1、维生素 D 对心血管系统的影响 2012-09-28 17:01 来源：中华心血管杂志作者：匡 小虎等字体 大小： 随着生活质量和医疗水平的提高及人口老龄化的进展，心血管 疾病（CVD）发病率和死亡率迅速增长。高血压、高脂血症、 糖尿病等已被公认为 CVD 的危险因素，而新的危险因素还在不 断地被发现。近年维生素 D（VitD）与心血管系统的作用受到人 们关注，很多临床观察和动物实验证明 VitD 不足和缺乏引起 CVD 风险增高。本文将简要阐述 VitD 和心血管系统的作用及相 关研究。 一、概述 VitD 是一种开环甾体激素，多数来源于日光中紫外线 B（290 一 320 mm）对皮肤的照
2、射，仅 10%一 20%来自食物。VitD 在肝 脏羟化为 25-羟基维生素 D（250HD） ，再经肾脏由 l- 羟化酶合 成具有生物活性的 l，25-二羟基维生素 D（1 ，250HD，即骨化 三醇） 。骨化三醇通过与其受体（VDR）结合参与基因和非基因 介导的两种内分泌调控机制，两者起协同作用。VDR 广泛分布 于包括内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞和成纤维细胞在内的 各类组织细胞中。上百种基因可能通过 VDR 介导转录或抑制。 骨化三醇半衰期短，故通常以测定 250HD 浓度反映体内 VitD 的 水平。 VitD 不足和缺乏很普遍。NHANES 的数据显示美国约有 41%男 性和 53
3、%女性的 250HD 水平不足。VitD 水平与地域、季节、纬 度、海拔、人种、饮食等多因素相关，黑种人冈皮肤黑色素含 量高而减少了紫外线对 VitD 前体物质 7-脱氢胆固醇的转化作用， 故 250HD 水平低下。另外，女性、肥胖等易发生 VitD 水平不足。 vitD 的代谢有严格的反馈调控。骨化三醇的生成受自身浓度反 馈调节，水平高时合成减少，反之亦然。甲状旁腺激素（PTH） 刺激肾脏产生骨化三醇。肾脏 l-羟化酶活性不仅受钙、磷水 平调节，还受一些炎症和激素机制调控，如纤维母细胞生长因 子 23 抑制其活性。肾外组织如血管内皮细胞、心肌细胞等也具 有 1，25 羟化作用。 二、VitD
4、 对心血管系统的调节和保护作用 1、血管平滑肌细胞（VSMC）和内皮细胞（ EC）：VSMC 整齐地 排列于血管中膜，通过感受血流中激素、旁分泌物质和神经体 液传导递质调节管腔内径，维持和调控血管张力。EC 是血管抗 动脉粥样硬化的重要屏障。在炎症因子和氧化低密度脂蛋白的 反复攻击下，EC 丧失血管保护作用，导致 VSMC 增殖并向内膜 迁移。EC 和 VSMC 都表达 1a-羟化酶，VitD 可能直接作用于血 管，通过旁分泌和自身胞内分泌调节炎症反应。研究显示，骨 化三醇和其类似物可抑制和下调 VSMC 的增殖和向内膜的迁移。 另外，骨化三醇还能抑制 EC 表达黏连分子，而黏连分子的表达 是
5、动脉粥样硬化病变早期的重要改变。 2、传统危险因素：VitD 水平与动脉粥样硬化的传统危险因素相 关。NHANES研究显示 VitD 水平与血压呈负相关，如果按 VitD 水平高低将研究人群分为 4 组，最低组与最高组相比收缩压和 舒张压分别高 3 和 1.6 nml Hg（1 mm Hg=0.133 kPa） 。基线 250HD 浓度低于 37.5 nmol/L 的人发展为高血压的风险是基线 250HD 浓度高于 75 nmol/L 的人的 36 倍。 VitD 水平与胰岛素敏感性显著正相关，而 VitD 不足引起胰岛素 分泌和功能障碍。研究发现 VitD 水平与 1 型糖尿病、2 型糖尿
