难治性高血压专题.doc

1、原因分析：有效治疗第一步 难治性高血压专题 来源： 中国医学论坛报 2012-03-01 C02 循环 正常人 OSA 患者 难治性高血压不但“难治”，患者的心血管风险亦显著升高，常因合并其他严重疾病被忽视，或因不断更换 医院或医生而不能及时诊断。临床医生应对难治性高血压患者病理生理学特点进行深入分析，筛查导致 “难治” 的原因，特别是可有效治疗的继发原因（如阻塞性睡眠呼吸暂停等），选择最合理的治疗药物或技 术，进而使难治性高血压不再“难治”。 上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授 难治性高血压是指使用了 3 种合适剂量指南推荐的降压药物联合治疗，其中包括利尿剂，患者血压仍高于 140/9

2、0 mmHg。 难治性高血压的真正患病率难以确定，文献报告，在治疗的高血压患者中约占 3%29%，一般估计约占 整个高血压人群的 5%10%，在专科就诊的患者中可能高达 25%30%。 1.血压测量错误 袖带大小不合适，如上臂围粗大者使用了普通袖带；袖带置于有弹性阻力的衣服（毛线衣）外面；操作者 放气速度过快；听诊器置于袖带内；在听诊器上向下用力较大等。 2.假性高血压 患者血压明显升高而无靶器官损害；降压治疗后在无过多血压下降时产生明显头晕、乏力等低血压症状； 肱动脉处有钙化证据；肱动脉血压高于下肢动脉血压；重度单纯性收缩期高血压。 3.白大衣性高血压 诊所环境测量时患者血压升高，而诊所外自

3、测血压或动态血压正常。鲁伊洛佩（Ruilope）等通过对 6 万 余例高血压患者进行动态血压监测，发现在难治性高血压中，37.5%为白大衣高血压（Hypertension 2011，57: 898）。 4.容量超负荷 容量超负荷是难治性高血压最常见原因，钠摄入过多会抵消降压药的作用，除钙拮抗剂外，服用其他降压 药时均须限制钠盐摄入。老年人以及有肥胖、糖尿病、肾脏损害和慢性肾功能不全者常存在容量超负荷， 测定 24 h 尿钠和血浆容量能提供容量超负荷程度的依据。 北京协和医院严晓伟教授向我们强调道，我国人群膳食钠的摄入量普遍较高，部分患者甚至并不自知，在 临床实践中，医生须更加重视问病史环节，注

4、重询问其饮食情况（包括进食半成品等），了解患者钠的摄 入情况，寻找到限钠的有效措施，尤其是在“难治性高血压患者”中。严教授介绍道，大部分“难治性”高血 压患者经严格限钠后血压会出现不同程度的下降，这是因为在摄盐量过大情况下，小剂量利尿剂已不足以 纠正这些患者的容量超负荷，因此限盐显得尤为重要。 5.非降压药对降压的影响或治疗方案不合适 同时服用干扰降压药作用的药物是造成患者血压难控制的一个较隐蔽的原因。上海交通大学医学院附属瑞 金医院初少莉教授强调，须仔细询问高血压患者的服药史，部分药物可能会影响患者的血压水平或降压药 的疗效，常见的包括：非类固醇类抗炎药、口服避孕药、糖皮质激素，三环类抗抑郁

5、药、甘草，及某些 “减肥药”等。如明确有干扰血压的药物，应尽可能停用；如不能停用，要控制性使用。部分高血压患者定 期静脉滴注“活血化瘀药”，意在“疏通血管”。事实上，根本无证据表明短期静脉应用这些药物有预防心血 管事件的作用；且不说这些药物对患者的血压、血管影响如何，仅每日多输注的“生理盐水”，就远超世界 卫生组织（WHO）推荐的标准，加之不及时应用利尿药，故血压不能达标。 6.继发原因（阻塞性睡眠呼吸暂停） 继发性高血压占难治性高血压的 10%30%，其中肾动脉狭窄和原发性醛固酮增多症是最常见的原因，约 1/3 原发性醛固酮增多症患者表现为难治性高血压，且不少患者血钾正常。 上海交通大学医学

