 甘露醇 1g 醋酸钠 0.0625g 注射用水(ml) 至 25ml 制成 1 瓶 16 （1）溶配：将盐酸吉西他滨、甘露醇、醋酸钠
35、溶于注射用水，搅拌溶解完 全。 （2）除热原：加入溶液总量 0.1%的针用活性炭，室温下 搅拌后放置 15 分钟以上。 （3）粗滤：0.45m 微孔滤膜过滤，除去大部分粗颗粒及活性碳。 （4）精滤：0.22m 微孔滤膜进行无菌过滤。 （5）半成品检验：送分析，检测含量、pH 值。 （6）分装： 25ml，装入 50ml 的西林瓶内。 （7）盖塞：将丁基橡胶塞塞入已装好药液的西林瓶瓶颈上部，送入冻干 机。 （8）预冻：将板层温度设定为-40，待样品温度降到 -35左右，保持 4- 5 小时，再将冷凝器制冷，启动真空泵，真空度约为 1030Pa。 （9）一次干燥：维持真空，板层温度设定为 5，升温
36、时间设定 20 小时， 保温 25-30 小时。 （10）第二次干燥：将板层温度设定为 15，升温干燥，升温时间约 0.5 小时，保温 2-5 小时。 （11）压塞：在干燥箱内，真空自动压塞。 （12）压轧铝盖：将已压塞的样品取出冻干箱，压轧铝盖 （13）送成品全检，合格后，包装入库。 （9）与对照药品的质量特性对比研究结果 对照药品来源：LILLY FRANCE 批号：A413595A（200mg）， A402930A（1.0g） 有效期至：2010.09 自研样品批次：080501（0.2g），080502（1.0g） 对比项目：高温（601 ）和强光照射（4500500LX）的条件下作
37、5 天和 10 天的影响因素考察，考察指标有外观性状、溶液的澄清度与 颜色、pH 值 、含量和有关物质。 17 采用方法： 本项目在开发阶段中处方组成的主要变更：因为采用的处方与原 研厂家处方一致，故处方组成未发生变化。在生产过程中也不存在过量 投料的问题。 （需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项 目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、 原因以及支持变化的验证研究。 如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合 理性。 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 对与制剂性能相关的理化性质，如 pH，离子强度，溶出度，再分散 性，复溶、粒径
38、分布、聚合、多晶型、流变学等 进行分析。提供自研产品 与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有 关物质等。如 为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不 同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用 f2 相似因子的比较 方式。 对与制剂性能相关的理化性质进行分析，本项目主要是 pH 值， 参照 USP28 版和中国新药转正标准 46 册中注射用盐酸吉西他滨 pH 值的规定， pH 值分别为 2.73.3 和 2.54.0，为了确定产品的 pH 值范围，对 pH 值在 2.54.0 之间的样品进 行了初步稳定性考察。样品 制备过程为：按照拟定的预试处方制备样品 80
39、0ml，加 0.1%的活性炭吸 附，用 0.45m微孔滤 膜过滤，再用 0.22m微孔滤膜精滤，再将 样品分 为 4 份，分 别编号为 080302-1,080302-2,080302-3 和 080302-4，分别用 盐酸或氢氧化钠调节 pH 为 2.5、3.0、3.5 和 4.0，按 5ml/瓶进行分装，半 加胶塞，进 行冷冻干燥，得到的样品分别置 60考察 5 天和 10 天，结 果见下表。 18 处方 080302-1 080302-2 080302-3 080302-4 pH 值 2.52 2.99 3.55 4.0 水分（ %） 1.06 1.03 1.02 - 绝对含量（ %）
40、48.85 47.75 48.18 - 0 天 有关物质 0.08（图 8-8） 0.10（图 8-9） 0.07（图 8-10） - pH 值 2.51 3.01 3.50 - 绝对含量（ %） 49.13 47.17 48.29 - 60 5 天 有关物质 0.06（图 8-11） 0.14（图 8-12） 0.14（图 8-13） - pH 值 2.53 3.02 3.51 - 绝对含量（ %） 49.62 47.56 48.27 - 60 10 天 有关物质 0.19（图 8-14） 0.23（图 8-15） 0.17（图 8-16） - 结论：将样品 pH 值调至 4.0，主药析出，
41、说明将 pH 值控制到 4.0 是不合适的。pH 值控制在 2.53.5，制备的 样品进行 60考 5 天和 10 天初步稳定性考察，结果含量无明显变化，有关物质有增加趋势，但各 种 pH 值下样品质量稳定性无明显差异。 自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的有关物质对比研究， 采用将样品放置在高温 60和强光照射（4500500LX）的条件下作 5 天和 10 天的考察，研究结果见下表。 有关物质（%） 批号 项目 时间 异构体 胞嘧啶 杂质总量 0天 未检出 未检出 0.09（图 8-20） 605 未检出 未检出 0.13（图 8-21） 6010 未检出 未检出 0.16（图 8-2