6、病和代谢综合征的发生呈负相关。VitD 水平还与糖尿病相关并 发症如糖尿病肾病、周围神经病变的发生有关。动物实验发现 大剂量骨化三醇不仅通过免疫调节延缓糖尿病的发生，还能抑 制炎性细胞因子对胰岛 B 细胞的破坏。另外，VitR 的多态性和 CYP2Rl（编码 VD25-羟化酶）基因突变也与糖尿病的发生有一定 联系。 一项 15 088 人参加的横断面研究显示 VitD 缺乏的患者高血压 （风险比 1.30） 、糖尿病（风险比 1.98）和高脂血症（风险比 1.47）的发生率明显升高（P0.001 ） 。 3、动脉粥样硬化、炎症反应和血栓形成：动脉粥样硬化的本质 是慢性免疫炎症反应。炎症过程由炎
7、性和抗炎细胞因子介导， 其相互作用与不稳定斑块的破裂、血栓形成密不可分。近些年 VitD 缺乏被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素。0h 等发现骨 化三醇能抑制巨噬细胞吞噬胆同醇，减少泡沫细胞的形成。活 化的 VDR 通过调节炎症因子控制动脉粥样硬化进程，表现为抑 制促动脉粥样硬化的肿瘤坏死因子（TNF）- 水平并促进抗动 脉粥样硬化的白细胞介素（IL）-10 水平。体外实验显示骨化三 醇抑制 IL-6 和 TNF- 水平，且呈剂量相关性。临床观察也发现 250HD 与 TNF- 水平负相关。慢性肾病患者多合并全身动脉粥 样硬化，与其合成骨化三醇的能力减弱，无法有效激活 VDR 有 关。未经 V
8、itD 治疗的慢性肾病患者辅助 T 细胞 12 的比例大大 降低，而亿细胞在免疫调节过程中发挥抗动脉粥样硬化作用。 VitD 调节血小板聚集和血栓形成，VDR 活化能增加血栓调节蛋 白表达，抑制组织因子的表达。另外，C 反应蛋白（CRP ）是动 脉粥样硬化的重要预测因子，VitD 缺乏患者补充 VitD 后可以降 低 CRP 等炎症指标的水平。 4、动脉僵硬和钙化：动脉僵硬和钙化都反映血管的功能下降， 增加 CVD 风险，VitD 可以改善血管顺应性。对终末期肾病的研 究发现。动脉僵硬与低 250HD 和骨化三醇水平密切相关。脉搏 波传导速度和肱动脉扩张性是反映动脉僵硬度和血管功能的指 标。研
9、究显示血清 250HD 和骨化三醇水平与脉搏波传导速度显 著负相关，与肱动脉扩张性显著正相关。 血管钙化是心血管死亡的危险因素和 5 年生存率的预测因子。 内膜钙化涉及辅助 T 细胞 T1 的侵入、氧化低密度脂蛋白的聚集、 VSMC 向血管损伤部位的迁移和巨噬细胞的活化。激活的巨噬细 胞释放炎症细胞因子激活免疫炎症反应链。同时，基质金属蛋 白酶（MMP ）产生增加，导致斑块不稳定和破裂、血栓形成。 动物实验发现抑制 MMP 活性能减少动脉壁钙的沉积，而 VitD 可抑制 MMP-2 和 MMP-9 的表达和炎症细胞因子的产生。另外， 骨形态发生蛋白（BMP）可诱导血管钙化。在低氧、氧化应激、
10、高血压、炎症反应等刺激下，EC 产生 BMP 诱导 VSMC 向成骨细 胞表型分化。体外实验证明骨化三醇可抑制 BMP 表达。从而减 少钙在血管的沉积。 5、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）：RASS 对心血管系统 发挥重要调节作用。RASS 对血管组织的局部作用可刺激胶原生 成和基质重构；激活氧化应激反应；抑制一氧化氮信号通路的 传导；以及减少弹力蛋白的合成。VitD 是 RASS 的直接负性调控 因子。VDR 敲除的小鼠与野生型小鼠相比，肾素和血管紧张素 的表达增加数倍，导致心脏肥厚和高血压的发生。Xiang 等发 现 VDR 敲除的小鼠心脏肾素 mRNA 显著增加。另外，VitD