6、院附属瑞金医院王继光教授向我们介绍道，除上述继发原因外，阻塞性睡眠呼吸暂停 （OSA）是近年新发现的一种导致血压升高及难治性高血压的继发原因，且可能更为常见。最近发表的中 国高血压指南也首次将 OSA 列为一种导致高血压的继发原因。 尽管近年来产生了许多新的诊断技术，多导睡眠呼吸监测技术仍是诊断 OSA 的标准方法，特别是轻度 OSA。在夜间睡眠过程中，如因口、咽、喉腔阻塞所致呼吸暂停的次数在每小时 5 次以上，且伴有日间嗜 睡等症状，即可诊断 OSA。该病与高血压、卒中、心律失常、冠心病及心血管死亡等均密切相关。约 50%的 高血压患者同时患有 OSA。 OSA 与高血压常同时存在的主要原因

7、是缺氧会导致化学反射激活，进一步使交感神经激活、压力反射的敏 感性下降，从而引起血压调节功能障碍，导致高血压或难治性高血压。70%卒中或一过性脑缺血发作患者 同时患有 OSA，这些患者卒中后残疾较重，死亡风险较高。50%的 OSA 患者会发生夜间心律失常，以阵 发性室性心动过速、窦性停搏、度房室传导阻滞及频发室性早搏等最为常见。OSA 还可诱发心房颤动 （房颤），增加心源性猝死风险。为了控制 OSA 患者的高血压，应在药物治疗的同时给予正压通气治疗， 控制好患者的体重，有时也可进行外科治疗。 Narkiewicz 等认为，OSA 可能是夜间血压不下降的原因之一，其不仅导致患者夜间睡眠时血压升高

8、，也可 导致日间血压升高。换句话说，日间血压控制不佳同样也可能与 OSA 相关。 因 OSA 在高血压患者中十分常见，我国成人高血压的人群患病率约为 20%，如的确有一半高血压患者同 时患有 OSA，那 OSA 在我国成年人群中的患病率可能显著高于部分调查中的 3%5%。2007 年，王继光 教授等在上海进行的研究发现，在高血压、年龄 55 岁以上、吸烟、糖尿病和体质指数大于 27 kg/m25 个 心血管危险因素中，如将至少有 2 个危险因素定义为高心血管风险，在 143 名接受睡眠监测患者中，中、 重度 OSA 的患病率为 43%，如加上轻度 OSA，总患病率高达 70%。 在高血压患者中

9、，筛查 OSA 可能是提高该疾病诊断率的有效手段，特别是那些血压难以控制的“难治性高 血压”患者。通过筛查并治疗 OSA，可进一步改善患者的血压控制情况。 药物治疗：纠正不规范之处 难治性高血压专题 来源： 中国医学论坛报 2012-03-01 C03 循环 上海交通大学医学院附属瑞金医院初少莉 常用降压药物使用不尽合理 药物选择不当 高血压发病机制存在异质性，在用药选择时应针对患者的发病机制，坚持个体化原则。 对于容量负荷增加、交感兴奋、肾素-血管紧张素系统激活的患者，须针对性用药或有侧重地增加某类药 物的剂量。如高血压伴慢性肾脏疾病、糖尿病，或老年患者，常为盐敏感，有排钠利尿功能减退或治疗

10、中 代偿性钠水潴留，应优先选择利尿剂，否则患者血压难以达标。 不同年龄、不同病理阶段的患者，血压升高有不同特点。老年人多以收缩压（SBP）升高为主，应予以钙 拮抗剂（CCB ）、利尿剂 ；而中青年 多以舒张压（DBP）升高为主， 受体阻滞剂、非二氢吡啶类 CCB、 受体阻滞剂可能疗效更好。即便是同类药物，亦要根据不同药理学特性正确选择。如尼莫地平属 脂溶性，可通过血脑屏障，扩张脑血管作用好，但外周血管选择性差，如用此药以降压则难以达标。同理， 在利尿剂中（如无反指征）应首选噻嗪类（样）利尿剂。袢利尿剂虽利尿作用强，但持续时间短，降压作 用差，一般仅用于合并肾功能不全或心力衰竭时（部分患者使用噻

