1、疾病简介 血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura，TTP)是一种 严重的弥散性血栓性微血管病，以微血管病性溶血性贫血、血小板聚集消耗性减少， 以及微血栓形成造成器官损害(如肾脏、中枢神经系统等)为特征。1958 年 Amorosi 和 Vltman 总结了该病临床的五大特征，即血小板减少性紫癜、微血管病性溶血、中 枢神经系统症状、发热以及肾脏损害，并称之为 TTP 五联征，仅有前三大特征的称 为三联征。多数 TTP 患者起病急骤，病情凶险，如不治疗死亡率高达 90%。 流行病学 国外报道发病率为 1/100 万，国内尚无这方面资料，近年来
2、随着对该病认识进一 步深入，诊断率提高，继发于其他疾病和药物的患者增多，发病率呈上升趋势，大 约在 28/100 万。发病情况通常与种族差异无关，女性稍多，且好发于育龄期。 发病机制 绝大多数患者是由于 vWF 蛋白裂解酶（vWFCP）异常所致。vWFCP 是正常止血过 程中必须成在高剪切力血流状态时内皮细胞表现、血小板表面受体和 vWF 多聚体三 者之间相互作用，导致血小板与内皮细胞粘附。vWF 水平过高会造成慢性内皮细胞损 伤，可导致血栓性疾病。1982 年 Joel Moake 等最先从在 TTP 患者的血清中发现并证 实了存在一种超大分子的 vWF 因子 。1996 年，Furlan
3、等学者从血清中分离出一种 可以剪切 vWF 的金属蛋白酶，在临床的研究中也发现 TTP 患者缺乏这种蛋白酶。 2001 年，Geririseten 等分别应用不同的方法纯化得到该酶，确定了该蛋白酶是属 于 ADAMTS 金属蛋白酶家族成员，并命名为血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）， 通过这一系列的研究，深刻地揭示了 TTP 的发病与 ADAMTS13 有密切的关系，对于 TTP 发病机制的认识也得到了更进一步的明确。vWFCP（ADAMTSl3）在 TTP 发病中起 病因学作用，而其活性降低只是表现，本质的因素是其质、量或抗体存在。 ADAMTSl3 缺陷，活性下降，形成过多超大的
4、vWF 多聚体，可触发病理性血小板聚集， 导致 TTP。 根据病因可将 TTP 分为遗传性 TTP 和获得性 TTP，后者又可根据病因是否明确分 为特发性 TTP 和继发性 TTP。遗传性 TTP 的基本原因为 ADAMTSl3 突变。 遗传性 TTP 患者大部分是复合杂合子，也有个别纯合子的报道，还有部分血缘相 关家族病例。大约 10%的病例发生 ADAMTS13 基因突变，引起遗传性的蛋白酶缺乏， 导致家族性隐性 TTP。 临床上 70%-80%的 TTP 患者其 ADAMTS13 缺乏是获得性的，是由一种短暂的随疾 病缓解而消失的循环型自身抗体所抑制，97%-100%的患者可检测出 AD
5、AMTS13 自身抗 体，该抑制性抗 ADAMTS13 自身抗体主要是 IgG，部分是 IgG1 和 IgG4 亚型，也可以 是 IgM 和 IgA 型。最近的研究表明，获得性 TTP 的抑制性自身抗体主要的作用位点 在 ADAMTS13 的半胱氨酸富集区和间隔区，但也有仅仅直接攻击抗原表位的，主要是 前导肽、凝血酶敏感区和补体结合区，这些研究结果提示，获得性 ADAMTS13 的缺失 是一个多克隆的自身抗体反应。 在获得性 TTP 中，分为特发性以及继发性，如可继发于感染、药物、自身免疫性 疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。特发性 TTP 发病分子机 制基本阐明， 病因及分
6、类 1、遗传性 TTP 是一种在新生儿和儿童极其罕见（其发生率约为百万分之一）的 常常但非仅仅与常染色体隐性遗传相关的疾病，由 9 号染色体 q34 编码的金属蛋白 酶 ADAMTSl3 基因的缺陷(突变或缺失)导致其合成或分泌异常，致使其活性严重缺乏， 一般低于正常活性的 5%lO%，无法降解高黏附性的超大分子量 vWF，从而引起血小 板性微血管血栓的形成而发病。 2、获得性 TTP 可根据诱发因素是否明确分为原发性（特发性）TTP 和继发性 TTP。获得性 TTP 患者中有很大一部分，尤其是特发性 TTP，可以检测到抗 ADAMTSl3 自身抗体的存在。这种自身抗体中和或抑制了 AMADT