11、 治疗 可下调小鼠 RASS 各组分的表达，包括肾紊、肾素受体、血管紧 张素和血管紧张索受体。 6、心肌细胞和心力衰竭：VitD 对心肌细胞的作用可分为直接作 用和间接作用。直接作用包括：抑制 RASS；调控钙的流出和心 肌收缩力，加速心肌细胞的舒张；平衡 MMP 和基质金属蛋白 酶抑制剂（TIMP）的水平。调控细胞外基质的更新；抗心肌细 胞肥大、增殖和分化作用等。间接作用包括：防止 PTH 升高对 血管和心肌的损害；抗高血压、炎症免疫反应、动脉粥样硬化 等作用。 心力衰竭患者 VitD 水平较低。在一项 3000 人参加的队列研究 中，骨化三醇水平与左室功能不全、纽约心功能分级和 N 末端
12、B 型脑钠肽水平负相关。在接受心脏移植评估的慢性心力衰竭 患者中，VitD 缺乏比例也很高。研究证实 VitD 缺乏早在心力衰 竭发展前就已出现，即低 VitD 水平是心功能不全的原因而不仅 仅是其结果。而心力衰竭的发生也是 VitD 对心脏心肌细胞和血 管等多个环节作用的综合结果。 三、VitD 的血管毒性 VitD 的毒性作用指 VitD 水平过高引起的高钙血症、血管钙化和 肾脏钙质沉积，其血管毒性主要表现为血管钙化。一些基础研 究发现大剂量 VitD 可诱导血管钙化的提前发生。矛盾的是，前 面提到动物试验和临床观察都显示 VitD 可减少血管钙化的发生。 Zittermann 等提出 V
13、itD 对血管钙化的双向剂量相关性曲线，即 低和高水平 VitD 都易导致血管钙化。高水平 VitD 诱导血管钙化 的机制包括高钙血症、MMP 产生增加、动脉中膜钙化以及动脉 僵硬度增加。试验发现，大剂量骨化三醇喂养的小鼠发生主动 脉钙化，且钙化程度与喂养时间呈正比。有趣的是，取消骨化 三醇喂养后的血管钙化迅速逆转。虽然具体机制仍有待研究， 但提示细胞清除钙磷可能是一个主动过程。重要的是，动物研 究中引起血管钙化的 VitD 剂最并不能简单的复制到人类的临床 研究中。在一般人群中，VitD 中毒和相关的血管钙化十分罕见， 这与人体 VitD 的严格调控和获得有限有一定关系。 四、VitD 和心
14、血管事件 一项样本量 1739 人的非随机前瞻性研究显示，250HD 水平小于 37.5 nmol/L 与大于 37.5 nmol/L 相比，发生心肌梗死、冠状动脉 供血不足和心力衰竭等心血管事件的风险比是 1。62 。而 WHI 研究中，每天 1000 mg 钙和 l10ug VitD 与安慰剂相比不能明显 降低心肌梗死、缺血事件、心力衰竭入院和心原性死亡等心血 管事件的发生。但 WHI 研究并没有测量两组的血清 250HD 和骨 化三醇水平，VitD 剂量也偏小，故结果并不可靠。最近的一项 前瞻队列研究人组了 3258 例行冠状动脉造影的患者，中位随访 时间 7.7 年，其问 737 例（
15、22.6%）死亡，463 例死于心血管事 件。如果按 250HD 水平高低将患者分为 4 组，低水平的 2 组全 因死亡（风险比 2.08，95%CI1.60 一 2.70；风险比 1.53，95%CI1.17 2.01）和心血管性死亡（风险比 2.22，95%CI1.57 3.13；风险比 1.82，95%CI1.292.58）明显 高于最高组。 尽管从目前的观察数据来看 VitD 对 CVD 的保护作用令人鼓舞， 但尚缺少论证力强的大规模多中心随机对照试验。迄今为止， 规模最大的随机对照研究 WHI 研究并没有得到 VitD 有效减少心 血管事件的阳性结果。另外，由于 VitD 对血管钙化的影响呈双 向剂量相关性，保护心血管系统的最佳 VitD 剂量和最佳血清 250HD 水平需进一步探索。同 WHI 研究一样，很多干预性研究 同时补充 VitD 和钙，而有研究显示补充钙会增加心血管事件的 风险，故从试验设计上钙会给研究结果造成偏差，单独补充 VitD 的于预性研究更加重要。 总之，体外实验和临床观察都显示 VitD 对 CVD 具有重要的保护 作用。但尚需更多研究解释 VitD 在心血管局部和全身免疫炎症 调控等环节的作用机制。在将 VitD 作为动脉粥样硬化的治疗靶 点之前需要更多高质量的大规模临床试验的支持。