11、嗪类利尿剂无效，而改用袢利尿剂或有 效）。 另外，同类不同种降压药的作用亦有一定差异。因此，对于难治性高血压的选择用药，应结合患者的致病 机制、血压升高类型、降压药物的药理学特性，优化选择。 剂量不足 因顾虑经济问题或药物的不良反应等，我国人群使用降压药物一般剂量相对较小。但对于一些体表面积很 大、肥胖或血压难控制者，应有选择性地增加药物剂量。须注意，平时小剂量的利尿剂，将不适用于一些 难治性高血压患者的治疗。 联合用药不合理 联合用药合理与否将影响降压疗效，其基本原则应为不同机制联合，以协同降压作用，并尽可能相互降低 不良反应。对难治性高血压最常用的联合方案是 CCB 与血管紧张素转换酶抑制

12、剂（ACEI）或血管紧张素 受体拮抗剂 ARB，以及利尿剂，同时根据患者交感活性选择抑交感药物。但在临床实践中，联合用药的 不合理现象很常见，主要是使用了指南中不常规推荐的联合方案，如 ACEI 与 ARB、ACEI（或 ARB）与 受体阻滞剂及中枢抑制剂联合；更有甚者，选择同类中不同种药物的联合，如尼莫地平与氨氯地平。 患者服药时间不当 目前大多数患者使用长效降压药，其特点是起效及达峰时间相对较慢；而部分患者急于降压显效，加上医 生未正确解释和处理，致使许多每周随访 1 次的患者，每次血压不达标就换一种方案。长此以往，将人为 地造成血压不达标。临床医生应向患者作好解释工作，劝其耐心观察，可在

13、原有治疗基础上加大剂量或联 用降压起效较快的药物，坚持在患者服药 2 周左右进行随访并调整剂量，除非有无法耐受的不良反应或确 认降压完全无效，否则不宜频繁换药。 患者尽管使用的是长效降压药，但现有长效药很少有百分之百的谷峰比值（T/P）。因此，对于难治性高 血压患者，凡是服用 2 倍以上剂量或 2 种以上药物，均鼓励其分次服用（一般日服两次），每次服药时间 宜在血压“峰值”到来前 2 小时左右（如晨起 6、7 时及午后 2 时），这种“错峰”服药，有助于控制“晨峰现 象” 及夜间高血压。当然，可根据 24 小时动态血压规律来调整患者的服药时间。 其他常用药物 受体阻滞剂常用的 受体阻滞剂包括外

14、周 1 受体阻滞剂（如特拉唑嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪）及中枢降 压药（如可乐定），此类药物降压作用强，不良反应不大。对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 （OSAHS ）患者，睡前服用外周 1 受体阻滞剂，在理论上可有效抑制因 OSAHS 引起的交感兴奋，尤其 对“ 非杓型”血压及“晨峰”现象有效。中枢降压药对 OSAHS 患者无益。 醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂是处理难治性高血压的常用药物，对以醛固酮增多（原发性或继发性） 为主的难治性高血压尤为有效。此类药物一般使用剂量不大，否则易致男性乳腺发育，如与噻嗪类（样） 利尿剂合用，能避免引起低钾血症。 上皮钠通道阻滞剂与螺内酯不同，阿米洛利属保钾利

15、尿剂，不阻滞醛固酮受体，而通过影响肾上皮钠通道 受体发挥排钠保钾作用。人们对其认识不多，有研究显示原发性高血压可能与肾上皮钠通道基因多态性相 关。欧美高血压指南在难治性高血压治疗中，均引用了关于阿米洛利与螺内酯的对照研究，结果显示，阿 米洛利降压疗效优于等效剂量的螺内酯。 硝酸酯类硝酸酯类药物主要用于治疗冠心病，而非常规降压药，但其经肝代谢后在血管壁产生一氧化氮 （NO），使环磷酸鸟苷（cGMP）水平升高，降低血管平滑肌细胞内的 Ca2+浓度，具有直接或间接扩血 管作用。因此，可试用于难治性高血压患者的治疗。 血管扩张剂至于单纯血管扩张剂（如肼屈嗪），循证证据少，不良反应大，此类药在国内已难觅