7、Sl3 的活性，同样有 ADAMTSl3 活性的降低，从而导致发病。 1） 原发性(特发性)TTP：原发性 TTP 发病率为 3357%，90%的原发性 TTP 患者 发病时可以检测到抗 ADAMTSl3 自身抗体 2） 继发性 TTP：继发性 TTP 发病率约为 4366%，可继发于感染、药物、自身 免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。国外有报道在部 分继发性 TTP 患者体内也能检测到 ADAMTSl3 自身抗体，如部分药物(噻氯匹啶、氯 吡格雷等)相关性 TTP、妊娠相关性 TTP、胰腺炎诱发的 TTP、SLE 相关性 TTP、移植 相关性 TTP 等患者体内均发现
8、有自身抗体，但部分继发性 TTP 患者体内确实没有检 测到抗 ADAMTSl3 自身抗体。 临床表现 本病在任何年龄都可发病，新生儿和 90 岁以上老年人均可发病，但发病高峰年 龄是 2060 岁，中位年龄 35 岁。本病起病多急骤，少数起病缓慢，以急性爆发型 常见，10%-20%表现为慢性反复发作型。根据患者的表现而在临床上分为：同时具有 血小板减少、微血管病性溶血性贫血、中枢神经系统症状的三联症和三联症同时伴 有肾脏损伤和发热的五联症。 1、发热：90%以上患者有发热，在不同病期均可发热，多属中等程度。其原因不 明，可能与下列因素有关：继发感染，但血培养结果阴性；下丘脑体温调节功 能紊乱；
9、组织坏死；溶血产物的释放；抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受 损，并释放出内源性致热原。 2、神经系统改变：包括头痛、精神改变、局部运动或感觉缺陷、视觉模糊甚至 昏迷，其特点为症状变化不定，初期为一过性，部分患者可改善，可以反复发作。 神经系统表现的多变性为血栓性血小板减少性紫癜的特点之一，其严重程度常决定 血栓性血小板减少性紫癜的预后。 3、血小板减少引起的出血：以皮肤黏膜为主，表现为淤点、淤斑或紫癜、鼻出 血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血，严重者颅内出血，其程度视血小板减少 程度而不一。 4、微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血。约有 1/2 的病例出现黄疸、20%有 肝脾肿大，少数情况
10、下有 Raynaud 现象。 5、肾脏损害：肉眼血尿不常见。重者因肾皮质坏死最终发生急性肾功能衰竭。 诊断依据 本病的诊断标准如下。 1. 主要诊断依据 （1） 血小板减少 1）血小板计数明显降低，学片中可见巨大血小板 2）皮肤和（或）其他部位出血。 3）骨髓中巨核细胞数量正常或增多，可伴成熟障碍。 4）血小板寿命缩短。 （2）微血管病性溶血贫血： 1)正细胞正色素性中、重度贫血。 2）血片中可见较多的畸形红细胞（2%）与红细胞碎片。 3)网织红细胞计数升高。 4)骨髓代偿性增生，以红系为主，粒/红比值下降。 5) 黄疸、血胆红素升高，以间接胆红素为主。 6)可有血浆游离血红蛋白升高，结合珠蛋
11、白、血红素结合蛋白减少，乳酸脱氢酶 升高。 7）与深色尿，偶可见血红蛋白尿。 以上（1）、（2）两项合称 TTP 二联征。 （3）无明显原因可以解释上述二联征。 具备以上（1）（3）三项即可初步诊断 TTP。 2、其他诊断依据 (1)神经精神异常：精神异常与血小板减少、MAHA 同时存在成为 TTP 三联征 （Triad） (2)肾脏损害：蛋白尿，镜下血尿。 (3)发热：多为低、中度发热，如有寒战、高热常不支持特发性 TTP-HUS 的诊断 肾脏损害、发热与三联征同时存在称为 TTP 五联征。 (4)消化系统症状：由于胰腺及胃肠道微血栓可导致腹痛，25%-50%的患者有肝、 脾肿大。 (5)软