42、2） 光照 5天 未检出 未检出 0.10（图 8-36） 080501 光照 10天 未检出 未检出 0.10（图 8-37） 080502 0天 未检出 未检出 0.08（图 8-23） 19 605 天 未检出 未检出 0.14（图 8-24） 6010 天 未检出 未检出 0.19（图 8-25） 光照 5天 未检出 未检出 0.10（图 8-38） 光照 10天 未检出 未检出 0.09（图 8-39） 0天 未检出 0.0069 0.14（图 8-26） 605 天 未检出 0.0048 0.18（图 8-27） 6010 天 未检出 0.0061 0.18（图 8-28） 光照
43、5天 未检出 0.0048 0.18（图 8-40） 健择（0.2g） 光照 10天 未检出 0.0061 0.18（图 8-41） 0天 未检出 0.0046 0.12（图 8-29） 605 天 未检出 0.0050 0.16（图 8-30） 6010 天 未检出 0.0063 0.18（图 8-31） 光照 5天 未检出 0.0051 0.16（图 8-42） 健择（1.0g） 光照 10天 未检出 0.0052 0.18（图 8-43） 有关物质对比研究结果表明，自制样品与市售样品比较，自制样品 和市售样品在高温和光照下均未检出异构体，自制样品未检出胞嘧啶， 市售样品能检出胞嘧啶，但量
44、都很小。自制品和市售品杂质总量无明显 差异，在高温下 0 天、5 天及 10 天均有增加的趋势，但均在控制范围内， 光照条件下 0 天、5 天及 10 天均有增加的趋势，但变化幅度均较小。 3.2.P.2.3 生 产工艺的开 发 简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更 （包括批量、设备、工 艺 参数等的变化）及相关的支持性验证研究。 A、溶配温度的选择：因为盐酸吉西他滨在水溶液条件下不 稳定， 故应筛选控制溶配时的温度与时间。根据溶液的在 80和 25下稳定 性，确定溶配温度在 25以下，但实际配制过程中发现，即使用处方量 的 90%的注射水，水温在 25以下溶解主药 非常慢
45、，并且溶解不充分， 20 将注射水温度升至 30以上时，溶解迅速、充分。考察在 55下溶液的 稳定性，结果在 55，1.5 小时内有关物质变化较小，故确定溶配温度 控制在 3050，既能保证溶配顺利进行，又能控制有关物质的增长。 B、过滤设备的变更：处 方筛选时，因 为配制量小，过滤采用混合纤 维微过滤膜；生产规模时采用 0.45m使用的聚丙烯滤芯，0.22m 是用 的聚醚砜滤芯。根据验证生产结果表明，改变过滤设备对产品质量无影 响。 C、冻 干过程中，由于批量 变化，选用的冻干机体积不一致（原理一 致），批量的变化导致各阶段的保温时间有差异，同一规格、产量变化 各阶段的保温时间也有较小的差异
46、。 汇总研发过 程中代表性批次（ 应包括但不限于临床研究批、中试放 大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产 时间及地点、批规模、用途（如用于 稳定性试验，用于生物等效性 试验 等）、分析 结果（例如有关物 质、溶出度以及其他主要质量指标）。示例 如下：批分析汇总 1 样品质量 批号 生产日期 生产地点 规模 收率 样品用 途 含量% 杂质% 其它指标 080901 2008.9.2 重庆莱美药业 股份有限公司 冻干粉针车间 2000瓶 90.5% 稳定性考察 99.96 0.08 见汇总2 080902 2008.9.8 重庆莱美药业 股份有限公司 冻干粉针车间 40
47、00瓶 95.8% 稳定性考察 100.45 0.08 见汇总2 080903 2008. 9.15 重庆莱美药业 股份有限公司 冻干粉针车间 6000瓶 97.6% 稳定性考察 101.52 0.08 见汇总2 081001 2008.10.13 重庆莱美药业股份有限公司 1000瓶 96.1% 稳定性考察 100.03 0.06 见汇总2 21 冻干粉针车间 081002 2008.10.20 重庆莱美药业 股份有限公司 冻干粉针车间 1000瓶 95.0% 稳定性考察 101.14 0.074 见汇总2 081003 2008.10.27 重庆莱美药业 股份有限公司 冻干粉针车间 100
48、0瓶 96.5% 稳定性考察 99.30 0.06 见汇总2 批分析汇总 2 样品质量（其它指标） 批号 外观性状 溶液的澄 清度与颜 色 pH值 水分（%） 装量差异 热源 无菌 080901 白色疏松 块状物 符合要求 2.98 0.97 符合要求 符合要求 符合要求 080902 白色疏松 块状物 符合要求 3.01 0.99 符合要求 符合要求 符合要求 080903 白色疏松 块状物 符合要求 2.94 0.95 符合要求 符合要求 符合要求 081001 白色疏松 块状物 符合要求 2.92 1.00 符合要求 符合要求 符合要求 081002 白色疏松 块状物 符合要求 2.98
49、 0.97 符合要求 符合要求 符合要求 081003 白色疏松 块状物 符合要求 2.96 0.92 符合要求 符合要求 符合要求 3.2.P.2.4 包装材料 /容器 （1）包材类型、来源及相关证明文件： 项目 包装容器 配件 注 2 包材类型 注 1 20ml 低硼硅管制 注射剂瓶 50ml 钠钙 玻璃输液瓶 注射用无菌粉末 用丁基橡胶塞 铝塑组合盖 包材生产 商 重庆正川玻璃有 限公司 山东省药用 玻璃股份有 限公司 重庆市涪陵三海 兰陵有限责任公 司 河北金环包装有 限公司 22 包材注册 证号 国药包字 20070153 国药包字 20070004 国药包字 20070024 国药包字 20070125 包材注册 证有效期 2012 年 4 月 26 日 2012 年 1 月 3 日 2012 年 1 月 3 日 2012 年 4