16、踪影。 新疗法 近年来，尚无用于难治性高血压治疗的新药。在抗高血压的少数几种新药中，如肾素抑制剂（阿利吉仑）， 内皮素受体拮抗剂，醛固酮合成酶抑制剂等，仅阿利吉仑在国内批准注册。因此，这些药物的降压疗效均 有待验证。 然而，针对难治性高血压的非药物疗法，尽管大都认为经皮电刺激术降压疗效不肯定，但采用经皮导管射 频消融去肾交感神经术治疗难治性高血压值得期待（详见 C4C6）。9330301 (上海交通大学医学院附属瑞金医院初少莉) 寻找控制难治性高血压有效药物 难治性高血压专题 来源： 中国医学论坛报 2012-03-01 C03 循环 (上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光) 对难治性高血压继

17、发原因的认识虽不断深入，但目前和未来很长一段时间内，我们仍须不断尝试使用更合 理的药物治疗方案，以提升高血压的治疗水平。 对于难治性高血压患者，包括美国指南在内的大多数高血压诊治文献均建议，在无明显禁忌证（如高钾血 症等）的情况下，应考虑使用醛固酮受体拮抗剂。 ASPIRANT 研究带来重要启示 研究简介 去年 ASPIRANT 研究（使用螺内酯治疗难治性高血压的随机对照临床试验）结果的公布引起了业界广泛关 注，该研究证实，25 mg/d 螺内酯可安全有效地降低难治性高血压患者的 SBP。该试验纳入使用了包括噻 嗪类利尿剂在内 3 种以上降压药物，仍未将诊室血压控制到 140/90 mmHg

18、以下的高血压患者，分别接受 螺内酯 25 mg/d 或安慰剂治疗 8 周，两组分别有 2 例和 1 例患者因不良反应而需要停止用药。结果显示， 与安慰剂组相比，螺内酯组日间 SBP 进一步降低 5.4 mmHg （P=0.02），日间 DBP 进一步降低 1.0 mmHg （P=0.36）。夜间、24 小时及诊室 SBP 的下降值分别为 8.6、9.8 和 6.5 mmHg，均非常显著 （P0.01），但 DBP 降幅均不显著，分别为 3.0、1.0 和 2.5 mmHg。 研究者还进一步分析了基线时影响螺内酯降压作用的主要血液检测指标。结果发现，血钾、血醛固酮/肾 素比值及血浆肾素活性对螺内

19、酯的降压疗效有影响，其中尤其以血醛固酮/肾素比值影响最大，血钾较低、 血醛固酮/肾素比值较高或肾素活性较低时，螺内酯的降压作用较大。单看血醛固酮，则对螺内酯的降压 作用无显著影响。 加强醛固酮受体拮抗剂的使用 尽管 ASPIRANT 研究样本量很小，但意义重大。 1. 那些难治性高血压患者不论已使用哪几种醛固酮受体拮抗剂之外的降压药物，只要其肾素、血钾水平 较低，很可能都是加用醛固酮受体拮抗剂的适应证。 2. 那些难治性高血压患者可能并无必要停掉所有降压药物后，再去检测肾素血管紧张素系统活性，在不 停药的情况下检测，可能更具临床意义。 3. 通过检测肾素血管紧张素系统的活性，选择合适的患者在更

20、大范围内使用醛固酮受体拮抗剂，即将此 类药物作为二、三线药物使用，甚至在有强适应证的情况下（如难治性、严重低钾血症的高血压患者）作 为一线药物使用。 当然，该研究结果尚须在更大样本的试验中予以检验，须进一步进行以心脑血管并发症为研究终点的试验 以证实其结论。 寻求更优方案 尽管 ASPIRANT 研究中因不良反应而停止用药的患者较少，但螺内酯的不良反应仍不容忽视，尤其如高钾 血症及男性乳腺增生等较严重不良反应。为了充分发挥醛固酮受体拮抗剂的治疗作用，可能需要深入研究 依普利酮等副作用较小的药物。另外，更加理想的治疗可能是阻断或抑制醛固酮合成途径中的某个过程， 如醛固酮合成酶等，降低分泌入血液中醛固酮的量。目前已有一些制药企业的一些药物即将进入临床试验 阶段。9330302 (上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光)