12、弱无力 (6)辅助检查： 1）ADAMTS13 测定：重度减低者具有诊断价值2 。 2）组织病理学检查：可作为诊断辅助条件，无特异性。典型病理表现为小动脉、 毛细血管中有均一性“透明样”血小板血栓，PAS 染色阳性，并含有 vWF 因子，纤维 蛋白/纤维蛋白原含量极低。此外，还有血管内皮增生、内皮下“透明样”物质沉积、 小动脉周围同心性纤维化等，栓塞局部可有坏死，一般无炎性反应。目前已很少应 用，除非为寻找原发性疾病。 3）凝血象检查：有条件应争取检查以辅助诊断。本病时 PT、纤维蛋白原等基本 正常，D-二聚体、纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶复合体、纤溶酶原活化因子 抑制物（PAI-1）、
13、血栓调节素（thrombomodulin）等均可轻度增高。 4）直接 Coombs试验：本病时绝大多数应为阴性，。 5）其他：血浆中 vWF 因子升高，可发现抗血小板抗体，抗 CD36 抗体、UL-vWF 等，肝转氨酶也可增高。如果怀疑 HUS 时，应进行大肠杆菌的细菌学检查。 治疗 1、血浆置换：自从引进血浆置换疗法后，原发性 TTP 的死亡率由 90%降至 10%左 右。血浆置换机理是纠正酶的缺乏，去除导致内皮细胞损伤和血小板聚集的不利因 子和自身抗体。血浆置换原则是：早期、足量、优质、联合，只要患者有明显的血 小板减少与微血管病性溶血性贫血，不能用其他的疾病解释时,即开始使用。 国外 文
14、献推荐血浆置换的量为 40-80ml/(kg/d)，每日一次，直至血小板减少和神经系统 症状缓解,血红蛋白稳定，血清乳酸脱氢酶水平正常，然后在 12 周内逐渐减少置 换量直至停止。 血浆替代品多选用冷沉淀上清或新鲜冰冻血浆。虽然患者有严重的 血小板减少，但避免输注血小板仍是非常关键的。血浆置换对慢性反复发作的家族 性 TTP 患者疗效欠佳。 2、血浆输注：对于遗传性 TTP 患者，血浆输注是首选治疗措施。也作为无条件 进行血浆置换时的替代治疗，但疗效不如血浆置换。多与糖皮质激素、静脉免疫球 蛋白、环孢菌素 A 等联合使用。 3、糖皮质激素 能够稳定血小板和内皮细胞膜，抑制 IgG 产生。通常与
15、血浆置换 同时应用，一直持续到病情缓解，再逐渐减量。泼尼松 1-2mg/(kgd) 或地塞米 松 20mg/d，也可用大剂量甲基强的松龙 1000mg/d，静脉滴注。 4、免疫抑制剂 有报道认为硫唑嘌呤和环磷酰胺对于难治性 TTP 可以通过抑制自 身抗体产生达到治疗目的。抗 CD20 单抗-利妥昔单抗可以通过清除 B 细胞克隆产生 的 ADAMTS13 抑制性抗体，导致疾病缓解，具体用法为 375mg/m/每周，平均约 4 个 疗程。环胞素 A 可以通过抑制 calcineurin 介导的去磷酸化作用而抑制辅助性 T 细 胞的功能，从而抑制 B 细胞的分化和产生效益型抗体，通常与血浆置换联用。
16、大剂 量免疫球蛋白可以通过抑制血小板聚集和脾脏对血小板和红细胞的破坏对部分血浆 置换无效患者起一定疗效。 5、脾切除 脾脏在 TTP 的发病机制中的确切作用并不清楚，作为网状内皮系统，脾脏是自身 抗体产生和抗原抗体复合物清除的主要场所，因此，通过脾切除术可以去除抗体产 生部位。由于疗效不十分肯定,目前较少采用,多用于其他疗法无效或多次复发者。 6、补充 ADAMTS13 蛋白 血浆纯化 ADAMTS13 蛋白。克隆 ADAMTS13 基因，获得功能性的 ADAMTS13 重组蛋 白，仍处于实验研究阶段，为目前最具前景的 TTP 治疗方法。理论上讲，采用 rh ADAMTSl3 对遗传性 TTP 患者行替代治疗将是一种有着良好前景的治疗手段。. 预后和转归 之前 TTP 预后差，病程短，不及时治疗病死率 8090%，随着血浆置换的临床应 用，预后大大改观，病死率降至 1020%。研究表明，TTP 患者其 ADAMTS13 活性是 一个比较理想预后指标。ADAMTS13 严重缺乏的 TTP 患者其复发率要比非严重缺乏者 高，分别为 60%和 19%。
